5/27/2018 Referat Dhf Ipid Fiks

1/21

0

REFERAT

Komplikasi Perdarahan, Penanganan dan

Patofisiologi Demam Berdarah Dengue

PEMBIMBING

dr. Pujo Hendriyanto, Sp.PD

PENYUSUN

Fitri Nur Laeli

030.09.093

KEPANITERAAN KLINIK ILMU BEDAH

RUMAH SAKIT UMUM DAERAH KOJA

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS TRISAKTI

PERIODE 4 NOVEMBER 201311 JANUARI 2014

5/27/2018 Referat Dhf Ipid Fiks

2/21

1

LEMBAR PENGESAHAN

Nama : Fitri Nur Laeli

NIM : 030.09.093

Universitas : Trisakti

Fakultas : Kedokteran

Tingkat : Program Pendidikan Profesi Dokter

Bidang Pendidikan : Ilmu Penyakit Dalam

Judul Referat : Komplikasi Perdarahan, Penanganan dan Patofisiologi

Demam Berdarah Dengue

TELAH DIPERIKSA dan DISETUJUI TANGGAL :

Bagian Ilmu Penyakit Dalam

RSUD Kota Semarang

Fakultas Kedokteran Universitas Trisakti

Co-assistan Pembimbing

Fitri Nur Laeli dr.Pujo Hendriyanto, Sp.PD

5/27/2018 Referat Dhf Ipid Fiks

3/21

2

KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan kepada Tuhan Yang maha Esa karena atas kasih,

karunia dan rahmat-Nya Penulis dapat menyelesaikan referat dengan judul Komplikasi

Perdarahan, Penangan dan Patofisiologi pada Demam Berdarah Dengue dengan baik serta

tepat pada waktunya.

Adapun referat ini disusun dalam rangka memenuhi tugas akhir Kepaniteraan Ilmu

Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Trisakti di RSUD Kota Semarang Periode 4

November 2013 11 Januari 2013 dan juga bertujuan untuk menambah informasi bagi

Penulis dan pembaca tentang Demam Berdarah Dengue.

Penulis sangat bersyukur atas terselesaikannya tugas ini. Hal ini tidak terlepas dari

dukungan serta keterlibatan berbagai pihak dan pada kesempatan ini Penulis ingin

berterimakasih kepada :

1. dr. Susi Herawati,M.Kes selaku Direktur Rumah Sakit Umum Daerah Kota Semarang

2. dr. Pujo Hendriyanto, Sp.PD selaku ketua SMF Ilmu Penyakit Dalam RSUD Kota

Semarang dan Pembimbing Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam.

3. dr. Syaifun Niam, Sp.PD selaku pembimbing Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit

Dalam RSUD kota Semarang.

4. dr. Diana Novitasari,Sp.PD selaku Pembimbing Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit

Dalam di Rumah Sakit Umum Daerah Kota Semarang.

5. Semua pihak yang telah membantu penulis sampai terselesaikannya referat ini.

Penulis menyadari bahwa referat ini masih jauh dari sempurna. Oleh karena itu, kritik

dan saran yang membangun sangat diharapkan Penulis agar referat ini dapat menjadi lebih

baik. Penulis juga memohon maaf apabila banyak terdapat kesalahan maupun kekurangan

dalam referat ini. Akhir kata, Penulis mengucapkan terima kasih dan semoga referat ini dapat

memberikan manfaat.

Semarang, Desember 2013

Penulis

5/27/2018 Referat Dhf Ipid Fiks

4/21

3

DAFTAR ISI

BAB I Pendahuluan 4

BAB II Tinjauan Pustaka

1. Etiologi 5

2. Cara Penularan 5

3. Patogenesis .. 6

4. Manifestasi Klinis 10

5. Pemeriksaan Laboratorium .. 12

6. Diagnosa . 147. Komplikasi .. 16

8. Tata Laksana 16

BAB III Daftar Pustaka .. 20

5/27/2018 Referat Dhf Ipid Fiks

5/21

4

BAB I

PENDAHULUAN

Penyakit demam berdarah atau dengue hemorrhagic fever (DHF) ialah penyakit yang

disebabkan oleh virus dengue yang ditularkan melalui gigitan nyamuk Aedes aegypti dan

Aedes albopictus. Kedua jenis nyamuk ini terdapat hampir diseluruh pelosok Indonesia.

