RECORDATORIO DEL SISTEMA NERVIOSO -...

Sistemas Orgánicos I. Farmacología del Sistema Nervioso Periférico Profesor: David Villar

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FARMACOLOGIA DEL SISTEMA NERVIOSO PERIFERICO

I. RECORDATORIO E INTRODUCCION DEL SISTEMA NERVIOSO PERIFERICO……………..1

II. AGONISTAS ADRENERGICOS (SIMPATICOMIMETICOS)

a. Catecolaminas……………………………………………………………………………….....…6

b. No catecolaminas…………………………………………………………………………..……11

III. ANTAGONISTAS ADRENERGICOS………………………………………………………………….14

IV. AGONISTAS COLINERGICOS

a. Directos ………………………………………………………………………………………….17

b. Indirectos (agentes anticolinesterasicos……………………………………………………..…22

V. ANTAGONISTAS PARASIMPATICOS (ANTIMUSCARINICOS)…………………………………25

VI. AGONISTAS Y ANTAGONISTAS GANGLIONICOS…………………………………………….…29

VII. BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES………………………………………………………….…29

VIII. DISAUTONOMIA DE LOS PERROS…………………………………………………………………...32

Taller………………………………………………………………………………………………………………33

I. RECORDATORIO DEL SISTEMA NERVIOSO

El “sistema nervioso periférico” (SNP) transmite información hacia y desde el SNC y lo integran

los nervios craneales, espinales y ganglios que están fuera del SNC. Del punto de vista

anatómico y funcional, se divide en sistema nervioso somático (voluntario-sujeto al control

consciente) y autonómico (que regula el medio interno – corazón, digestivo, endocrino,

musculatura lisa, etc.). El siguiente esquema compara la organización y acciones del sistema

parasimpático (descanso y digestión) y simpático (estados de alerta):

El sistema de alerta y gasto de energía es el simpático: División “F”

Fight - lucha

Flight - huida

Fright - temor

El sistema de descanso y conservación de energía es el parasimpático: División “D”

Digestión

Defecación

Diuresis

Sistema entérico que junto con los otros dos sistemas controla la actividad glandular y motora del intestino


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A) El sistema nervioso somático inerva la musculatura esquelética y controla la función motora

del cuerpo. Lo integra una sola neurona con axones largos y que sale de la medula espinal hasta

la unión neuromuscular en donde liberan Acetilcolina (ACh) (ver Figura 2-1).

B) El sistema nervioso autónomo regula la actividad del corazón, glándulas, musculatura lisa,

etc. Incluyen dos neuronas en el proceso de transmisión: la 1era

que se origina en el SNC y que

hace sinapsis en un ganglio fuera del SNC. Desde aquí parte una 2nda

neurona que llega hasta el

locus de acción en el tejido u órgano inervado. La organización del SN autónomo se muestra en

el siguiente esquema:

En el intestino predomina la acción del parasimpático que suele aumentar las secreciones intestinales y el peristaltismo. La contracción de la capa muscular circular produce contracciones segmentales que no hacen avanzar el contenido intestinal, las de la capa longitudinal si producen peristalsis.


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B1. Sistema nervioso autonómico: Neurotransmisores

1. Simpático

a. Neuronas preganglionares liberan acetilcolina (ACh) en receptores

nicotínicos de la neurona postganglionar o directamente (es decir, sin hacer

recambio en una neurona post-glanglionar) sobre la medula adrenal (Figura2-1)

b. Neuronas postganglionares liberan norepinefrina (NE) en receptores

adrenérgicos del tejido diana. En la musculatura lisa vascular del riñón

liberan dopamina y en las glándulas sudoríparas liberan ACh sobre receptores

muscarínicos.

2. Parasimpático

a. Neuronas pre-ganglionares liberan ACh sobre receptores nicotinicos de las

neuronas post-ganglionares

b. Neuronas post-ganglionares liberan ACh sobre receptores muscarínicos

del tejido efector.

B2. Sistema nervioso autonómico: Tipos de Receptores

1. Colinérgicos – se unen al neurotransmisor ACh. Son de dos tipos, muscarínicos y

nicotínicos, nombrados por el tipo de vegetal (planta del tabaco - Nicotiana tabacum)

y hongo (Amanita muscaria) que permitieron su descubrimiento.


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a. Muscarínicos – 5 subtipos (acoplados a proteínas Gs ó Gi respuesta mas

lenta que los nicotínicos pero más prolongada. Presentes en corazón, iris,

tracto GI, glándulas exocrinas, musculatura lisa bronquial, vejiga urinaria).

b. Nicotínicos – 2 subtipos (canal de Na+ - respuesta muy rápida presentes en

CNS, ganglios, adrenales, unión neuromuscular).

2. Receptores adrenérgicos que median los efectos de la norepinefrina (NE) y

(epinefrina (E).

a. α-adrenoreceptores: α1,α2

b. β–adrenoreceptores: β1,β2

Con lo visto hasta ahora, ¿donde se encontrarían todas las sinapsis colinérgicas? Recuerden que las sinapsis colinérgicas también están en el sistema nervioso somático y el SNC

Figura superior. Localización de sinapsis colinérgicas (=donde se libera ACh) y sinapsis noradrenérgicas en el sistema nervioso (periférico y central). N = receptores nicotínicos (localizacion pre-sináptica y union neuromuscular), M = receptores muscarínicos post-sinápticos, Ad = adrenalina liberada de la medula adrenal a la circulación sistémica, NA = noradrenalina liberada de terminaciones nerviosas del simpático. En el SNC se encuentran localizadas sinapsis NA y de ACh.


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Contrae detrusor, y

relaja el esfínter

vacia la vejiga

Relaja esfinteres y

aumenta secreciones


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II. AMINAS SIMPATICOMIMETICAS (=AGONISTAS ADRENERGICOS)

Los compuestos simpatomiméticos los vamos a dividir en dos categorías:

Catecolaminas

No-catecolaminas

La siguiente tabla (Tabla 2-2) muestra los principales agonistas y antagonistas adrenérgicos

que se emplean en veterinaria, el tipo de receptores sobre los que actúan, y la respuesta

fisiológica que producen.

