BAB 1

BAB I

PENDAHULUAN

Nefropati diabetik didefinisikan sebagai proteinuria (albuminuria) yang menetap (>300 mg/24 jam) secara klinis pada minimal dua kali pemeriksaan dalam kurun waktu 3 sampai 6 bulan. Hal ini berhubungan dengan peningkatan tekanan darah dan penurunan LFG (laju filtrat glomerulus), telah dilaporkan terjadi pada 25-40% orang dengan diabetes tipe 1 dan tipe 2. Orang dengan diabetes, khusunya yang terlibat dengan ginjal juga terjadi peningkatan mortalitas dan morbiditas oleh kardiovaskular. Oleh karena itu, identifikasi awal pada yang orang yang berisiko tinggi dan dibutuhkan pengobatan awal untuk melindungi ginjal dan kardiovaskular sangat penting.(1,2)Diperkirakan satu pertiga pasien dengan diabetes mellitus (DM) tipe 1 dan satu perenam pasien dengan DM tipe 2 akan berkembang menjadi nefropati diabetik. Ketika nefropati diabetik telah terjadi, interval menuju end stage renal disease (ESRD) bervariasi dari 4 tahun pertama pada penelitian awal hingga lebih dari 10 tahun pada penelitian baru-baru ini dan terjadi kemiripan antara DM tipe 1 dan tipe 2. Meskipun DM tipe 2 merupakan penyebab ESRD yang umum terjadi di negara Barat, orang dengan penyakit ginjal dan DM tipe 2 tidak mencapai ESRD karena mortalitas kardiovaskular meningkat dua kali lipat-empat kali lipat pada adanya masing-masing mikroalbuminuria atau nefropati.(3)Faktor-faktor risiko yang dapat dimodifikasi pada pasien nefropati diabetik adalah kontrol gula darah, tekanan darah, dislipidemia dan merokok. Pada faktor-faktor risiko yang tidak dapat dimodofikasi termasuk didalamnya jenis kelamin, lamanya diabetes, genetik keluarga dan faktor etnik.3 Penelitian di Inggris membuktikan bahwa pada orang Asia jumlah penderita nefropati diabetik lebih tinggi dibandingkan dengan orang barat. Hal ini disebabkan karena penderita diabetes melitus tipe 2 orang Asia terjadi pada umur yang relatif lebih muda sehingga berkesempatan mengalami nefropati diabetik lebih besar. Di Thailand prevalensi nefropati diabetik dilaporkan sebesar 29,4%, di Filipina sebesar 20,8%, sedang di Hongkong 13,1%. Di Indonesia terdapat angka yang bervariasi dari 2,0% sampai 39,3%.(4)BAB 2NEPHROPATY DIABETICUM

2.1Definisi

Nefropati diabetik adalah sindrom klinis pada pasien diabetes melitus yang ditandai dengan albuminuria menetap (>300 mg/24 jam) pada minimal dua kali pemeriksaan dalam kurun waktu 3 sampai 6 bulan yang berhubungan dengan peningkatan tekanan darah dan penurunan LFG (laju filtrat glomerulus).(1,2)Mikroalbuminuria didefinisikan sebagai ekskresi albumin lebih dari 30 mg per hari dan dianggap sebagai prediktor penting untuk timbulnya nefropati diabetik.(1)

Diagram 2.1. Algoritma diagnosis albuminuria (8)2.2Epidemiologi

Insidens kumulatif mikroalbuminuria pada pasien DM tipe 1 adalah 12.6% berdasarkan European Diabetes (EURODIAB) Prospective Complications Study Group selama lebih dari 7,3 tahun dan hampir 33% pada follow-up selama 18 tahun pada penelitian di Denmark. Pada pasien dengan DM tipe 2, insidens mikroalbuminuria adalah 2% per tahun dan prevalensi selama 10 tahun setelah diagnosis adalah 25% di U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS). Proteinuria terjadi pada 15-40% dari pasien dengan DM tipe 1, dengan puncak insidens sekitar 15-20 tahun dari pasien diabetes. Pada pasien dengan DM tipe 2, prevalensi sangat berubah-ubah, berkisar antara 5 sampai 20%.(5)