Penyakit DHF ini disebabkan oleh virus dengue dengan tipe DENV 1, DENV 2,

DENV 3, DENV 4. Virus tersebut termasuk dalam group B Arthopod borne viruses

(arbovirus). Infeksi oleh salah satu jenis serotype ini akan memberikan kekebalan seumur

hidup tetapi tidak menimbulkan kekebalan terhadap serotipe yang lain. Sehingga seseorang

yang hidup di daerah endemis DBD dapat mengalami infeksi sebanyak 4 kali seumur

hidupnya. Keempat type virus ini telah ditemukan diberbagai daerah di Indonesia antara lain

Jakarta dan Yogyakarta.

Penularan virus ini terjadi melalui gigitan nyamuk Aedes aegypti dan Aedes

albopictusbetina yang sebelumnya telah membawa virus dalam tubuhnya yang berasal dari

penderita demam berdarah lainnya. Demam berdarah ini sering terjadi di daerah tropis,

lingkungan yang lembab dan pada musim penghujan.

Penyakit DHF sering salah didiagnosis dengan penyakit lain seperti flu atau tipus, hal

ini disebabkan karena virus dengue yang menyebabkan DHF bisa bersifat asimtomatik atau

tidak jelas gejalanya. Masalah bisa bertambah karena virus tersebut dapat masuk bersamaan

dengan infeksi penyakit lain, oleh karena itu diperlukan kejelian pemahaman tentang

perjalanan penyakit infeksi virus dengue, patofisiologi, dan ketajaman pengamatan klinis.

Dengan pemeriksaan klinis yang baik dan lengkap, diagnosis DHF serta pemeriksaan

penunjang (laboratorium) dapat membantu terutama bila gejala klinis kurang memadai

5/27/2018 Referat Dhf Ipid Fiks

6/21

5

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

1. ETIOLOGI

Penyakit demam berdarah disebabkan oleh virus dengue dari genus flavivirus dan

family Flaviviridae, ditularkan melalui gigitan nyamuk aedes aegypti dengan bintik

hitam putih pada tubuhnya. Virus dengue merupakan virus RNA rantai tunggal, genus

flavivirus dari family Flaviviridae, terdiri atas 4 tipe virus yaitu DENV-1, DENV-2,

DENV-3 dan DENV-4.1 Struktur antingen ke-4 serotipe ini sangat mirip satu dengan yang

lain, namun antibodi terhadap masing masing tipe virus tidak dapat saling memberikan

perlindungan silang. Variasi gene

tik yang berbeda pada ke-4 serotipe ini tidak hanya menyangkut antar tipe virus, tetapi

juga di dalam tipe virus itu sendiri tergantung waktu dan daerah penyebarannya.

Keempat serotype ditemukan di Indonesia dengan DENV-3 merupakan serotype terbanyak.

Serotype DENV-3 merupakan serotype dominan dan diasumsikan banyak menunjukkan

manifestasi klinis yang berat. Perantara pembawa virus dengue, dalam hal ini nyamuk Aedes

disebut vector. Biasanya nyamuk Aedes yang menggigit tubuh manusia adalah nyamuk

betina, sedangkan nyamuk jantannya lebih menyukai aroma yang manis pada tumbuh

tumbuhan.2

2. CARA PENULARANTerdapat tiga faktor yang memegang peranan pada penularan infeksi virus dengue, yaitu

manusia, virus dan vector perantara. Virus dengue dtularkan kepada manusia melalui gigian

nyamuk Aedes aegypti. Nyamuk Aedes tersebut dapat mengundang virus dengue pada saat

menggigit manusia yang sedang mengalami viremia. Kemudian virus yang berada di kelenjar

liur berkembang biak dalam waktu 8-10 hari (extrinsic incubation period) sebelum dapat

ditularkan kembali kepada manusia pada saat gigitan berikutnya. Virus dalam tubuh nyamuk

betina dapat ditularkan kepada telurnya (transovarian transmission), namun perannya dalam

penularan virus tidak penting. Sekali virus dapat masuk dan berkembang biak didalam tubuh

nyamuk, nyamuk tersebut akan dapat menularkan virus selama hidupnya ( infektif). Di dalam

tubuh manusia virus memerlukan waktu masa tunas 4 7 hari (intrinsic incubation period)