A. Catecolaminas: las tres catecolaminas endógenas son la epinefrina (E), norepinefrina

(NE) y dopamina (DA) (en la siguiente pagina viene la ruta de biosíntesis que ocurre en la

terminación nerviosa). Dos de ellas (E y DA) tienen aplicaciones terapeúticas.

Epinefrina agonista de α1,α2,β1,β2

Noepinefrina agonista de α1,α2,β1, tiene poco efecto sobre los β2

Dopamina libera NE de las terminaciones adrenérgicas y además activa sus receptores

propios que son los D1 (presentes en el riñón, mesenterio y circulación coronaria) y que

provocan vasodilatación a concentraciones bajas. La dopamina por tanto se usa para aumentar

el riego al riñón en casos de insuficiencia renal aguda y para tratar paros cardiacos en casos de

shock de origen cardiaco. El haloperidol bloquea los receptores D1. Los receptores D2 están

presentes en ganglios, corteza adrenal y algunas áreas del SNS.


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Las estructuras químicas de las catecolaminas se muestran a continuación. Los grupos –OH del

catecol son necesarios para que todas se puedan unir a los receptores y β. Además hacen que las

moléculas sean polares (solubles en H2O) y por ello no pueden penetrar membranas como la de la

barrera hematoencefálica. Es decir, que si pinchamos adrenalina IV no se va a estimular el SNC

ya que no puede penetrar.

Por su parte los grupos alquilo (-CH3) aumentan la capacidad de unirse a los receptores β y

disminuye la unión a los . Por eso el isoproterenol solo activa los β1 y β2 pero no se une a

ninguno de los .


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Figura 3. Ruta de biosíntesis de la norepinefrina y epinefrina. (1) = paso limitante, (2) = ocurre dentro del axoplasma, (3) = ocurre dentro de gránulos de almacenamiento, (4) = ocurre dentro del citoplasma de células cromafines de la medula adrenal, (5) = almacenada principalmente en gránulos de neuronas adrenérgicas, (6) = almacenada en células cromafines.

α2

α1 β1 β2


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Farmacocinética: (ADME)

1) Absorción pobre por vía oral. Dos enzimas se encargan de destruir las catecolaminas (la

monoamino oxidasa [MAO] las oxida y la catecol-o-metil-trasnferasa [COMT] les añade un

grupo metilo). Si se administrasen por vía oral se destruirían (intestino e hígado) antes de

llegar a sangre. Su absorción subcutánea es pobre por crear vasoconstricción.

2) Distribución: no atraviesan la barrera hematoencefálica por ser moléculas polares (grupos –

OH del catecol).

3) Metabolismo: básicamente existen transportadores tanto en la membrana postsináptica como

la presináptica que quitan las catecolaminas de la sinapsis con lo que desciende el número

de receptores ocupados y con ello la respuesta.

o El transporte hacia dentro de la terminación presináptica es bloqueado por la cocaína y

antidepresivos triciclitos (ver la Figura 6-4 anterior). Una vez dentro, la NE se recicla

o destruye por medio de la monoamino oxidasa que esta localizada en la superficie de

la mitocondria (MAO). Los inhibidores de la MAO se usan como antidepresores porque

elevan los niveles de NE en la sinapsis.

o El transporte dentro de la terminación post-sináptica también es activo y dentro se

destruye por medio de la catecol-o-metil-transferasa (COMT).

o El hígado y riñón tienen mucha MAO y COMT y se encargan de inactivar las

catecolaminas circulantes.

4) Excreción: metabolitos inactivos se excretan por la orina.

Farmacodinamia:

Epinefrina: agonista de α1,α2,β1,β2. Los receptores β tienen mayor afinidad por la

epinefrina que los α, por lo que a bajas dosis predominan los efectos dilatadores y de

estimulación cardíaca por vía refleja con lo que apenas se altera la presión sanguínea. A

dosis altas se activan los receptores α y causan vasoconstricción con lo que se reduce el

flujo de sangre a musculatura esquelética, piel, riñones, mesenterio y produce un aumento

de la presión arterial (la sangre llega con más velocidad). El aumento de la presión arterial

activa los baroreceptores de la aorta y carótida con lo que se inhibe el SNSimpático y

predomina el tono vagal (parasimpático), esto reduce el gasto cardiaco y tiende a bajar de

nuevo la presión arterial. Los efectos que produce la epinefrina a nivel de todos los tejidos

del organismo están reflejados en la anterior tabla 6-1 de la pagina 5(“Responses of effector

tissues to sympathetic and parasympathetic nerve impulses” ya que estimula todos los

receptores del sistema simpático). Los efectos metabólicos principales son de elevación de

la glucosa, ácidos grasos libres y acido láctico por estimulación de los receptores β2 del

hígado, musculatura y tejido adiposo. Aplicaciones terapéuticas:

o reducir el broncoespasmo

o Tratamiento de reacciones de hipersensibilidad como es el shock

anafiláctico en que existe broncoespasmo e hipotensión conjuntamente. En

otros tipos de shock está contraindicada porque ya existe una

vasoconstricción periférica por aumento del SNsimpático.

o Reducir el flujo sanguíneo cutáneo con lo que se prolonga el efecto de un

anestésico local. Aplicada tópicamente reduce una hemorragia.

o Favorece la salida del humor acuoso, por lo que se usa para glaucomas

o Restaurar la actividad cardiaca que sigue a un paro cardiaco.


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Norepinefrina: causa todos los efectos producidos por la epinefrina que están mediados por

α1,α2,β1 excepto que a la misma dosis aumenta mucho la presión arterial por no afectar los

receptores β2. Por ello el reflejo de los baroreceptores se activa a dosis menores que con la

epinefrina y puede superar a la acción estimulante sobre los β1, con lo que se reduciría el

gasto cardiaco.

Aplicaciones terapeúticas:

o No tiene mucha aplicación y su empleo es más peligroso que la epinefrina por

aumentar mucho la presión arterial. Su extravasación del vaso puede dar lugar a

necrosis del tejido por isquemia. Al no tener actividad 2 tampoco sirven para

tratar broncoconstricciones en casos de asma.