Nefropati diabetik lebih umum di antara orang Afrika-Amerika, Asia, dan Amerika asli daripada orang Kaukasia. Di antara pasien yang memulai renal replacement therapy, insidens nefropati diabetik dua kali lipat dari tahun 1991-2001. Rata-rata peningkatan menjadi semakin menurun, mungkin karena pemakaian pada praktek klinis bermacam-macam langkah yang berperan pada diagnosis awal dan pencegahan nefropati diabetik, yang dengan cara demikian menurunkan perkembangan penyakit ginjal yang terjadi. Bagaimanapun, pelaksanaan langkah-langkah ini jauh dibawah tujuan yang diharapkan. (5)

Penelitian di Inggris membuktikan bahwa pada orang Asia jumlah penderita nefropati diabetik lebih tinggi dibandingkan dengan orang barat. Hal ini disebabkan karena penderita diabetes melitus tipe 2 orang Asia terjadi pada umur yang relatif lebih muda sehingga berkesempatan mengalami nefropati diabetik lebih besar. Di Thailand prevalensi nefropati diabetik dilaporkan sebesar 29,4%, di Filipina sebesar 20,8%, sedang di Hongkong 13,1%. Di Indonesia terdapat angka yang bervariasi dari 2,0% sampai 39,3%. (4) 2.3Faktor ResikoTidak semua pasien DM tipe I dan II berakhir dengan nefropati diabetik. Dari studi perjalanan penyakit alamiah ditemukan beberapa faktor risiko antara lain: (5)

1. Kepekaan genetik

2. Hiperglikemia

3. Hipertensi

4. Dislipidemia

5. Hiperfiltrasi glomerular

6. Merokok

7. Tingkat proteinuria

8. Faktor diet seperti jumlah dan sumber protein dan lemak dalam makanan.2.4KlasifikasiPerjalanan penyakit serta kelainan ginjal pada diabetes melitus lebih banyak dipelajari pada diabetes melitus tipe I dari pada tipe 2, dan oleh Mogensen dibagi menjadi 5 tahapan (Tabel 2.1). (10)Tabel 2.1 tahapan nefropaty diabetic

TahapKondisi GinjalAERLFGTDPrognosis

1Hipertrofi HiperfungsiNormalNaik Naik reversible

2Kelainan strukturNormal Naik Naik atau normalMungkin reversible

3Mikroalbuminemia persisten

Makroalbuminemia 20-200 mg/menit

Lebih dari 200 mg/menitNaik atau normalNaik Mungkin reversible

4ProteinuriaTinggi Rendah Hipertensi Mungkin bisa stabil

5Uremia Rendah Kurang dari 10ml/menitHipertensi Kesintasan 2 thn 50%

Keterangan : AER: Albumin Excretion Rate, LFG: Laju Filtrasi Glornerulus (GFR), N - nonnal, TD - Tekanan Darah.

Tahap 1. Terjadi hipertrofi dan hiperfiltrasi pada saat diagnosis ditegakkan. Laju filtrasi glomerulus dan laju ekskresi albumin dalam urin meningkat.

Tahap 2. Secara klinis belum tampak kelainan yang berarti, laju filtrasi glomerulus tetap meningkat, ekskresi albumin dalam urin dan tekanan darah normal. Terdapat perubahan histologis awal berupa penebalan membrana basalis yang tidak spesifik. Terdapat pula peningkatan volume mesangium fraksional (dengan peningkatan matriks mesangium).

Tahap 3. Pada tahap ini ditemukan mikroalbuminuria atau nefropati insipien. Laju filtrasi glomerulus meningkat atau dapat menurun sampai derajat normal. Laju ekskresi albumin dalam urin adalah 20 - 200 ig/menit (30 - 300 mg/24 jam). Tekanan darah mulai meningkat. Secara histologis, didapatkan peningkatan ketebalan membrana basalis dan volume mesangium fraksional dalam glomerulus.

Tahap 4, Merupakan tahap nefropati yang sudah lanjut. Perubahan histologis lebih jelas, juga timbul hipertensi pada sebagian besar pasien. Sindroma nefrotik sering ditemukan pada tahap ini. Laju filtrasi glomerulus menurun, sekitar 10 mL/menit/tahun dan kecepatan penurunan ini berhubungan dengan tingginya tekanan darah. Tahap 5. Timbulnya gagal ginjal terminal. Disamping klasifikasi dari Mogensen, ada beberapa pembagian - pembagian lain seperti oleh National Kidney Foundation (NKF) (dalam kelompok Diabetic Kidney Disease), kementerian kesehatan Jepang dan lain-lain yang umumnya bertujuan untuk menyeragamkan serta mempermudah diagnosis dan tatalaksana.