5/27/2018 Referat Dhf Ipid Fiks

7/21

6

sebelum menimbulkan penyakit. Penularan dari manusia kepada nyamuk hanya dapat terjadi

bila nyamuk menggigit manusia yang sedang mengalami viremia, yaitu 2 hari sebelum panas

sampai 5 hari setelah demam timbul.3

3. PATOGENESIS

Hipotesis infeksi heterolog sekunder (the secondary heterologous infection hypothesis

atau the sequential infection hypothesis) sampai saat ini masih dianut. Berdasarkan hipotesis

ini seseorang akan menderita DBD/DHF apabila mendapatkan infeksi berulang oleh serotipe

virus dengue yang berbeda dalam jangka waktu tertentu yang berkisar antara 6 bulan 5

tahun. Pada saat infeksi yang pertama, di dalam tubuh pasien sudah terbentuk antibody

spesifik terhadap satu serotype namun tidak untuk serotype yang lain, sehingga bila manusia

terinfeksi dengan serotype yang lainnya, menyebabkan virus tidak di netralisasi dan bebas

bereplikasi di dalam sel makrofag.2

Hipotesis kedua dikarenakan antibody dependent enhancement. Suatu proses yang

meningkatkan infeksi dan replikasi virus di dalam makrfag. Sebagai tanggapan terhadap

infeksi tersebut terjadi sekresi mediator vasoaktif yang kemudian menyebabkan peningkatan

permeabilitas pembuluh darah, sehingga mengakibatkan keadaan hipovolemia dan syok

5/27/2018 Referat Dhf Ipid Fiks

8/21

7

Patogenesis Penyakit Dengue

Virus dengue dengan strain yang berbeda akan menginfeksi dan membentuk kompleks

antigen antibody yang berikatan dengan Fc reseptor pada makrofag. Oleh karena antibody

heterolog maka virus tidak dinetralisasikan oleh tubuh dan bebas melakukan replikasi di

dalam makrofag. Protein non structural NS1 pada virus jumlahnya meningkat di dalam

plasma, sehingga membuat Clusterin (pembloking aktivasi komplemen pada orang sehat)

5/27/2018 Referat Dhf Ipid Fiks

9/21

8

tidak berfungsi, dan membuat aktivasi komplemen sangat meningkat, dan menyebabkan

plasma leakage (perembesan plasma).4

Sebagai akibat infeksi sekunder oleh tipe virus dengue yang berlainan respon antibody

yang berlainan akan terjadi dalam waktu beberapa hari mengakibatkan proliferasi dan

transformasi limfosit dengan menghasilkan titer tinggi antibody IgG ani dengue. Disamping

itu, replikasi virus dengue terjadi juga dalam limfosit yang bertansformasi berakibat

terdapatnya virus dalam jumlah banyak. Hal ini mengakibatkan terbentuknya virus antibody

kompleks yang selanjutya akan mengakibatkan aktivasi system komplemen. Pelepasan C3a

dan C5a menyebabkan peningkatan permeabilitas dinding pembuluh darah dan merembesnya

plasma dari ruang intravascular ke ruang ekstravaskular.

5/27/2018 Referat Dhf Ipid Fiks

10/21

9

Pada pasien dengan syok berat, volume plasma dapat berkurang sampai lebih dari 30%,

perembesan plasma ini terbukti dengan adanya peningkatan kadar hematokrit, penurunan

kadar natrium, dan terdapatnya cairan didalam rongga serosa (efusi pleura, asites) syok yang

tidak ditanggulangi secara adekuat akan menyebabkan asidosis dan anoksia yang dapat

berakhir fatal.

Sebagai tanggapan terhadap infeksi virus dengue, kompleks antigen-antibodi selain

mengaktivasi sistem komplemen, ju ga menyebabkan agregasi trombosit dan mengaktivitasi

sistem koagulasi melalui kerusakan sel endotel pembuluh darah. Kedua faktor tersebut akan

menyebabkan perdarahan pada DBD. Agregasi trombosit terjadi sebagai akibat dari

perlekatan kompleks antigen-antibodi pada membran trombosit mengakibatkan pengeluaran