Dopamina: tiene efectos propios por existir receptores dopaminérgicos que no se activan con

la NE y E. Por una parte favorece la liberación de NE en las terminaciones post-ganglionares.

Los receptores D1 y D2 causan vasodilatación renal y de vasos mesentéricos a bajas dosis. Ello

favorece la diuresis por aumentar el riego sanguíneo al riñón y el filtrado glomerular. La

dopamina a dosis pequeñas se emplea en casos de insuficiencia renal aguda en que no se

produce orina (anuria) y es refractaria a la terapia de fluidos intravenosos y diuréticos. A dosis

bajas estimula los receptores β1 sin afectar los 1 por lo que tiene efecto inotropo positivo sin

alterar la presión sanguínea.

Aplicaciones terapéuticas:

o A dosis bajas se emplea para tratar insuficiencias renales agudas.

o Su empleo principal es para el tratamiento de estados de shock por endotoxemia

(sépticos) y cardiógenicos (p ej., crisis agudas en perros con insuficiencias

cardiacas) en que se necesita apoyar la función cardíaca. En los otros tipos de shock

(anafiláctico e hipovolémico) el inotropismo cardiaco no está afectado. Se puede

emplear también como apoyo transitorio (1-3 días) de la función cardíaca durante

insuficiencias cardiacas agudas, su vida media es muy corta (1-2 minutos) por

metabolizarse rápidamente; por eso hay que administrarla en infusión contínua.

Isoproterenol: agonista selectivo que actúa sobre ambos receptores β, pero no afecta los α. Se

emplea para tratar broncoconstricciones agudas y bloqueo AV completos (ver Figura 6.16

mas adelante).


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B. Simpaticométicos que no son catecolaminas Se pueden dividir según actúen o no sobre el receptor adrenérgico en: 1.- Directos 2.-Indirectos 3.-Mixtos

1.- Directos

Fenilefrina: agonista principalmente de los receptores α, solo a altas dosis activa los β.

Aumenta la presión arterial sin afectar al corazón (principal diferencia con la epinefrina)

ya que la vasoconstricción se realiza en vasos sanguíneos periféricos (riñón,

mesentéricos, hepáticos, piel, pulmón). Se emplea como descongestivo nasal tópico y

como agente midriático durante exámenes oculares, y para reducir el dolor por uveitis.

Los efectos secundarios principales serían el de producir bradicardia refleja, hipertensión,

e irritación nasal si se emplea por largo tiempo.

Dobutamina: Activa el receptor β1. Se emplea por su efecto inotrópico que es mayor que

el cronotropo, es decir aumenta la contracción sin afectar mucho al ritmo cardiaco. Es

mejor que la dopamina para tratar insuficiencias cardiacas agudas ya que no produce

vasoconstricción periférica. Al aumentar la fuerza de contracción también lo hace el

consumo de O2, por lo que si el fallo cardiaco se ha producido por un infarto, podría

aumentar el tamaño del infarto.

Terbutalina: agonista de los receptores β2 y por tanto se usa como broncodilatador. De

hecho es el broncodilatador de elección para tratar crisis asmáticas adulas (caballos

con signos agudos de EPOC, asma del gato), sobretodo en animales con problemas

cardíacos, hipertiroidismo, o hipertensión; debe ajustarse bien la dosis porque por encima

de las terapéuticas también activa los receptores β1. 2. Indirectos

Fenilpropanolamina: efectos similares a los de la efedrina excepto que no estimula tanto

el SNC. Se emplea principalmente para tratar problemas de incompetencia del esfínter


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uretral que suele ocurrir en perros geriátricos y que conlleva a incontinencia urinaria

(micción involuntaria). Al igual que la efedrina, aumenta el tono del esfínter uretral con lo

que se alivia la incontinencia y restaura el número de micciones que tiene que hacer el

perro. Topicamente (nasal) también se emplea con descongestivo.

3.- Mixtos Efedrina: estimula todos los receptores por ser mixto (sustancia doping).

Es un alcaloide que proviene de la Efedra sp. No

se metaboliza por la COMT y lo hace lentamente a

través de la MAO. Se absorbe bien oralmente y

actúa aumentando la presión arterial (por

vasoconstricción y estimulación cardíaca),

broncodilatación y constricción del esfínter

urinario (hay retención urinaria). Se emplea para

tratar condiciones asmáticas, como midriático, y

para tratar problemas del esfínter urinario en

incontinencias urinarias. Como efectos

secundarios serían los mismos que los producidos

por epinefrina (taquicardia, hipertensión) pero a

diferencia de ésta la efedrina penetra en el SNC y

además provoca estimulación del SNC (estado

de alerta, insomnio, doping en atletas). Con dosis

repetidas ocurre taquifilaxis (respuesta disminuida

por agotar la norepinefrina de las terminaciones

nerviosas).


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La siguiente tabla resume las aplicaciones terapéuticas de los simpaticomiméticos de ambos tipos:

“catecolaminas” y “no catecolaminas”.

broncodilatador


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III. ANTAGONISTAS ADRENERGICOS

Los dividimos en:

A. Antagonistas α

B. Antagonistas β

A. Antagonistas α:

a. Fenoxibenzamina (1): a diferencia de los demás, se une covalentemente al

receptor por lo que la unión es irreversible. Es más efectivo sobre los α1 que sobre

α2. Disminuye la presión arterial causando hipotensión, el reflejo baroreceptor se

activa aumentando el ritmo cardiaco.


o reduce la hipertonia del esfínter uretral (uso en perro y gatos con

dificultad urinaria – disuria por inflamación de la uretra)

o Laminitis (infosura) o En humanos se usa para controlar la P.S. en casos de feocromocitomas

(tumores de la glándula adrenal) que liberan de forma espontánea gran

cantidad de adrenalina a la sangre. Como la unión de la fenoxibenzamina

es covalente la adrenalina no desplaza al fármaco y el individuo queda

protegido de una subida de P.S.

b. Prazosin (1): es competitivo de los receptores α1. Produce hipotensión pero con

poca taquicardia asociada. Aplicaciones terapéuticas:

o Tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva. Al descender la

resistencia vascular mejora el movimiento de la sangre fuera del corazón.

o Tratamiento de la hipertensión.

c. Fentolamina (1 y 2): antagonista competitivo de los receptores α1 y α2.