Table 2.2. Derajat Nefropati Diabetik: Cutoff Values dari Albumin Urin untuk Diagnosis dan Karakteristik Klinis yang Utama5,7

Derajatcutoff values AlbuminuriaKarakteristik Klinis

Mikroalbuminuria20-199 g/mnt Nocturnal

Peningkatan tekanan darah

30-299 mg/24 jam Peningkatan trigliserida, kolesterol total, LDL, dan asam lemak jenuh

30-299 mg/g* Peningkatan jumlah komponen sindrom metabolik

Disfungsi endotel

Berhubungan dengan retinopati diabetik, amputasi, dan penyakit kardiovaskuler

Peningkatan mortalitas kardiovaskuler

LFG stabil

Macroalbuminuria#200 g/mntHipertensi

300 mg/24 jamPeningkatan trigliserida kolesterol total dan LDL

>300 mg/g* Asimptomatik

Iskemik miokardial

Penurunan LFG yang progresif

* Sedikit sampel urin

#Pengukuran proteinuria total (500 mg/24 jam atau 430 mg/l in sedikit sampel urin) dapat juga digunakan untuk menetapkan derajat ini.2.5 PatofisiologiPatofisiologi, gambaran klinis, dan bentuk nefropati diabetik adalah mirip antara DM tipe 1 dan tipe 2, meskipun sejalannya waktu mungkin pada DM tipe 2 lebih singkat. Hipertensi glomerular dan hiperfiltrasi adalah abnormalitas ginjal yang paling awal pada hewan eksperimental dan manusia yang diabetes dan diobservasi dalam beberapa hari hingga beberapa minggu diagnosis. Hiperfiltrasi masih dianggap sebagai awal dari mekanisme patogenik dalam laju kerusakan ginjal. Penelitian Brenner dkk pada hewan menunjukkan bahwa pada saat jumlah nefron mengalami pengurangan yang berkelanjutan, filtrasi glomerulus dari nefron yang masih sehat akan meningkat sebagai bentuk kompensasi. Hiperfiltrasi yang terjadi pada sisa nefron yang sehat lambat laun akan menyebabkan sklerosis dari nefron tersebut. (1,6)

Diagram 2.2 Patofisiologi Nefropati Diabetik (9)Mekanisme terjadinya peningkatan laju filtrasi glomerulus pada nefropati diabetik masih belum jelas, tetapi kemungkinan disebabkan oleh dilatasi arteriol aferen oleh efek yang tergantung glukosa yang diperantarai hormon vasoaktif, IGF-1, nitrit oksida, prostaglandin dan glukagon. Efek langsung dari hiperglikemia adalah rangsangan hipertrofi sel, sintesis matriks ekstraseluler, serta produksi TGF- yang diperantarai oleh aktivasi protein kinase-C yang termasuk dalam serine-threonin kinase yang memiliki fungsi pada vaskular seperti kontraktilitas, aliran darah, proliferasi sel dan permeabilitas kapiler. (1,6)Hiperglikemia kronik dapat menyebabkan terjadinya glikasi nonenzimatik asam amino dan protein. Pada awalnya glukosa akan mengikat residu asam amino secara non-enzimatik menjadi basa Schiff glikasi, lalu terjadi penyusunan ulang untuk mencapai bentuk yang lebih stabil tetapi masih reversibel dan disebut sebagai produk amadori. Jika proses ini berlanjut terus, akan terbentuk Advanced Glycation End Product (AGEs) yang ireversibel. AGEs diperkirakan menjadi perantara bagi beberapa kegiatan seluler seperti ekspresi adesi molekul yang berperan dalam penarikan sel-sel mononuklear, juga pada terjadinya hipertrofi sel, sintesa matriks ekstraseluler serta inhibisi sintesis nitrit oksida. Proses ini akan terus berlanjut sampai terjadi ekspansi mesangium dan pembentukan nodul serta fibrosis tubulointerstisialis. (1,6,8,9)

Hipertensi yang timbul bersama dengan bertambahnya kerusakan ginjal, juga akan mendorong sklerosis pada ginjal pasien diabetes. Diperkirakan bahwa hipertensi pada diabetes terutama disebabkan oleh spasme arteriol eferen intrarenal atau intraglomerulus. (1)Secara ringkas, faktor-faktor etiologis timbulnya penyakit ginjal diabetik adalah(9)

Kurang terkendalinya kadar gula darah (gula darah puasa lebih dari 140 160 mg/dl [7,7-8, mmol/l]); AlC lebih dari 7-8%