ADP (adenosin di phosphat), sehingga trombosit melekat satu sama iain. Hal ini akan

menyebabkan trombosit dihancurkan oleh RES (reticulo endothelial system) sehingga

terjadi trombositopenia. Agregasi trombosit ini akan menyebabkan pengeluaran platelet

faktor III mengakibatkan terjadinya koagulopati konsumtif (KID = koagulasi intravaskular

deseminata), ditandai dengan peningkatan FDP (fibrinogen degredation product) sehingga

terjadi penurunan faktor pembekuan.3

5/27/2018 Referat Dhf Ipid Fiks

11/21

10

Agregasi trombosit ini juga mengakibatkan gangguan fungsi trombosit, sehingga

walaupun jumlah trombosit masih cukup banyak, tidak berfungsi baik. Di sisi lain, aktivasi

koagulasi akan menyebabkan aktivasi faktor Hageman sehingga terjadi aktivasi sistem kinin

sehingga memacu peningkatan permeabilitas kapiler yang dapat mempercepat terjadinya

syok. Jadi, perdarahan masif pada DBD diakibatkan oleh trombositpenia, penurunan faktor

pembekuan (akibat KID), kelainan fungsi trombosit,dankerusakan dinding endotel kapiler.

Akhirnya, perdarahan akan memperberat syok yang terjadi.

4. MANIFESTASI KLINISInfeksi virus dengue dapat menyebabkan keadaan tanpa gejala (asimptomatik),

demam ringan yang tidak spesifik (undifferentiated febrile illness/viral syndrome), demam

dengue, demam berdarah dengue, dan sindrom syok dengue.5

a. Klasifikasi dengue fever

5/27/2018 Referat Dhf Ipid Fiks

12/21

11

b. Perjalanan penyakit dengue fever

a. febrilepasien mengalami peningkatan suhu tubuh dengan cepat, dalam 2-7 hari, disertai

dengan eritema kulit, sakit pada seluruh tubuh, myalgia, arthalgia, headache, sore throat,

pharynk and conjuctival injection, anorexia, nausea, vomiting. Test tourniquet positif.

Manifestasi hemorragie ringan seperti petechiae dan perdarahan mukosa hidung dan gusi.

Vaginal bleeding, gastrointestinal bleeding dapat terjadi tetapi tidak selalu ditemukanpada pasien. Hati mengalami pembesaran dan nyeri tekan beberapa hari setelah demam.

5/27/2018 Referat Dhf Ipid Fiks

13/21

12

Terjadi penurunan jumlah leukosit (AL) secara progresif, yang merupakan penanda

dengue fever.6

b. criticalsuhu tubuh mengalami penurunan 37,5-38oC atau kurang pada hari ke 3-7 dari sakit.

Terjadi peningkatan permeabilitas kapiler yang berhubungan dengan meningkatnya Ht,

yang merupakan tanda awal dari fase kritis. Pada periode ini terjadi kebocoran plasma

secara signifikan pada 24-48 jam. Terjaadi leukopenia progressif diikuti penurunan Ht

secara cepat sebelum kebocoran plasma. Kebocoran plasma menyebabkan banyak volume

plasma yang hilang sehingga terjadi syok. Hal ini ditandai oleh warning sign. Suhu tubuh

dapat menjadi subnormal ketika syok. Prolong syok dapat menyebabkan hipoperfusi

sehingga tejadi gangguan organ, asidosis metabolik dan DIC. DIC selanjutnya dapat

menyebabkansevere hemorrhagicdan menyebabkan penurunan Ht dan terjadi syok.6

c. recoveryjika pasien dapat bertahan 1-2 hari dari fase kritis, reabsorbsi cairan ekstravaskular

secara pelahan-lahan terjadi dalam 48-72 jam. Secara umum kondisi tubuh akan

membaik, nafsu makan kembali, gejala gastrointestinal berkurang, status hemodinamik

stabil dan terjadi diuresis. Terdapat pruritus, perubahan EKG, bradikardi, HMT stabil atau

mungkin menurun akibat efek dilusi dari reabsorbsi cairan. Jumlah sel darah putih akan

meningkat dengan segera namun recoverydari platelet berlangsung lebih lama daripada

sel darah putih. Dapat terjadi respiratory distresskarena efusi pleura yang besar maupun

terapi cairan intravena yang berlebihan. Hal ini dapat menyebabkan edema pulmonari dan