Aumenta el ritmo cardiaco bien por acto reflejo o por inhibición de los α2. El

principal efecto adverso es la taquicardia. Aplicaciones terapéuticas:

o Tratamiento de la hipertensión

o Control de la presión arterial cuando se ha sobredosificado con aminas

simpaticomiméticas.

d. Yohimbina: Antagonista competitivo de los α2. Causa estimulación del SNC,

aumento del ritmo cardiaco y de la presión sanguínea. El principal efecto adverso es

la estimulación generalizada del SNC.


o Revertir el efecto de la xilazina/metomidina (agonistas α2) justo al

terminar la cirugía y así despertar antes al animal del estado anestésico.

o Antídoto del antiparasitario “amitraz” para casos de intoxicaciones por

sobredosificación.

B. Antagonistas β

a. Propanolol: aunque se absorbe bien oralmente se metaboliza entre un 80-97% en

su primer paso por el hígado, por lo que muy poco llega a circulación sistémica. Es

un antagonista β no selectivo, es decir afecta ambos β1 y β2. Deprime el ritmo


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sinusal y conducción AV, disminuye el gasto cardíaco, disminuye la demanda de O2

miocárdico, disminuye la automaticidad del tejido cardiaco, y aumenta la

resistencia al paso del aire por bronquios (no usar si hay broncoespasmos). El

principal efecto secundario es que con el uso continuado van a aumentar el número

de receptores adrenérgicos (up-regulation”) y por ello van a ocurrir dos cosas: 1)

tolerancia (es decir, se van requiriendo mas dosis sucesivas para obtener el mismo

efecto) y 2) que el cese abrupto de la terapia predispondría el animal a tener una

crisis taquiarritmica al aumentar la sensibilidad del corazón a las catecolaminas

endógenas. No se debe emplear en animales asmáticos y aquellos que tengan

bradicardia sinusal o insuficiencia hepática. Aplicaciones terapeúticas:

o Hipertensión asociado en hipertiroidismo y feocromocitoma

o Tratamiento de taquicardias (supraventriculares, ventriculares,

complejos ventriculares prematuros).

o Animales con insuficiencia cardíaca hipertrófica. Se puede emplear en

animales con IC congestiva una vez que se haya estabilizado el paciente y

no muestre signos clínicos de insuficiencia cardíaca. Ello se ha visto que

protege frente a la remodelación cardiaca al diminuir la secreción de

renina y con ello la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona

(sistema RAAS – del inglés Renin-Angiotensin-Aldosterone System)

b. Atenolol y Metoprolol: antagonistas competitivo selectivo de los receptores β1.

Disminuye los ritmos cardiacos, el gasto cardiaco y la presión sistólica y diastólica.

Ya que no bloquea los β2, es superior al propanolol para aquellos animales que sean

asmáticos, pero debe usarse con cuidado porque estamos descendiendo el gasto

cardiaco. Aplicaciones terapeúticas:

o Taquicardias supraventriculares

o Cardiomiopatia hipertrófica de los gatos

o Hipertensión


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IV. FARMACOS COLINERGICOS DIRECTOS (=AGONISTAS de la ACETILCOLINA)

La siguiente tabla (Tabla 2-3) hace una revisión de los principales compuestos (agonistas y

antagonistas) que afectan a los receptores colinérgicos y cuales son las respuestas fisiológicas.

A. Acetilcolina: principal neurotransmisor que estimula receptores muscarínicos y nicotínicos.

Su síntesis se esquematiza en las siguientes figuras (Figura 2-5 y Figura 6-3).


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Las efectos farmacológicos de una inyección IV de ACh son iguales a los de una estimulación

vagal: descenso de la presión arterial, bradicardia. No obstante la mayoría de los vasos

sanguíneos no tienen inervación colinérgica, por lo que vasodilatación producida es de poca

importancia fisiológica y se cree que produce por inhibición de la liberación de NE y la interacción

con receptores muscarínicos en las células endoteliales, lo que provoca la liberación de oxido

nítrico (NO), el cual produce la vasodilatación. La estimulación de la musculatura lisa y glándulas

aumenta la motilidad intestinal y secreciones (gástricas, salivares, lacrimales), contrae el

útero, uréteres, vejiga, bronquios, e iris.

Aplicaciones terapeúticas: No tiene por destruirse muy rapidamente. Por eso se emplean análogos

de la ACh, llamados “esteres de la colina”.


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Metacolina, Carbacol y betanecol: los tres son esteres de la colina (similares a la ACh) y unen

principalmente al receptor muscarínico donde ejercen una acción agonista. Las aplicaciones

terapéuticas que tienen principalmente son para tratar glaucomas, retenciones de vejiga

urinaria, y en menor grado problemas de atonia intestinal post-operatorias y problemas de tipo

megacolon. Al tener una amina cuaternaria están “siempre” cargados + por lo que no atraviesan

membranas fácilmente, se absorben poco por vía oral y no atraviesen la barrera

hematoencefálica. Por vía parenteral, al hidrolizarse más lentamente que la ACh tienen efecto

más prolongado que la ACh. La estimulación parasimpática contrae el músculo detrusor de la

vejiga a la vez que relaja los esfínteres induciendo la micción. En el tracto digestivo actúan

aumentando la actividad secretora y motilidad.

o El carbacol se usa para producir miosis en oftalmología y tratar el glaucoma

(preparaciones oftálmicas)

o El betanecol se emplea para tratar distensiones abdominales por atonia intestinal,

reflujo esofágico, y distensión no-obstructiva de la vejiga urinaria cuando existe

atonia.

Pilocarpina: es un alcaloide (como lo son la nicotina o muscarina) con una amina terciaria y al no

estar cargada atraviesa mejor las membranas. Se emplea para producir miosis y disminuir la

presión intraocular en casos de glaucoma (fármaco de elección para glaucoma).