Faktor-faktor genetis

Kelainan hemodinamik (peningkatan aliran darah ginjal dan laju glomerulus, peningkatan tekanan intraglomemlus)

Hipertensi sistemik

Sindrom resistensi insulin (sindroma metabolik)

Keradangan

Perubahan permeabilitas pembuluh darah

Asupan protein berlebih

Gangguan metabolik (kelainan metabolisme po1yol, pembentukan advanced glycation end products, peningkatan produksi sitokin)

Pelepasan growth foctors

Kelainan metabolisme karbohidrat / lemak / protein

Kelainan struktural (hipertrofi glomerulus, ekspansi mesangium, penebalan membrana basalis glomerulus)

Gangguan ion pumps (peningkatan N a* -H* pump dan penurunan Ca2*- ATPase pump)

Hiperlipidemia (hiperkolesterolemia dan hipertrigliseridemia)

Aktivasi protein kinase C

Diagram 2.3. Patogenesis nefropaty diabetic (10)

2.6PatologiDiabetes menyebabkan perubahan yang unik pada struktur ginjal. Glomerulosklerosis klasik dicirikan sebagai penebalan membrana basalis, sklerosis mesangial yang difus, hialinosis, mikroaneurisma, dan arteriosklerosis hialin. Perubahan tubular dan interstitial juga terjadi. Daerah ekspansi mesangial yang ekstrim dinamakan nodul Kimmelstiel-Wilson atau ekspansi mesangial nodular yang diobservasi pada 40-50% pasien yang terdapat proteinuria. Pasien DM tipe 2 dengan mikroalbuminuria dan makroalbuminuria memiliki lebih banyak struktur heterogenitas daripada pasien dengan DM tipe 1. (5)

Secara histologis, gambaran utama yang tampak adalah penebalan membrana basalis, ekspansi mesangium yang kemudian menimbulkan glomerulosklerosis noduler atau difus, hialinosis arteriolar aferen dan eferen, serta fibrosis tubulo-interstisial. (1,5,8) 2.7Penatalaksanaan dan EvaluasiPada saat diagnosa diabetes melitus ditegakkan, kemungkinan adanya penurunan fungsi ginjal juga harus diperiksa, demikian pula saat pasien sudah menjalani pengobatan rutin.1 Pemantauan yang dianjurkan oleh American Diabetes Association (ADA) adalah pemeriksaan terhadap adanya mikroalbuminuria serta penentuan kreatinin serum dan klirens kreatinin. Untuk mempermudah evaluasi, perhitungan laju filtrasi glomerulus dengan menggunakan rumus dari Cockroft-Gault yaitu :

Glumerular filtrasi rate/ laju filtrasi glumerolus (GFR) dalam ml/menit/1,73

Tabel 2.3 Pemantauan fungsi ginjal pada penderita diabetes melitus (10)

TesEvaluasi awalFollow-upPenentuan mikroalbuminuria

Sesudah pengendalian gula darah awal (da1am 3 bulan diagnosis ditegakan)

Diabetes tipe 1 : tiap tahun setelah 5 tahun

Diabetes tipe 2: tiap tahun setelah diagnosis ditegakkan

Klirens kreatinin

Saat awal diagnosis ditegakkan

Tiap I -2 tahun sampai laju filtrasi glomerulus kurang dari 100 ml/men/1.7m3, kemudian tiap tahun atau lebih sering

Kreatinin serum

Saat awal diagnosis ditegakkan

Tiap tahun atau lebih sering tergantung dari laju penurunan fungsi ginjal

2.8TerapiTatalaksana nefiopati diabetik tergantung pada tahapan-tahapan apakah masih normoalbuminuria, sudah terjadi mikroalbuminuria atau makroalbuminuria, tetapi pada prinsipnya, pendekatan utama tatalaksana nefropati diabetik adalah melalui : I ). pengendalian gula darah (olahraga, diet, obat anti diabetes); 2). pengendalian tekanan darah (diet rendah garam, obat antihipertensi); 3). perbaikan fungsi ginjal (diet rendah protein, pemberian Angiotensin Converling Ensime Inhibitor [ACE-II dan/ atau Angiotensin Receptor Blocker [ARB]), 4). pengendalian faktor-faktor ko-morbiditas lain (pengendalian kadar lemak, mengurangi obesitas dll).

