Recommandations 'easl b 2009-gcb

Gastroentérologie Clinique et Biologique (2009) 33, 539—554

RECOMMANDATIONS

Recommandations de pratiques cliniques de l’EASL.Prise en charge de l’hépatite chronique BEASL Clinical Practice Guidelines. Management of chronic hepatitis B

European Association for the Study of the Liver

EASL Office, 7, rue des Battoirs, 1205 Genève, Suisse

Disponible sur Internet le 28 mai 2009

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Espnnallmrshcll

Introduction

Les connaissances sur l’histoire naturelle de l’infection parle virus de l’hépatite B (VHB) et le potentiel thérapeutiquede cette maladie se sont améliorées. Plusieurs nouveauxagents antiviraux efficaces ont été évalués et autorisésà la prescription depuis la dernière conférence interna-tionale de consensus sur l’hépatite B qui s’est tenue en2002 [1]. L’objectif de ces recommandations de pratiquescliniques de l’EASL est de mettre à jour les recomman-dations pour une prise en charge optimale de l’hépatitechronique B. Ces recommandations de pratiques cliniques neconcernent ni la prévention, ni la vaccination. Des difficul-tés à établir des schémas thérapeutiques pour le traitementde l’hépatite chronique B persistent et sont à l’origined’incertitudes. Dès maintenant, les cliniciens, les maladeset les autorités de santé publique doivent continuer à fairedes choix fondés sur l’évidence qui n’est pas entièrementaffinée.

Adresse e-mail : [email protected].

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0399-8320/$ – see front matter © 2009 Publie par Elsevier Masson SAS.doi:10.1016/j.gcb.2009.03.002

ontexte

pidémiologie et problème de santé publique

nviron un tiers de la population mondiale a des marqueursérologiques témoignant d’une infection passée ou en coursar le VHB et 350 millions de sujets sont porteurs chro-iques. Les formes cliniques de la maladie et de l’histoireaturelle de l’infection par le VHB sont diverses et variées,llant du portage inactif avec une faible charge virale à’hépatite chronique pouvant évoluer vers la cirrhose ete carcinome hépatocellulaire. L’insuffisance hépatique ter-inale liée au VHB ou le carcinome hépatocellulaire sont

esponsables de plus d’un million de décès par an et repré-entent actuellement 5 à 10 % des cas de transplantationépatique [2—5]. Les facteurs virologiques ou liés à l’hôte,omme la co-infection avec d’autres virus, en particulieres virus de l’hépatite C (VHC), de l’hépatite D (VHD) ou de’immunodéficience acquise (VIH) ainsi que les comorbidi-és comme l’abus d’alcool ou le surpoids, peuvent affecter’histoire naturelle de l’infection par le VHB et l’efficacité
es stratégies antivirales.
L’hépatite chronique B se présente soit avec un antigèneBe positif soit avec un antigène HBe négatif. L’hépatitehronique B avec antigène HBe positif est due à l’infectionar le VHB sauvage. Elle représente la phase précoce de

mailto:[email protected]

dx.doi.org/10.1016/j.gcb.2009.03.002

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’infection par le VHB. L’hépatite chronique B avec antigèneBe négatif est liée à la réplication de variants naturelsu VHB qui portent des substitutions nucléotidiques danses régions pré-C et/ou du promoteur C du génome viral.ette forme représente une phase plus tardive de l’infectionhronique par le VHB. La prévalence des formes d’hépatitentigène HBe négatif a augmenté au cours de la der-ière décennie, du fait d’un vieillissement de la populationnfectée par le VHB. Ces formes représentent la majoritées cas dans de nombreuses régions, y compris l’Europe6—8].

La morbidité et la mortalité de l’hépatite chroniquesont liées à la persistance de la réplication virale etl’évolution de la maladie hépatique vers la cirrhose

t le carcinome hépatocellulaire. Les études longitudi-ales chez des malades atteints d’hépatite chronique

montrent que l’incidence cumulative de la cirrhoseinq ans après le diagnostic se situe entre 8 à 20 %.’incidence cumulative de décompensation hépatique cinqns après est approximativement de 20 % avec une pro-abilité de survie à cinq ans aux alentours de 80 à 86 %hez des malades ayant une cirrhose compensée [4,9-13].es patients avec une cirrhose décompensée ont un mau-ais pronostic, avec une probabilité de survie à cinq ansscillant entre 14 et 35 %. L’incidence mondiale du car-inome hépatocellulaire a augmenté, principalement enelation avec les infections par le VHB et le VHC. Actuel-ement le carcinome hépatocellulaire est la cinquièmeause de cancer, représentant environ 5 % de tous les can-ers. L’incidence annuelle de carcinome hépatocellulaireié au VHB est élevée, allant de 2 à 5 % quand une cir-hose est présente [13]. Toutefois, cette incidence varieelon les régions géographiques et la maladie hépatiqueous-jacente. Les mouvements migratoires de populationsnt changé la prévalence et l’incidence de la maladieans plusieurs régions à faible endémicité en Europe etilleurs. Des ressources substantielles de santé doivent êtreobilisées pour contrôler ce problème mondial de santéublique.