CHF.6

5. PEMERIKSAAN LABORATORIUMa) Jumlah trombosit normal selama fase awal demam. Penurunan trombosit yang sangat

tajam terjadi saat akhir dari fase demam. Perubahan jumlah trombosit yang

5/27/2018 Referat Dhf Ipid Fiks

14/21

13

c) Leukosit jumlahnya masih normal pada fase awal demam yang didominansi oleh

netrofil. Kemuudian jumlahnya akan turun bersamaan dengan netrofil pada akhir fase

demam. Perubahan jumlah leukosit ( 2

e) Terkadang ditemukannya eritrosit pada feses

f) Pada sebagian besar kasus, ditemukan penurunan dari faktor koagulasi dan faktor

fibrinolitik. Seperti penurunan fibrinogen, protrombin, faktor XIII, faktor XII dan

antitrombin III.

g) Pada kasus berat, dijumpai disfungsi hati, seperti penurunan kelompok vitamin K-

dependent protrombin seperti faktor V, VII, IX, dn X.

h) Waktu PT dan APTT memanjang1

5/27/2018 Referat Dhf Ipid Fiks

15/21

14

6. DIAGNOSIS

Kriteria diagnosis klinis untuk Demam Berdarah Dengue dan Sindrom Syok Dengue,

berdasarkan WHO tahun 2011:

Manifestasi Klinik

1. Demam : onset akut, demam tinggi dan continue, dua hingga tujuh hari di kebanyakan

kasus

2. Terdapat manifestasi perdarahan seperti positifnya Tourniquet, petechiae, purpura,

ekimosis, epistaksis, perdarahan pada gusi, hematemesis dan melena

3. Pembesaran hati (hepatomegali)

4. Syok, ditandai dengan nadi cepat dan lemah, penurunan tekanan nadi, hipotensi, kaki

dan tangan dingin, kulit lembab, dan pasien tampak gelisah1

Laboratoris

- Trombositopenia ( 100.000 cells per mm3or less)

- Hemokonsentrasi; peningkatan hematokrit >20%

Dua dari manifestasi klinik disetai dengan trombositopenia dan peningkatan hematokrit,

sudah dapat menegakan diagnosis klinik demam berdarah dengue. Hepatomegali disertai dua

criteria klinik juga curiga diagnosis klinik sebelum terjadinya onset perembesan plasma.

Efusi Pleura, merupakan tanda objektif dari terjadinya perembesan plasma dimana

hipoalbuminemia menyertai keadaannya. Dua keadaan ini berguna untuk diagnosis dari

demam berdarah dengue pada kondisi pasien :

a) Anemia

b) Perdarahan berat

c) Tidak ada batasan nilai hematokrit yang jelas

d) Peningkatan hematokrit yang

5/27/2018 Referat Dhf Ipid Fiks

16/21

15

Derajat Penyakit (WHO 2011)

5/27/2018 Referat Dhf Ipid Fiks

17/21

16

7. KOMPLIKASIKomplikasi yang dapat terjadi biasanya merupakan kelanjutan dari keadaan syok, seperti

asidosis metabolic, perdarahan yang dapat menyebabkan DIC dan multi organ failure seperti

disfungsi hati dan ginjal. Yang lebih penting, terdapat komplikasi akibat terapi cairan yang

berlebihan, menyebabkan terjadinya efusi yang massif yang dapat menyebabkan depresi dari

pernapasan, oedem pulmonal hingga gagal jantung. Kelainan elektrolit dan metabolik juga

dapat ditemui seperti hipoglikemia, hiponatremia, hipokalsemia dan hiperglikemia.5

8. TATA LAKSANAPada dasarnya pengobatan DBD bersifat suportif, yaitu mengatasi kehilangan cairan

plasma sebagai akibat peningkatan permeabilitas kapiler dan sebagai akibat perdarahan.

Pasien DD dapat berobat jalan sedangkan pasien DBD dirawat di ruang perawatan biasa.

Tetapi pada kasus DBD dengan komplikasi diperlukan perawatan intensif. Untuk dapat

merawat pasien DBD dengan baik, diperlukan dokter dan perawat yang terampil, sarana

laboratorium yang memadai, cairan kristaloid dan koloid, serta bank darah yang senantiasa

siap bila diperlukan. Diagnosis dini dan memberikan nasehat untuk segera dirawat bila

terdapat tanda syok, merupakan hal yang penting untuk mengurangi angka kematian. Di

pihak lain, perjalanan penyakit DBD sulit diramalkan. Pasien yang pada waktu masuk

keadaan umumnya tampak baik, dalam waktu singkat dapat memburukdantidak tertolong.