Los alcaloides son bases débiles, muchos de ellos contienen “aminas”. Las aminas primarias, secundarias y terciarias pueden unirse reversiblemente a un proton con el grupo de electrones desapareados y ganar una carga +. Esto ocurre con cambios del pH y afecta a la liposolubilidad. Las aminas cuaternarias están siempre cargadas y por tanto no atraviesan las membranas.

La pilocarpina no tiene una amina

cuaternaria sino terciaria y al pH de la

sangre no está cargada = atraviesa

membranas.


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La siguiente tabla resume las aplicaciones básicas de agonistas colinergicos directos e indirectos:


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Observen la inervación del globo ocular. Para tratar un glaucoma en que existe un exceso de

humor acuoso en el ojo, se podrían usar mióticos como la pilocarpina y el carbacol (ver

Figura 4.11 anterior) que abren el ángulo iridocorneal, o bien, usar fármacos beta-

bloqueantes como el timolol que lo que hace es reducir la producción del humor acuoso (ver

Figura 7.10, página 16).

Nota: actualmente para reducir el glaucoma también se emplean otros fármacos que actúan

por otros dos mecanismos distintos, que no son por acción sobre el sistema nervioso

autónomo: 1) los inhibidores de la anhidrasa carbónica (impidiendo la producción del humor

acuoso) y 2) los análogos de las PGF2 (abriendo la otra vía de salida uveoescleral y que son

los más potentes). La pilocarpina solo abre el ángulo iridocorneal (flujo trabecular).

Timolol pilocarpina latanoprost (análogo PGF2)


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V. FARMACOS COLINERGICOS INDIRECTOS (=INHIBIDORES DE LAS

COLINESTERASAS)

Son sustancias que al bloquear la acción de la acetilcolinesterasa (AChE) impiden la hidrólisis de

la ACh, cuya acción se prolonga en la sinapsis y aumentan las respuestas muscarínicas y

nicotínicas. El bloqueo puede ser de tres tipos: reversible, temporal (por carbamilación -

carbamatos), e irreversible (por fosforilzación). Los principales usos terapéuticos de los

inhibidores de las colinesterasas y su tiempo de acción aproximado para humanos se resumen en la

siguiente tabla (Tabla 7-4) y los efectos adversos se muestran en la Figura 4.6.

Fisostigmina: Es una amina terciaria no cargada (=neutro) que actúa por carbamilación. Atraviesa

bien la barrera hematoencefálica y absorbe bien en el tracto digestivo. Sus efectos son similares

a los de la ACh, es decir, miosis, salivación, aumenta de motilidad y secreciones intestinales. A

dosis muy altas puede estimular la musculatura esquelética y causar fasciculaciones. Aplicación terapéutica:

o Glaucoma

o Para contrarrestar el efecto de la atropina y otros fármacos antimuscarínicos.

Neostigmina: Es una amina cuaternaria que actúa por carbamilación. No se absorbe por tracto

digestivo y no cruza la barrera hematoencefálica. Revierte el efecto bloqueante neuromuscular

que producen sustancias como el tubocurare.


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o Revertir el efecto del tubocurare (relajante neuromuscular)

o Ileo paralítico (no usar si existe obstrucción intestinal)

o Atonia de la vejiga urinaria (no usar si existe obstrucción uretral)

o Condiciones similares a la miastenia-gravis.

Edrofonio: produce inhibición reversible a la AChE. Se administra de forma parenteral y tiene

duración corta (10-15 minutos). Los efectos farmacológicos son similares a la neostigmina y

básicamente se emplea para diagnosticar enfermedades como la miastenia gravis y también

para antagonizar la acción del tubocurare.

Piridostigmina: acciones similares a la neostigmina y fisostigmina y se usa para tratar la

miastenia gravis.

Demecario: se emplea para tratar el glaucoma en humanos.

Carbaryl (insecticida carbamato): insecticida empleado contra pulgas y garrapatas. Los efectos de

una sobredosis son similares a los del grupo organofosforado, pero la unión a la AChE es

temporal.

Organofosforados (OFs): La mayoría son insecticidas y antihelminticos (sustancias muy

liposolubles). Solo el diisopropil fluorofosfato (DFP) y el echotiofato se emplean para tratar

glaucomas tópicamente. El diclorvos se emplea como antihelmintico e insecticida de amplio

espectro. Los insecticidas se emplean mucho, no solo directamente sobre los animales, sino para

tratar plagas de las plantas. Los que se emplean en cultivos para la agricultura son por lo general

La miastenia gravis es una enfermedad auto- immune en que hay perdida de los receptores nicotínicos de la unión neuromuscular. Los síntomas son de debilidad progresiva de la musculatura esquelética. Los inhibidores de la AChE lo que hacen es aumentar la respuesta en músculos miasténicos al preservar la ACh que favorece la repetición de impulsos.


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muy tóxicos para los animales. Los signos de una intoxicación por insecticidas OFs/carbamatos

serían de:

o SLUD: (del inglés salivation, lacrimation, urination, and defecation). Son los 4 signos

relacionados con la estimulación muscarínica. Además de estos otros dos muscarínicos son

la bradicardia y la miosis.

o Anorexia y vómitos

o Fasciculaciones/ contracciones musculares generalizadas (estimulación nicotínica)

o Signos neurológicos (de depresión o estimulación)

El tratamiento de una intoxicación básicamente consiste en:

o Procesos de descontaminación (lavado de piel con jabón para exposiciones tópicas,

lavado gástrico para exposiciones recientes y administración de carbón activo).

o Estabilización del paciente (respiración asistida, anticonvulsionantes, etc.)

o Terapia de antídotos (atropina para bloquear receptores muscarinicos y pralidoxima para

reactivar la acetilcolinesterasa).

La Figura 5 de abajo muestra la unión entre un insecticida organofosforado (el paraoxon) con la

acetilcolinesterasa. Esta unión es irreversible y básicamente inutiliza permanentemente la enzima

para degradar la acetilcolina. La única manera de reactivarla sería dando el antídoto pralidoxima,

que actúa cortando el enlace covalente.