Terapi non farmakologis nefropati diabetik berupa gaya hidup yang sehat meliputi olah raga rutin, diet, menghentikan merokok serta membatasi konsumsi alkohol. Olah raga rutin yang dianjurkan ADA adalah berjalan 3-5 km/hari dengan kecepatan sekitar 10-12 menit/km, 4 sampai 5 kali seminggu. Pembatasan asupan garam adalah 4-5 g/hari (atau 68-85 meq/ hari) serta asupan protein hingga 0,8 g/kg/berat badan ideal/hari.

Target tekanan darah pada nefropati diabetik adalah kurang dari 130/80 mmHg (Tabel 5). Obat antihipertensi yang dianjurkan adalah ACE-I atau ARB, sedangkan pilihan lain adalah diuretika, kemudian beta-blocker atau calcium-channel blocker. (10)Tabel 2.4. Pengobatan pasien diabetes dengan atau tanpa mikroalbuminuria atau dengan nefropaty diabetik yang jelas

Tanpa Mikroalbuminuria

Mikroalbuminuria

Albuminuria klinis/infusiensi ginjal

A1C

Kurang dari 6-7%

Kurang dari 6-7%

Kurang dari 7-8%

Tekanan darah

Sistolik /diatolik (mmHg)

Mean artery preassure (mmHg)

120-130/80 mmHg

90-95 mmHg

120-130/80 mmHg

90-95 mmHg

120-130/80 mmHg

90-95 mmHg

Asupan protein

Lebih dari 1,0-1,5

Lebih dari 0,8-1,0

Lebih dari 0,6-0,8

* jika tekanan darah pasien diabetes diketahui sebelumnya dan kurang dari 120- 130/80- 85 mmHg, nilai ini dipakai sebagai end-point terapi

jika pasien mendapat ACE-I, asupan diet bisa lebih tinggi (0,8-1,0 g/kg/hari) [ADA]

Walaupun pasien nefropati diabetik memiliki tekanan darah normal, penelitian mutakhir menunjukkan bahwa pemberian ACE-I dan ARB dapat mencegah laju penurunan fungsi ginjal. Diperkirakan bahwa efek ini dicapai akibat penurunan tekanan darah, penurunan tekanan intraglomerulus, peningkatan aliran darah ginjal, penurunan proteiuuria, efek natriuretik serta pengurangan proliferasi sel, hipertrofi, ekspansi matriks, sitokin dan sintesa growth factor. disamping hambatan aktivasi, proliferasi dan migrasi makrofag, serta perbaikan sensitivitas terhadap insulin.

Pada pasien-pasien yang penurunan fungsi ginjalnya berjalan terus, maka saat laju filtrasi glomerulus mencapai 10 - 12 ml/menit (setara dengan klirens kreatinin kurang dari 15 ml/menit atau serum kreatinin lebih dari 6 mg/dl) dianjurkan untuk memulai dialisis (hemodialisis atau peritoneal dialisis), walaupun masih ada perbedaan pendapat mengenai kapan sebaiknya terapi pengganti ginjal ini dimulai. Pilihan pengobatan gagal ginjal terminal yang lain adalah cangkok ginjal, dan pada kasus nefropati diabetik di negara maju sudah sering dilakukan cangkok ginjal dan pankreas sekaligus. (9)2.9PrognosisSecara keseluruhan prevalensi dari mikroalbuminuria dan makroalbuminuria pada kedua tipe diabetes melitus diperkirakan 30-35%. Nefropati diabetik jarang berkembang sebelum sekurang-kurangnya 10 tahun pada pasien IDDM, dimana diperkirakan 3% dari pasien dengan NIDDM yang baru didiagnosa menderita nefropati. Puncak rata-rata insidens (3%/th) biasanya ditemukan pada orang yang menderita diabetes selama 10-20 tahun. (9)