istoire naturelle

’hépatite chronique B est une maladie dynamique.’histoire naturelle peut être divisée en cinq phasesui ne surviennent pas nécessairement de manièreéquentielle.

hase d’immunotolérancea phase d’immunotolérance est caractérisée par la posi-ivité de l’antigène HBe, un haut niveau de réplicationirale (reflété par un une forte charge virale du VHB), unectivité normale ou basse des transaminases, une activitéécrotico-inflammatoire hépatique minime ou absente etne progression de la fibrose hépatique nulle ou lente [3,5].urant cette phase, le taux d’élimination spontanée de

’antigène HBe est très faible. Cette première phase estlus fréquente et plus prolongée chez des sujets infectésurant la période néonatale ou dans les premières annéese la vie. À cause de la forte virémie, ces malades sont trèsontagieux.

PDl


hase de réactivité immunea phase de réactivité immune est caractérisée par la posi-ivité de l’antigène HBe, un taux plus bas de réplicationirale (reflété par une charge virale plus basse), une activitées transaminases augmentée ou fluctuante, une activitéécrotico-inflammatoire hépatique modérée à sévère et unerogression plus rapide de la fibrose hépatique par rapportla phase précédente [3,5]. Cette phase peut durer de plu-

ieurs semaines à plusieurs années. Le taux d’éliminationpontanée de l’antigène HBe est augmenté. Elle survientprès plusieurs années d’immunotolérance et est présentelus fréquemment chez les sujets infectés à l’âge adulte.

hase de portage inactif du VHBa phase de portage inactif du VHB peut suivre une séro-onversion antigène — anticorps HBe. Elle est caractériséear une charge virale très basse ou indétectable et unectivité normale des transaminases. Résultant d’un contrôlemmunologique de l’infection, cet état a un pronostic favo-able à long terme avec un très faible risque de cirrhoset de carcinome hépatocellulaire chez la majorité desalades. La perte de l’antigène HBs et la séroconver-

ion avec anticorps anti-HBs peuvent survenir spontanémentans 1 à 3 % des cas par an, habituellement après plu-ieurs années d’indétectabilité persistante de l’ADN du VHB14].

épatite chronique B antigène HBe négatif’hépatite chronique B antigène HBe négatif suit la séro-onversion de l’antigène HBe à l’anticorps anti-HBe duranta phase de réactivité immune et est une phase plus tar-ive de l’histoire naturelle de l’hépatite chronique B. Ellest caractérisée par des périodes de réactivation avec unaux fluctuant de la charge virale du VHB et des transami-ases et une hépatite chronique active. Ces malades sontntigène HBe négatif et ont des variants du VHB avec desubstitutions nucléotidiques au niveau de la région pré-Ct/ou du promoteur de la région C du génome viral. Cesariants sont incapables d’exprimer, ou expriment à trèsaible niveau, l’antigène HBe. L’hépatite chronique B anti-ène HBe négatif a un faible taux de rémission spontanée.l est primordial, mais parfois difficile, de distinguer lesrais porteurs inactifs du VHB des malades avec hépatitehronique B antigène HBe négatif qui peuvent présenteres périodes de rémission spontanée. Dans le premier cas,es malades ont un bon pronostic avec un faible risque deomplications tandis que dans le second cas, les maladesnt une maladie hépatique active avec un haut risque derogression vers une fibrose hépatique sévère, une cirrhoset ses complications telles que la décompensation et learcinome hépatocellulaire. Une évaluation rigoureuse duatient est nécessaire. Un suivi minimal sur un an compre-ant un dosage d’alanine aminotransférase (ALAT) et desesures de la charge virale du VHB tous les trois mois permete détecter des fluctuations de l’activité chez des maladesyant une hépatite chronique active B antigène HBe négatif15].

hase antigène HBs négatifurant la phase antigène HBs négatif après perte de

’antigène HBs, un faible niveau de réplication du VHB peut

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Recommandations de pratiques cliniques de l’EASL

persister avec un ADN du VHB détectable dans le foie [16].En général, l’ADN du VHB n’est pas détectable dans lesérum et les anticorps anti-HBc avec ou sans anticorps anti-HBs sont présents. La perte de l’antigène HBs est associéeà une amélioration du devenir de ces malades avec uneréduction du risque de cirrhose, de décompensation de lamaladie hépatique et de carcinome hépatocellulaire. Lapertinence clinique de l’infection occulte par le VHB (ADNdu VHB détectable dans le foie avec un faible niveau decharge virale dans le sérum (< 200 UI/mL) n’est pas montrée[16]. L’immunosuppression peut conduire à une réactivationvirale chez ces malades [17,18].