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V. ANTAGONISTAS PARASIMPATICOS (FARMACOS ANTIMUSCARINICOS)

En la siguiente Figura (Figura 5.2) se muestra resumidamente donde actúan los fármacos antimuscarínicos, bloqueantes neuromusculares y bloqueantes gangliónicos:

A los antimuscarínicos también se les denomina parasimpaticolíticos ya que anulan o reducen los

efectos de un estimulación del parasimpático. Cuando los técnicos poco entendidos escriben

sobre fármacos también refieren a los antimuscarínicos como anticolinérgicos; sin embargo, la

sinapsis colinérgica también puede ser nicotínica y no necesariamente muscarínica.

Atropina: es un alcaloide amina terciaria (no cargada – penetra SNC, prototipo de los

antimuscarínicos con la misma afinidad por los distintos tipos de receptores muscarínicos que

existen). Proviene de la Atropa belladonna y su mecanismo de acción es por antagonismo

competitivo de los receptores muscarínicos. Se absorbe bien por vía oral. Los efectos sobre el

corazón varían pero por lo general lo normal es estimulación del ritmo (taquicardia) al bloquear

los receptores del nodo SA (se acorta el intervalo PR). Ya que los vasos se regulan más por el

SN simpático, tiene poco efecto sobre la presión arterial (a dosis terapéuticas). Dosis

tóxicas tienen un efecto estimulatorio sobre el SNC (seguido de depresión). Sobre musculatura

lisa en general:

Tracto intestinal reduce las contracciones peristálticas y tono muscular,

Tracto biliar se relaja,

Tracto uretral relaja la vejiga urinaria y tono uretral

Tracto bronquial dilata los bronquios (para el asma se usa el “ipatropium” por vía

inhalatoria que es similar a la atropina pero no se absorbe desde las vías aéreas).

Ocular se produce midriasis al bloquear los receptores muscarínicos del músculo ciliar.

Este efecto se obtiene a los 60 minutos si se aplica topicamente y dura varios días. Por

eso para exámenes del fondo ocular se emplea otro de acción más inmediata que es la


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tropicamida. La atropina provoca ciclopegia (incapacidad de acomodar la visión de cerca)

y aumento de la presión intraocular. Cuando hay una uveitis (inflamación del iris, cuerpo

ciliar y coroides) los músculos ciliares y esfínter del iris están contraídos y eso provoca

dolor. La atropina al relajarlos causa disminución del dolor en la uveitis, pero estaría

contraindicada si hay glaucoma porque se cierra el ángulo iridocorneal de salida del

humor acuoso. También estaría contraindicada si existe una queratoconjuntivitis seca, ya

que suprime la producción de lagrimas necesarias para proteger la cornea y mantenerla

lubrificada.

Glándulas disminuye las secreciones glandulares salivar, lagrimales, bronquiales,

sebáceas y gástricas (los antihistamínicos H2 han reemplazado la atropina para inhibir las

secreciones gástricas). En caso de sobredosificar con atropina se podría emplear la

neostigmina o fisostigmina, y en caso de que existiese estimulación nerviosa se podría

emplear benzodiacepinas. Aplicaciones terapéuticas: (en veterinaria se usan las ampollas de humanos- ver prospecto)

o Agente pre-anestésico (enfocado a reducir la secreciones salivar y bronquial, y también

prevenir bradicardias e hipotensión durante la cirugía).

o Tratamiento de emergencia en bradicardias (intoxicación por OFs/carbamatos). o Uveitis (revisar la presión intraocular por si existe glaucoma)

o Cólico renal y biliar cuando se combina con opiaceos. Efectos colaterales:

D – dry mouth

U – urinary retention

C – constipación

T – taquicardia

Contraindicaciones: no administrar a sujetos con glaucoma, taquicardias, isquemia miocardica,

obstrucción intestinal, íleo paralítico.

Dosis pre-anestésicas: 0.02-0.04 mg/kg SC, IM ó IV

Dosis para intoxicaciones por OPs/carbamatos: 0.1-0.2 mg/kg (administrar ¼ IV y el resto SC)


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Escopolamina (hioscina): es un alcaloide parecido a la atropina (amina terciaria-si penetra el

SNC) en estructura química y propiedades farmacológicas. Es la droga que se administra para

dormir a personas y, que no recuerden nada del día anterior!!!! Un derivado de la escopolamina es

la N-butil-bromuro de escopolamina (ver prospecto adjunto) que se comercializa como anti-

espasmódico para tratar el dolor y malestar causado por los retorcijones (espasmos) de la

musculatura intestinal. Observen que una es una amina terciaria y la otra cuaternaria, es decir una

penetra en el SNC y la otra no. El siguiente prospecto muestra las indicaciones terapéuticas de la

Buscapina compositum en veterinaria. Aplicaciones terapéuticas:

o Cólicos de origen espasmódico (por exceso de contracción de la musculatura intestinal).

Debe de ir acompañado de la terapia específica que esté causando el cólico (p ej.,

antiparasitarios si es por nemátodos intestinales).

Buscapina (amina cuaternaria)

Escopolamina (amina terciaria)

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/9/99/Butylscopolamine.svg

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/2/25/L-Scopolamin.svg


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Ipatropium (bromuro): Se emplea vía inhalada para caballos con EPOC (EPOC-Enfermedad

Pulmones Obstructiva Crónica) junto con agonistas-2. Actúan relajando la musculatura lisa

bronquial y disminuyendo las secreciones bronquiales. No inhibe la acción ciliar. No penetra en

el SNC al ser una amina cuaternaria.

Glicopirrolato: Es una amina cuaternaria y no penetra la barrera hematoencefálica a diferencia

de la atropina que si lo hace. Se usa para tratar bradicardias sinusales, bloqueos SA y AV.


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VI. AGONISTAS Y ANTAGONISTAS NICOTINICOS GANGLIONICOS

Tanto los agonistas como los antagonistas nicotínicos gangliónicos tienen poca aplicación en

veterinaria. Si tienen mayor aplicación los antagonistas de la unión neuromuscular.