Kunci keberhasilan tatalaksana DBD/SSD terletak pada ketrampilan para dokter untuk dapat

mengatasi masa peralihan dari fase demam ke fase penurunan suhu (fase kritis, fase syok)

dengan baik.3

Protokol 1 dapat digunakan sebagai petunjuk dalam memberikan pertolongan pertama

pada pasien DBD atau yang diduga DBD di puskesmas atau IGD RS untuk dipakei sebagai

petunjuk dalam memutuskan indikasi rujuk atau rawat

5/27/2018 Referat Dhf Ipid Fiks

18/21

17

5/27/2018 Referat Dhf Ipid Fiks

19/21

18

Yang harus dimonitor saat pasien demam berdarah dengue dirawat adalah :

1. Keadaan umum, nafsu makan, frekuensi muntah, perdarahan dan gejala lainnna

2. Adekuatnya perfusi ke perifer, cepat terlihat, dan dapat digunaan sebagai indicator

dari keadaan syok

3. Tanda-tanda vital, setiap 2-4 jam pada pasien yang tidak shock, dan setiap 1-2 jam

pada pasien syok

4. Pemeriksaa hematokrit berkala sedikitnya tiap 4-6 jam pada pasien yang stabil, dan

lebih sering frekuensinya pada pasien yang tidak stabil atau dengan perdarahan.

5. Memonitor urin output dari pasien, untuk menghindari terjadinya overload cairan1

a. Keadan pasien dengan perdarahan massif, spontan, tanpa syokPerdarahan spontan dan masif pada pasien DBD dewasa misalnya perdarahan

hidung/epistaksis yang tidak terkendali walaupun telah diberi tampon hidung, perdarahan

saluran cerna (hematemesis melena, hematoskezia), perdarahan saluran kencing (hematuria)

dan perdarahan lainnya. Protokol penatalaksanaannya dapat berupa:3

5/27/2018 Referat Dhf Ipid Fiks

20/21

19

b. Keadaan pasien dengan perdarahan spontan dan syokKewaspadaan terhadap tanda syok dini pada semua kasus DBD sangat penting, karena

angka kematian pada SSD sepuluh kali lipat dibandingkan pasien DBD tanpa syok. Protokol

penatalaksanaannya :3

5/27/2018 Referat Dhf Ipid Fiks

21/21

20

BAB III

DAFTAR PUSTAKA

1. Plianbangchang, Samlee. Comprehensive Guidelines for Prevention and Control of

Dengue and Dengue Haemorrhagic Fever. 2011. Available at:

www.searo.who.int/entity/vector.../index.html

2. Suhendro, Nainggoln L, Chen K, Pohan H. Demam Berdarah Dengue.Buku Ajar Ilmu

Penyakit Dalam. 4th ed. 2006. Chapter 390. FK UI : Jakarta (p1731-1735)

3. S R Hadinegoro, Soegiyanto S, Wuryadi S. Tatalaksana Demam Berdarah Dengue di

Indonesia. 2006. Depkes RI Indonesia : Jakarta

4. Kuroshu T. Mechanism of dengue virus to induce its pathogenicity. 2012. Thailand.

Available at : www.DENV%20patof%20ade.html.

5. Sri Rezeki Hadinegoro, Susetyo H. Purwanto, Firmansyah Chatab. Dengue Shock

Syndrome: Clinical Manifestations, Management and OutcomeA Hospital Based Study

in Jakarta, Indonesia. WHO Dengue Bulletin Vol. 23 Desember 2005.

6. The First International Conference on Dengue and Dengue Haemorrhagic Fever,

Abstract Book. Chiang Mai, Thailand 2000.

http://www.searo.who.int/entity/vector.../index.htmlhttp://www.searo.who.int/entity/vector.../index.htmlhttp://virology.biken.osaka-u.ac.jp/old2/public_html/English/DENV.html#1http://virology.biken.osaka-u.ac.jp/old2/public_html/English/DENV.html#1http://www.searo.who.int/entity/vector.../index.html