Méthodologie

Ces recommandations de pratiques cliniques de l’EASL ontété rédigées par un groupe d’experts choisis par les ins-tances dirigeantes de l’EASL, puis relues par des lecteursexperts externes et validées par les instances dirigeantes del’EASL. Dans la mesure du possible, ces recommandationsde pratiques cliniques s’appuient sur des données prove-nant de publications existantes et, en cas d’absence de faitspubliés, sur l’opinion ou l’expérience des membres experts.Les manuscrits et les résumés de congrès importants publiésavant août 2008 ont été évalués. Les recommandationsont été classées selon le niveau de preuve (Grading ofRecommendations Assessment Development and Evaluationou système GRADE). Le niveau de recommandation reflèteainsi la qualité du niveau de preuve. Les principes du sys-tème GRADE sont les suivants. Les niveaux de preuve deces recommandations de pratiques cliniques ont été classésselon trois niveaux : élevé [A], moyen [B] ou faible [C]. Le
système GRADE permet deux classes de recommandations :forte [1] ou faible [2] (Tableau 1). Les recommandations depratiques cliniques s’appuient donc sur le niveau de preuve :plus le niveau est élevé, meilleure sera la recommandation,plus la variabilité des résultats ou des avis est grande ou plus
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Tableau 1 Classement des niveaux de preuve (adapté du systèm

Notes

Classement des niveaux de preuveNiveau de preuve élevé Il est peu probable qu’u

l’évaluation de l’effetNiveau de preuve moyen Une recherche future a

sur notre opinion sur l’évaluation

Niveau de preuve faible ou très faible Une recherche future asur notre opinion sur l’vraisemblablement notl’effet est incertaine

Classement des recommandationsForte recommandation justifiée Les facteurs influencan

qualité du niveau de prles malades et les coût

Faible recommandation Variabilité dans les préfplus vraisemblablemenrecommandation est faune consommation des

541

’incertitude est importante, plus faible sera la recomman-ation [19—25].

Les membres du groupe des recommandations de pra-iques cliniques ont analysé les questions suivantes :

Comment évaluer la maladie hépatique avant traitement ?Quels sont les objectifs et les points d’évaluation du trai-tement ?Quelles sont les définitions de réponse ?Quelle est l’approche optimale pour une première lignede traitement ?Quels sont les facteurs prédictifs de réponse ?Comment définir une résistance et comment est-elle priseen charge ?Comment surveiller le traitement ?Quand le traitement peut-il être arrêté ?Comment traiter les groupes particuliers de malades ?Quels sont les problèmes actuels non résolus ?

ecommandations

valuation préthérapeutique de la maladieépatique

n premier lieu, la relation causale entre l’infection par leHB et la maladie hépatique doit être établie et une éva-

uation de la sévérité de la maladie hépatique doit êtreéalisée. Tous les malades atteints d’hépatite chronique

n’ont pas une élévation persistante des transaminases.es malades en phase d’immunotolérance ont une acti-
ité normale de l’ALAT de manière persistante et desalades atteints d’hépatite chronique B antigène HBe néga-
if peuvent avoir un taux de l’ALAT normal de manièrentermittente. Ainsi, un suivi approprié au long cours estrimordial :

e GRADE) [19—25].

Symboles

ne recherche future change notre opinion sur A

ura vraisemblablement un important impactévaluation de l’effet et peut changer notre

B

ura vraisemblablement un important impactévaluation de l’effet et peut changerre évaluation. N’importe quelle évaluation de

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t la solidité de la recommandation incluent laeuve, les résultats présumés importants chezs

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érences et les valeurs, ou plus d’incertitudes,t une recommandation faible est justifiée. Laite avec moins de certitudes ; des coûts etressources plus élevée