Nicotina: actúa en los receptores nicotínico de los ganglios del sistema simpático y del

parasimpático (estimulando las neuronas pre-ganglionares igual que lo hace la ACh). La

nicotina estimula inicialmente por despolarización de la neurona; sin embargo en presencia de

la nicotina la neurona no se puede repolarizar y es incapaz de conducir un nuevo estimulo lo

que resulta en bloqueo de nuevos impulsos y parálisis. El bloqueo es más persistente que la

estimulación inicial. Estimula la medula adrenal que libera epinefrina a la sangre. En el

sistema somático, estimula la unión neuromuscular. Se absorbe bien por todas las rutas,

incluida la tópica. Metaboliza en el hígado y elimina por los riñones. Farmacologicamente

actúa estimulando el SNC, el centro respiratorio (estimula primero y después deprime),

aumenta la presión sanguínea y el ritmo cardiaco por estimulación ganglionar y de la medula

adrenal. También actúa estimulando ganglios parasimpáticos con lo que la motilidad

intestinal y secreciones salivares aumentan. La nicotina no tiene aplicaciones terapéuticas

pero se ha usado mucho como insecticida. A altas dosis produce convulsiones, contracciones

musculares, vómitos y parada respiratoria. En perros la LD50 oral = 10 mg/kg (sabiendo

cuanto hay en 1 cigarrillo, si un perro ingiere un paquete de tabaco, podría morir?)

Hexametonio: no tienen aplicación ya que no son selectivos y bloquean tanto el parasimpático

como el simpático.

VII. FARMACOS BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES

Se dividen en fármacos bloqueantes de tipo:

A.- despolarizantes

B.- No-despolarizantes

A. Despolarizantes:

Succinilcolina – Son dos moléculas de ACh juntas. Actúa como la ACh despolarizando la

unión neuromuscular, pero se hidroliza más lentamente que la ACh y no por la

acetilcolinesterasa en la sinapsis, sino por las pseudocolinesterasas plasmáticas por lo que

debe difundirse desde la sinapsis para perder su acción y metabolizarse. Su tiempo de acción

es corto: vacas y ovinos (6-8 minutos), perros (25 minutos), cerdos (2-3 minutos), gatos y

caballos (5 minutos). Si el animal ha sido expuesto a un inhibidor de las colinesterasas

(OFs/carbamato) el efecto se prolonga. El bloqueo ocurre en dos fases:

Fase I – se abre los canales de Na+ asociado al receptor nicotínico y ello produce

fasciculaciones musculares transitorias, al permanecer unido por demasiado tiempo al


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receptor éste se desensibiliza (no responde a más estímulos porque no se puede

repolarizar) y no transmite más impulsos (viene la siguiente fase de parálisis flácida).

Fase II – Los canales se comportan como si estuviesen inactivos (cerrados) y produce

parálisis flácida del músculo.

B. No despolarizantes.

Tubocurare: ocupan el receptor pero no lo activan e

impiden que se una la ACh con lo que se produce

parálisis flácida. Por tratarse de un bloqueo competitivo,

su acción se puede antagonizar por inhibidores de las

colinesterasas como la neostigmina que aumentarían la

concentración de ACh en la unión neuromuscular. No se

metaboliza apenas y casi todo se elimina intacto por la

orina y bilis.

Pancuronio, vecuronium, gallamina, atracurium (este último se hidroliza por esterasas

plasmáticas por lo que si el animal tiene insuficiencia renal o hepática, es el fármaco de

elección).

En la figura se muestra que

ocurre cuando se produce un

exceso de neurotransmisor

sobre el receptor colinérgico.

Si el neurotransmisor es

depolarizantes (ACh, nicotina,

succinilcolina) la membrana

se despolariza y transmite los

impulsos nerviosos. Sin

embargo, si el

neurotransmisor no se

inactiva llega un momento

que el receptor se

“desensitiza” y ya no permite

transmitir más impulsos. Esto

también explica porque dar

más dosis de un fármaco no

siempre conlleva a un

incremento de la respuesta.


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Aplicaciones terapéuticas: Los bloqueantes neuromusculares promueven la relajación de la

musculatura esquelética con lo que facilitan la intubación endotraqueal y permiten que la

cirugía requiera de menor dosis de anestesia. No bloquean las fibras sensoras que

captan el dolor.

Efectos adversos: Todos ellos producen apnea paralizar los musculos intercostales,

por lo que se deben usar junto con respiración artificial. De hecho el curare es el

venenos que han usado los indios del amazonas para cazar presas de los árboles. Al

inyectarse IM, se distribuye con la sangre a musculatura esquelética y bloquea la sinapsis

neuromuscular. El animal se cae del árbol y muere para parálisis respiratoria al ser incapaz

de contraer los músculos intercostales. Como el curare no penetra la barrera

hematoencefálica la muerte se produce de forma conciente a menos que el indio intervenga

rápidamente con el hacha. La succinilcolina puede ocasionar hipertermia maligna en

cerdos y caballos, aparte de contracciones musculares dolorosas, bradicardia y aumento de

las secreciones bronquiales y salivares. El tubocurare puede reducir la presión arterial por

liberación súbita de histamina y bloqueo de ganglios autonómicos. Las dos especies más

propensas a la liberación de histamina son los perros y gatos por lo que no debe usarse el

tubocurare en estas dos especies. Pregunta: ¿por qué se pueden comer el animal sin correr

los indios la misma suerte que el animal que han cazado?


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VIII. Disautonomia en perros: Es quizás la enfermedad que mejor refleja que ocurre cuando falla la función del sistema

nervioso autónomo. La disautonomia consiste en una degeneración del SN autónomo que regula

funciones básicas como el tamaño de la pupila, micción, presión sanguínea, motilidad intestinal,

tono de esfínteres, etc.). Cuando falla el SNautónomo, los síntomas que se presentan son

principalmente por disfunción de los sistemas urinarios, alimentarios y oculares. Los perros

se suelen presentar con signos clínicos de dificultar en la micción (vejiga constantemente

distendida pero no obstruida), evitan la luz (ya que la pupila no se puede contraer – midriasis;

además el reflejo pupilar está ausente y no se producen lagrimas), infecciones nasal y sinusales

secundarias (debido a la perdida de las secreciones normales y consiguiente sequedad de las

mucosas), vómitos y perdida de peso (por perdida del movimiento normal del tracto intestinal -

megaesógafo e íleo- además hay falta de tono anal). El diagnóstico clínico se basa en signos

indicativos de la perdida de numerosas funciones sin que se afecten otras funciones nerviosas (se

valoran los síntomas propuestos por Sharp (ver tabla siguiente).