Mikroalbuminuria sendiri memperkirakan morbiditas kardiovaskular, dan mikroalbuminuria dan makroalbuminuria meningkatkan mortalitas dari bermacam-macam penyebab dalam diabetes melitus. Mikroalbuminuria juga memperkirakan coronary and peripheral vascular disease dan kematian dari penyakit kardiovaskular pada populasi umum nondiabetik. Pasien dengan proteinuria yang tidak berkembang memiliki tingkat mortalitas yang relatif rendah dan stabil, dimana pasien dengan proteinuria memiliki 40 kali lipat lebih tinggi tingkat relatif mortalitasnya. Pasien dengan IDDM dan proteinuria memiliki karakteristik hubungan antara lamanya diabetes /umur dan mortalitas relatif, dengan mortalitas relatif maksimal pada interval umur 34-38 tahun (dilaporkan pada 110 wanita dan 80 pria). (9)ESRD adalah penyebab utama kematian, 59-66% kematian pada pasien dengan IDDM dan nefropati. Tingkat insidens kumulatif dari ESRD pada pasien dengan proteinuria dan IDDM adalah 50%, 10 tahun setelah onset proteinuria, dibandingkan dengan 3-11%, 10 tahun setelah onset proteinuria pada pasien Eropa dengan NIDDM. Penyakit kardiovaskular juga penyebab utama kematian (15-25%) pada pasien dengan nefropati dan IDDM, meskipun terjadi pada usia yang relatif muda. BAB 3

KESIMPULAN DAN SARAN

3.1 Kesimpulan

Nefropati diabetik adalah suatu penyakit yang ditandai oleh terjadinya albuminuria, hipertensi dan penurunan fungsi ginjal. Faktor-faktor etiologis timbulnya penyakit ginjal diabetik adalah: Kurang terkendalinya kadar gula darah (gula darah puasa >140-160 mg/dl [7,7-8,8 mmol/l]); AIC >7-8%

Faktor-faktor genetis

Kelainan hemodinamik (peningkatan aliran darah ginjal dan laju filtrasi glomerulus, peningkatan tekanan intraglomerulus)

Hipertensi sistemik

Sindrom resistensi insulin (sindroma metabolik)

Keradangan

Perubahan permeabilitas pembuluh darah

Asupan protein berlebih

Gangguan metabolik (kelainan metabolisme polyol, pembentukan advanced glycation end products, peningkatan produksi sitokin)

Pelepasan growth factors Kelainan metabolisme karbohidrat/ lemak/ protein

Kelainan struktural (hipertrofi glomerulus, ekspansi mesangium, penebalan membrane basalis glomerulus)

Gangguan ion pumps (peningkatan Na+ -H+ pump dan penurunan Ca2+- ATPase pump)

Hiperlipidemia (hiperkolesterolemia dan hipertrigliseridemia)

Aktivasi protein kinase C Prinsip tatalaksana nefropati diabetik adalah melalui pengendalian gula darah, tekanan darah, perbaikan fungsi ginjal dan pengendalian faktor komorbid.

3.2 Saran1. Perlu dilakukan evaluasi pada pasien diabetes melitus untuk mengetahui adanya penurunan fungsi ginjal.

2. Perlu dilaksanakan penelitian lebih lanjut mengenai nefropati diabetik agar diketahui data insidensi nefropati diabetik di Indonesia.DAFTAR PUSTAKA1 Geoffrey B. Management of Diabetic Nephropathy. New York: Martin Dunitz; 2003 : 16-18

2 Dannis L., Dan L, Eugene B, Stephen L, Jameson J. Harrison"Principles of Internal Medicine. New York: McGraw-Hill; 2005

3 Ritz E, Keller C, Kristian H. Bergis. Nephropathy of type II diabetes mellitus. Nephrol Dial Transplant (2000) 11 Suppl 9: 38-44

4 Riset Kesehatan Dasar 2007. Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Dasar Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 2008

5 Yokohama H, Kawai K, Kobayashi M. Microalbuminuria Is Common In Jappanese Type 2 Diabetic Patients. Japan Diabetes Clinical Data Management 2006; 10: 4-11

6 Pommer W. Prevalence of Nephropathy in the German Diabetes PopulationIs early referral to nephrological care a realistic demand today? NDT Plus Issue: Dialysis Initiatives May 2007.

7 Varghese A, Deepa R, Rema M, Mohan V. Prevalence of Microalbuminuria in Type 2 Diabetes Mellitus at A Diabetes Centre in Southern India.Postgraduate Medical Journal 2001;77:399-402

8 Retnakaran R, Carole A. Cull, Kerensa I. Risk Factors for Renal dysfunction in Type 2 Diabetes. U.K. Prospective Diabetes Study March 2006 9 Bilous R. Review Article Microvascular Disease: what does the UKPDS tell us about diabetic nephropathy? Diabetes Med Journal. 2008; 2:25-29 10 Aso Y. Cardiovaskuler Disease in Patient with Diabetic Nephropathy. Current Molecular Medicine Journal 2008; 8:533-543 10 Bambang S, Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam.Edisi V,jilid III. Interna Publishing. 2009; Jakarta.

1