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l’évaluation de la sévérité de la maladie hépatique doitinclure : des marqueurs biochimiques comme l’aspartateaminotransférase (ASAT) et l’ALAT, la gamma-glutamyltranspeptidase (GGT), les phosphatases alcalines, letaux de prothrombine et l’albuminémie ; la numérationformule sanguine et l’échographie abdominale [A1]. Habi-tuellement, l’activité de l’ALAT est plus élevée que cellede l’ASAT. Toutefois, quand la maladie progresse vers lacirrhose, ce ratio peut s’inverser. Une diminution progres-sive de l’albuminémie et une augmentation du taux deprothrombine, souvent accompagnées par une baisse desplaquettes, sont typiquement observées après dévelop-pement d’une cirrhose ;la détection de l’ADN du VHB et la mesure de la chargevirale sont essentiels pour le diagnostic, la décision detraiter et ultérieurement la surveillance des malades [A1].Le suivi par tests quantitatifs par PCR en temps réel estfortement recommandé à cause de leur sensibilité, spéci-ficité, précision et de l’étendue de l’intervalle de valeursquantifiées [26—29] [A1]. L’Organisation mondiale de lasanté (OMS) a défini un standard international pour nor-maliser l’expression de la concentration d’ADN du VHB[30]. Les niveaux sériques d’ADN du VHB doivent êtreexprimés en UI/mL pour permettre les comparaisons ; lemême test doit être utilisé chez le même malade pourévaluer l’efficacité antivirale [A1] ;d’autres causes de maladies chroniques du foie doiventêtre systématiquement recherchées comme les co-infections avec le VHD, le VHC et/ou le VIH. Lescomorbidités comme l’alcoolisme, les maladies hépa-tiques auto-immunes, métaboliques avec stéatose oustéatohépatite doivent être évaluées [A1] ;la biopsie hépatique est recommandée pour déterminerla sévérité des lésions nécrotico-inflammatoires et defibrose chez les malades avec une élévation de l’ALATet/ou une charge virale supérieure à 2000 UI/mL, carla sévérité des lésions hépatiques peut aider à la déci-sion de traiter [A1]. La biopsie hépatique est aussi utilepour évaluer d’autres causes possibles de maladie hépa-tique comme la stéatose ou la stéatohépatite. Bien quela biopsie hépatique soit un examen invasif, le risque decomplications sévères est très faible (1/4000—10 000). Ilest important que la taille de la biopsie soit suffisam-ment grande pour permettre une analyse précise de lasévérité des lésions hépatiques et de la fibrose [31] [A1].La biopsie hépatique n’est habituellement pas nécessairechez les malades qui ont une cirrhose cliniquement évi-dente ou chez ceux dont l’indication du traitement nedépend pas de la sévérité de l’activité ou de la fibrosehépatique [A1]. Il y a un intérêt croissant pour l’utilisationde méthodes non invasives comme les marqueurs sériquesou l’élastométrie hépatique pour évaluer la fibrose hépa-tique en complément ou pour éviter la biopsie du foie[32—36].

bjectifs du traitement

e but du traitement est d’améliorer la qualité de la viet la survie en empêchant la progression de la maladieers la cirrhose, la cirrhose décompensée, la maladie hépa-ique en phase terminale, le carcinome hépatocellulaire

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t le décès. Le but peut être atteint si la réplication duHB peut être réprimée de manière soutenue. La réductionarallèle de l’activité histologique de l’hépatite chroniqueiminue le risque de cirrhose et de carcinome hépatocel-ulaire chez les malades non cirrhotiques et probablementussi dans une moindre mesure, chez les patients cirrho-iques [37] [B1]. Toutefois, l’infection par le VHB ne peuttre complètement éradiquée en raison de la présence desormes superenroulées de l’ADN du VHB (cccDNA) dans leoyau des hépatocytes infectés.

oints finaux d’évaluation thérapeutique

e traitement doit réduire l’ADN du VHB au taux le plus basossible, idéalement sous le seuil de détection par les testse PCR en temps réel (10—15 UI/mL), pour assurer un niveaue virosuppression suffisant permettant une rémission bio-himique, une amélioration histologique et la prévention desomplications. La réduction de l’ADN du VHB à un bas niveauar l’interféron alpha ou par les analogues nucléosidiques ouucléotidiques est associée à une rémission de la maladie.ne réduction soutenue de l’ADN du VHB à un niveau indé-ectable est nécessaire pour réduire le risque de résistanceux analogues nucléosidiques/nucléotidiques. Cela permetussi d’augmenter les chances de séroconversion HBe chezes malades antigène HBe positif et la possibilité de pertee l’antigène HBs à moyen et à long terme chez les sujetsntigène HBe positif et négatif. Si les tests de PCR en tempséel ne sont pas disponibles, l’ADN du VHB doit être mesuréar les tests les plus sensibles :

chez les malades antigène HBe positif et négatif,l’objectif thérapeutique final est la perte soutenue del’antigène HBs avec ou sans séroconversion HBs. Celaest associé à une rémission complète et définitive del’activité de l’hépatite chronique B avec une améliorationdu pronostic à long terme [A1] ;chez les malades antigène HBe positif, la séroconversionHBe durable est un point final satisfaisant car il est montréqu’il est associé à une amélioration du pronostic [A1] ;chez les malades antigène HBe positif qui n’obtiennentpas de séroconversion HBe, et chez les patientsHBe négatif, le maintien d’un niveau d’ADN du VHBindétectable par un traitement par les analogues nucléo-sidiques/nucléotidiques ou un niveau indétectable qui semaintient après un traitement par interféron est un pointfinal acceptable [A1].

éfinitions de réponse

eux différents types de médicaments peuvent être utilisésans le traitement de l’hépatite chronique B : l’interféronlpha et les analogues nucléosidiques/nucléotidiques que’on nommera NUCs dans ce document. La définition de laéponse au traitement antiviral varie selon le type de trai-ement.

raitement par interféron alphaa non réponse primaire est définie par une baisse de moinse un log10 UI/mL de l’ADN du VHB entre le début et leroisième mois de traitement.

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La réponse virologique est définie par une charge viraled’ADN du VHB de moins de 2000 UI/mL à la 24e semaine detraitement.