El tratamiento es puramente sintomático por medio de fármacos que estimulan las funciones que

están fallando. Por ejemplo, se puede requerir administrar lágrimas artificiales, antibioterapia

para las infecciones respiratorias, colirios de pilocarpina, intenta estimular el apetito, y ayuda por

palpación para evacuar la vejiga urinaria. El pronóstico es malo. Un buen caso clínico en un

retriever lo podéis encontrar en:

http://www.ukvet.co.uk/ukvet/articles/medicine_dysautonomia.pdf


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TALLER DE FARMACOLOGIA DEL SISTEMA NERVIOSO PERIFERICO

1.- La estimulación de los receptores “α” se asocia con uno de los siguientes efectos:

a. taquicardia

b. vasodilatación

c. dilatación de la pupila

d. broncodilatación

e. contracción pupilar

2.- Que broncodilatador se considera más seguro para un animal con insuficiencia cardiaca?

a. isoproterenol

b. terbutalina

c. propanolol

d. epinefrina

e. atenolol

3.- Los receptores nicotínicos se encuentran en todas las localizaciones siguientes EXCEPTO:

a. ganglios parasimpáticos

b. ganglios simpáticos

c. musculatura esquelética

d. musculatura lisa bronquial

5. – Para diagnosticar una disautonomia en perros vamos a usar los siguientes fármacos para

demostrar que las siguientes funciones del sistema nervioso autónomo están comprometidas.

Unir por una flecha el fármaco con la prueba diagnostica.

FARMACO FUNCION/PRUEBA DIAGNOSTICA

a. Pilocarpina (gotas al 0.2%) Inducción de la micción

b. Betanecol (0.04 mg/kg SC) Presión arterial alterando ritmo cardiaco

c. fenilefrina (10g/Kg, infusión IV rápida) Inducción de miosis

d. epinefrina (10g/Kg, infusión IV rápida) Presión arterial sin alterar ritmo cardiaco

e. Atropina (0.02 mg/K,infusión IV rapida) Presión arterial ortostática

f. Inclinación del cuerpo en decúbito 45º con Ritmo cardiaco

miembros torácicos más altos que los traseros

4.- Has prescrito la fenoxibenzamina (nombre commercial

“Dibenzyline®”) para un perro a la dosis terapéutica de 10

mg (dosis total) s.i.d PO para tratar un problema de

hipertonia del esfínter uretral. Sabes que es un fármaco

antagonista principalmente de receptores α1. En que

situaciones si estaría indicado su uso?

a. un paciente hipovolemico.

b. pacientes con presión arterial alta

c. pacientes con insuficiencia cardiaca

d. pacientes en estado de shock anafilactico


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6.- Leer el “abstract” e introducción del texto que continúa y contestar las siguientes preguntas:

Cuales son los principales signos clínicos de disfunción del SN autonómico?

Cuales son las principales pruebas farmacológicas que usaron para hacer el diagnostico?

Como llegan a realizar el diagnostico definitivo de la enfermedad?

Cual es la etiología de la enfermedad?


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Respuestas:

1. c. dilatación de la pupila. La estimulación de los receptores α1 en el iris lo contrae causando

midriasis. Un aumento del ritmo cardiaco esta asociado con la estimulación de los β1. La

vasodilatación y broncodilatación va asociada a una estimulación de los β2 (terbutalina o

albuterol) ó bloqueo de los α1 (prazosin o fentolamina). La miosis (constricción de la pupila) está

asociada con estimulación de los receptores colinergicos tipo muscarínicos.

2.- b. terbutalina. La terbutalina es el fármaco de elección porque tiene actividad 2 selectiva.

Aunque la epinefrina e isoproterenol son agonistas β2, también son fuertes agonistas β1 y excitan

el corazón. El propanolol es un antagonista de ambos β1 y β2 y por tanto el efecto sobre los β2 es

de broncoconstricción. El atenolol es un antagonista de los receptores β1.

3. d. musculatura lisa bronquial. En los bronquios el tipo de receptores colinergicos son

muscarinicos, mientras que en los ganglios y unión neuromuscular son de tipo nicotínico.

4. b. pacientes con presion arterial alta. Al bloquear los receptores α1, produce vasodilatación

periferica con lo que baja la presión arterial. De hecho esta indicado anteriormente a una cirugía

por feocromocitoma. Todas las otras circunstancias (shock anafilactico, insuf. cardiaca,

hipovolemia) normalmente suelen ir asociadas a descensos de la presión sanguínea y

consiguiente mala perfusión sanguínea a tejidos periféricos, por lo que no estaría indicado dar un

compuesto vasodilatador.

5. Todas estas pruebas se deben hacer usando como controles perros no afectados. La

pilocarpina produce una miosis dramática en perros con función parasimpática normal. El

betanecol induce la micción vaciando la vejiga urinaria. El efecto de la posición del cuerpo se

puede usar para ver si los reflejos sobre la presión arterial funcionan bien, es lo que

denominamos “presión ortostática” (causada por la posición del cuerpo). Se hace con el perro

anestesiado e inclina el cuerpo con las piernas delanteras más altas que las traseras. Si existe

fallo del SNA, no se eleva la presión arterial en los miembros delanteros como lo haría en un

animal “control” normal. La fenilefrina es selectiva sobre receptores α, y por tanto debe elevar

la presión arterial sin afectar en ritmo cardiaco. La epinefrina afecta la presión arterial y el ritmo

cardiaco. La atropina es selectiva sobre receptores muscarínicos y por tanto debe aumentar el

ritmo cardiaco es un animal normal pero está disminuido en animales con disautonomia.

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