La réponse sérologique est définie par la séroconversionHBe chez les malades ayant une hépatite chronique B anti-gène HBe positif.

Traitement par NUC

• La non réponse primaire est définie par une baisse demoins de un log10 UI/mL de l’ADN du VHB entre le débutet le troisième mois de traitement ;

• la réponse virologique est définie par un ADN du VHB indé-tectable par les tests de PCR en temps réel dans les 48semaines de traitement ;

• la réponse virologique partielle est définie par une dimi-nution de plus de un log10 UI/mL de l’ADN du VHB quireste détectable par les tests de PCR en temps réel. Uneréponse virologique partielle doit être évaluée pour modi-fier le traitement à la 24e semaine de traitement en casd’utilisation de médicaments moyennement puissants ouayant une faible barrière génétique de résistance (lamivu-dine et telbivudine), et à la 48e semaine de traitement parles médicaments très puissants, des médicaments ayantune haute barrière génétique de résistance ou des médi-caments avec émergence tardive de résistance (entécavir,adéfovir, ténofovir) ;

• l’échappement virologique est défini par une augmen-tation vérifiée de l’ADN du VHB de un log10 UI/mLpar rapport au nadir (valeur la plus basse) de l’ADNVHB durant le traitement ; il précède habituellementl’échappement biochimique caractérisé par une augmen-tation de l’activité de l’ALAT. Les principales causesd’échappement virologique sous traitement par NUC sontune mauvaise observance au traitement et une sélec-tion de variants VHB résistants au traitement (résistance)
[A1] ;
• la résistance du VHB aux NUCs est caractérisée par unesélection de variants du VHB qui présentent des substitu-tions d’aminoacides leur conférant une diminution de lasensibilité aux NUC(s). La résistance peut résulter d’un

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Figure 1 Taux de séroconversion HBe, d’ADN du VHB indétectable,alpha 2a (IFN PEG), lamivudine (LAM), adéfovir (ADV), entécavir (EThépatite chronique B antigène HBe positif dans des essais cliniques ret il n’y a pas eu de comparaison de tous les médicaments entre eux

543

échec du traitement ou d’un échappement virologiquesous traitement [A1].

ésultats des traitements actuels

ctuellement, sept médicaments sont disponibles pour leraitement de l’hépatite chronique B : l’interféron alphaonventionnel, l’interféron alpha pégylé et les NUCs.es NUCs pour le traitement du VHB appartiennent àrois classes : les l-nucléosides (lamivudine, telbivudine, etmtricitabine), les analogues de la déoxyguanosine (enté-avir) et les nucléosides acycliques phosphonates (adéfovirt ténofovir). La lamivudine, l’adéfovir, l’entécavir, la tel-ivudine et le ténofovir ont été autorisés en Europe pour leraitement du VHB et la combinaison ténofovir et emtricita-ine en un comprimé a été autorisée pour le traitement de’infection par le VIH.

L’efficacité de ces médicaments a été évaluée dans desssais contrôlés randomisés sur un an (deux ans avec la tel-ivudine). Les résultats à long terme (jusqu’à cinq ans) sontisponibles pour la lamivudine, l’adéfovir, l’entécavir, la tel-ivudine et le ténofovir dans des sous-groupes de malades.

Les Fig. 1 et 2 montrent les taux de réponse de ces médi-aments dans différents essais. Ces essais ont utilisé desests différents de mesure d’ADN du VHB et il n’y avait pase comparaison des médicaments entre eux.

es malades antigène HBe positifhez les malades antigène HBe positif, la réponse virolo-ique à un an (définie de manière variée dans différentsssais et de manière différente des recommandations pré-entes) étaient de 24 %, 36 %—39 %, 21 %, 67 %, 60 % et4 % avec un traitement respectivement par l’interféronégylé alpha-2a/2b, la lamivudine, l’adéfovir, l’entécavir, laelbivudine et le ténofovir (Fig. 1) [38—44]. Le taux de séro-
onversion était de l’ordre de 30 % avec l’interféron alphaonventionnel et pégylé et approximativement de 20 % aveces NUCs. Les taux de séroconversion augmentent avec leraitement au long cours par les NUCs mais ils sont diminuési apparaît une résistance [B1]. La perte de l’antigène HBs
et d’ALAT normale à un an de traitement par interféron pégyléV), telbivudine (LdT) et ténofovir (TDF) chez les malades avecandomisés. Ces essais ont utilisé différents tests d’ADN du VHB.

544 European Association for the Study of the Liver

Figure 2 Taux d’ADN du VHB indétectable et d’ALAT normale à un an de traitement par interféron pégylé alpha 2a (IFN PEG),l (LdTB es esd

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amivudine (LAM), adéfovir (ADV), entécavir (ETV), telbivudineantigène HBe négatif dans des essais cliniques randomisés. C

e comparaison de tous les médicaments entre eux.

tait de 3—4 % après un traitement d’un an par l’interféronégylé alpha, 1 % avec la lamivudine, 0 % avec l’adefovir,% avec l’entecavir, 0 % avec la telbivudine et 3 % avec le

enofovir.

es malades antigène HBe négatifhez les malades antigène HBe négatif, les taux de réponseirologique à un an (définie de manière variée dans diffé-ents essais et de manière différente des recommandationsrésentes) étaient de 63 %, 72 %, 51 %, 90 %, 88 % et 91 % avecn traitement respectivement par l’interféron pégylé alphaa, la lamivudine, l’adéfovir, l’entécavir, la telbivudine ete ténofovir (Fig. 2) [41,45—49]. La perte de l’antigène HBstait de 3 % après un traitement d’un an par l’interféronégylé alpha et de 0 % après un traitement par la lamivudine,’adéfovir, l’entécavir, la telbivudine ou le ténofovir.

ndications du traitement

es indications du traitement sont généralement les mêmesour les malades antigène HBe positif ou négatif. Elles sontasées principalement sur la combinaison de trois critères :

le niveau de la charge virale ;l’activité des transaminases ;la sévérité de l’activité et de la fibrose hépatique.

Les patients doivent être traités si la charge viralest supérieure à 2000 UI/mL (approximativement 10 000opies/mL), et/ou l’activité de l’ALAT est supérieure à laimite supérieure de la normale (N), et la biopsie hépatiqueou éventuellement les marqueurs non invasifs s’ils sontalidés pour les malades infectés par le VHB) montre unectivité nécrotico-inflammatoire et/ou une fibrose modérée
sévère en utilisant un système de score standardisé (par
xemple, au moins un grade A2 ou un stade de fibrose F2ETAVIR) [A1]. Les indications du traitement doivent tenirompte de l’âge, de l’état général et de la disponibilité desifférents agents antiviraux dans chaque pays.

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) et ténofovir (TDF) chez les malades avec hépatite chroniquesais ont utilisé différents tests d’ADN du VHB et il n’y a pas eu

Une attention particulière doit être portée sur lesroupes de malades suivants.

es malades immunotolérantsa plupart des malades âgés de moins de 30 ans avec unectivité de l’ALAT normale persistante et un ADN du VHBlevé (habituellement supérieur à 107 UI/mL), sans aucunigne suspect de maladie hépatique et sans histoire familialee carcinome hépatocellulaire ou de cirrhose ne nécessitentas de biopsie hépatique ni de traitement dans l’immédiat.e suivi est indispensable [B1].

es malades avec hépatite chronique minimees malades avec une élévation légère de l’ALAT (moins deN) et des lésions histologiques minimes (moins de A2F2ETAVIR) ne nécessitent pas de traitement. Le suivi est indis-ensable [B1].

es malades avec une cirrhose compenséees malades avec une cirrhose compensée et un ADN du VHBétectable doivent être traités même si le taux de l’ALAT estormal et/ou l’ADN du VHB inférieur à 2000 UI/mL (approxi-ativement 10 000 copies/mL) [B1].

es malades avec une cirrhose décompenséees malades avec une cirrhose décompensée requièrent unraitement antiviral urgent. Une virosuppression rapide etorte et une prévention efficace des résistances sont par-iculièrement nécessaires dans ce groupe de patients. Unemélioration clinique significative est associée à un contrôlee la réplication virale, mais les patients avec une mala-ie hépatique très avancée peuvent ne pas tirer bénéfice’ils sont traités à ce stade et doivent être proposés à uneransplantation hépatique [A1].

acteurs prédictifs de réponse

ertains facteurs prédictifs de la réponse, avant et pendante traitement, ont été identifiés. Les facteurs prédictifs de

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Urppqgdtàlog10 UI/mL à l’initiation du traitement. Une informationcomplète concernant les avantages, les effets indésirableset les inconvénients de l’interféron pégylé alpha versus lesNUCs (Tableau 2) doit être fournie au patient de telle sortequ’il peut participer à la décision [B2].

Tableau 2 Principaux avantages et inconvénients del’interféron pégylé et des analogues nucléos(t)idiques pourle traitement de l’hépatite chronique B.

Interféron alphapégylé

Analoguesnucléos(t)idiques

Avantages Durée limitée Puissant effetantiviral

Absence derésistance

Bonne tolérance

Taux élevé deséroconversion HBeet HBs

Administration orale

Inconvénients Effet antiviralmodéré

Durée illimitée


réponse à différents points pour les agents antiviraux exis-tants varient selon le médicament.

Traitement par interféron alphaLes facteurs préthérapeutiques de la séroconversion HBesont une charge virale faible (ADN du VHB inférieur à107 UI/mL ou 7 log10 UI/mL), une activité élevée de l’ALAT(supérieure à 3 N) et un score élevé d’activité sur la biopsiehépatique (au moins A2) [50—52] [B2].

Durant le traitement, une baisse de l’ADN du VHB à moinsde 20000 UI/mL à la 12e semaine est associée à une chancede 50 % de séroconversion HBe chez les malades antigèneHBe positif et une chance de 50 % de réponse soutenue chezles malades antigène HBe négatif [53,54].

Durant le traitement une baisse de l’antigène HBe à la24e semaine prédit la séroconversion HBe [54,55] [B2].

D’autres études sont nécessaires pour déterminer laplace de la quantification de l’antigène HBs pour prédirela réponse virologique soutenue et la perte de l’antigèneHBs.

Les génotypes A et B sont associés à une meilleureréponse à l’interféron alpha que les génotype C et D [56].Toutefois le génotype viral a une faible valeur prédictiveindividuelle et le génotype seul ne doit pas, à l’heureactuelle, être décisionnel dans le choix thérapeutique [B2].

Traitement par les NUCsLes facteurs préthérapeutiques de la séroconversion HBesont une charge virale faible (ADN du VHB inférieur à107 UI/mL ou 7 log10 UI/mL), un taux élevé de l’ALAT (supé-rieure à 3 N) et un score élevé d’activité sur la biopsiehépatique (au moins A2) [52].

Durant le traitement par la lamivudine, l’adéfovir oula telbivudine, une réponse virologique à la 24e ou à la48e semaine (ADN du VHB indétectable par PCR en tempsréel) est associée à une plus faible incidence de résistance,c’est-à-dire une amélioration de la chance de maintenir uneréponse virologique et d’obtenir une séroconversion HBechez les patients antigène HBe positif [41,46,57] [B1].

Le génotype viral n’influence la réponse d’aucun NUC.

Stratégies thérapeutiques : comment traiter

Les principaux avantages théoriques de l’interféron alpha(conventionnel ou pégylé) sont l’absence de résistanceet le potentiel immunitaire de contenir l’infection par leVHB avec la possibilité d’obtenir une réponse virologiquesoutenue après le traitement et une chance de perdrel’antigène HBs chez des malades qui obtiennent et main-tiennent un ADN du VHB indétectable. De fréquents effetsindésirables et des injections sous-cutanées sont les prin-cipaux inconvénients du traitement par interféron alpha.L’interféron alpha est contre-indiqué chez des malades avecune cirrhose postvirale B décompensée ou une maladie auto-immune et en cas de dépression ou de psychose sévère[A1].

L’entécavir ou le ténofovir sont de puissants inhibiteursdu VHB et ont une haute barrière de résistance [38,58,59].Ainsi, ils peuvent être utilisés avec confiance en monothéra-pie de première ligne [A1]. Le principe de la monothérapiepar entécavir ou ténofovir pourrait être modifié si des taux

545

lus élevés de résistance apparaissaient avec des durées deraitement plus longues.

L’adéfovir est plus cher que le ténofovir, est moins effi-ace et engendre des taux de résistance plus élevés [A1]. Laelbivudine est un puissant inhibiteur du VHB, mais en raison’une faible barrière génétique de résistance, une incidencelevée de résistance a été observée chez des malades avecn niveau de réplication virale élevé avant traitement ethez ceux avec un ADN du VHB détectable à la 24e semainee traitement [41] [A1]. La lamivudine est un agent peuoûteux, mais engendre de forts taux de résistance en mono-hérapie [60,61] [A1].

Plusieurs options thérapeutiques existent pour un sujet,endant des choix rationnels de traitement de première ete seconde ligne parfois difficiles. Deux différentes stra-égies thérapeutiques sont applicables à la fois chez desalades atteints d’hépatite chronique B antigène HBe posi-

if et antigène Hbe négatif : traitement à durée limitée parnterféron pégylé ou par NUC et traitement au long coursar NUCs.

raitement à durée limitée par interféron pégylé ou parUCse but de cette stratégie est d’obtenir une réponse virolo-ique soutenue après l’arrêt du traitement [A1].

Traitement à durée limitée par interféron pégylé alpha.n traitement de 48 semaines par interféron pégylé estecommandé principalement pour les malades antigène HBeositif ayant la meilleure chance de séroconversion HBe. Ileut être aussi proposé aux patients antigène HBe négatifui ont la meilleure chance d’obtenir une réponse virolo-ique soutenue sans traitement. Dans les deux cas, ce sontes malades qui ont une activité élevée de l’ALAT avant trai-ement (ALAT supérieure à 3 N) et un ADN du VHB inférieur2 × 106 UI/mL (approximativement 107 copies/mL) ou 6,3

Tolérance médiocre Risque de résistanceInjectionssous-cutanées

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ÉLlcdldveLavant l’échappement clinique (augmentation de l’ALAT) en

46

La combinaison de l’interféron pégylé alpha avec la lami-udine a montré une meilleure réponse sous traitement mais’a pas montré un meilleur taux de réponse soutenue. Il ypeu d’informations concernant l’efficacité et la tolérancees combinaisons d’interféron pégylé alpha avec d’autresUCs et, pour le moment, ce type de combinaison n’est pasecommandé.

Traitement à durée limitée par NUCs. Un traitement àurée limitée par NUCs est envisageable chez des maladesntigène HBe positif susceptibles de développer une séro-onversion HBe sous traitement. Toutefois, la durée estmprévisible avant le traitement car elle dépend de la sur-enue de la séroconversion HBe. La séroconversion HBe estlus fréquente chez les malades qui ont une activité élevéee l’ALAT avant traitement (ALAT supérieure à 3 N) et unDN du VHB inférieur à 2 × 106 UI/mL (approximativement07 copies/mL) ou 6,3 log10 UI/mL à l’initiation du traite-ent [A1]. Un traitement à durée limitée doit utiliser les

gents les plus puissants avec la plus haute barrière de résis-ance (entécavir ou ténofovir) pour réduire rapidement lesiveaux de virémie à l’indétectabilité et éviter les rebondsus aux résistances au VHB [A1]. La telbivudine pourrait êtretilisée chez les patients qui ont de bons facteurs prédictifse réponse (ADN du VHB inférieur à 2 × 106 UI/mL, c’est-à-ire approximativement 107 copies/mL ou 6,3 log10 UI/mL à’initiation du traitement) en vérifiant l’indétectabilité de’ADN du VHB sous le seuil de détection par des tests deCR en temps réel à la 24e semaine. Une fois la séroconver-ion HBe obtenue sous NUC, le traitement doit être prolongéour une durée supplémentaire de six à préférentiellement2 mois ; une réponse durable (persistance d’anticorps anti-Be sans traitement) peut être attendue chez 80 % de cesalades [B1].

raitement au long cours par NUCs. Cette stratégie estécessaire pour les patients qui ne peuvent obtenir uneéponse virologique soutenue sans traitement et qui néces-itent une extension de traitement, c’est-à-dire les maladesntigène HBe positif qui ne développent pas de séroconver-ion HBe et chez des malades antigène HBe négatif. Cettetratégie est aussi recommandée chez les malades atteintse cirrhose quel que soit le statut antigène HBe, y comprisn cas de séroconversion HBe sous traitement [A1]. Lesédicaments les plus puissants avec un profil optimal de

ésistance comme le ténofovir ou l’entécavir doivent êtretilisés en monothérapie de première ligne [A1]. Il est opti-al de maintenir la suppression de l’ADN du VHB à un niveau

ndétectable par PCR en temps réel quel que soit le médi-ament utilisé [B1]. Les effets à long terme, efficacité etolérance, de l’entécavir et du ténofovir (c’est-à-dire aprèsinq à dix ans) sont encore inconnus.

Il n’y a pas encore de données montrant un avantageour une combinaison de novo de NUCs chez des patientsaïfs recevant soit de l’entécavir soit du ténofovir [C1].es essais thérapeutiques sont en cours. Certains expertsecommandent une approche de combinaison thérapeutiquee novo pour empêcher le développement d’une résistanceotentielle chez des malades à haut risque de développerne résistance (forte charge virale à l’initiation du traite-
ent) ou chez ceux chez qui la survenue d’une résistance
irale pourrait mettre en jeu leur vie en raison de certaineondition sous-jacente (cirrhose). Toutefois, la tolérance auong cours de la combinaison de NUCs et en particulier de la

sdac


ombinaison de l’entécavir et du ténofovir est inconnue etette approche est coûteuse. [B2] Le ténofovir plus la lami-udine ou le ténofovir plus l’emtricitabine en un compriméeuvent être préconisés pour ces malades [C1].

es échecs thérapeutiques

l est important de différencier la non réponse primairechute de l’ADN du VHB de moins de un log10) à la 12e

emaine, de la réponse virologique partielle (ADN du VHBétectable par des tests de PCR en temps réel au cours duraitement) et de l’échappement thérapeutique dû à uneésistance au traitement antiviral [29,62].

on réponse primairea non réponse primaire semble plus fréquente avec’adéfovir (approximativement 10—20 %) qu’avec les autresUCs à cause d’un dosage suboptimal. Un changementapide pour le ténofovir ou l’entécavir est recommandé [B1].ne non réponse primaire est rarement observée avec la

amivudine, la telbivudine, l’entécavir ou le ténofovir. Chezes malades avec une non réponse primaire, il est impor-ant de vérifier la compliance. Chez un malade compliantvec une non réponse primaire, l’identification de possiblesutations de résistance du VHB doit conduire à un change-ent de stratégie qui doit être basée raisonnablement sur

’introduction précoce d’un médicament plus puissant, actifontre le variant résistant du VHB [B1].

éponse virologique partiellea réponse virologique partielle peut s’observer avec touses NUCs disponibles. Il est important de vérifier la compli-nce. Chez les malades recevant la lamivudine, l’adéfoviru la telbivudine avec une réponse virologique partielle à la4e semaine, deux stratégies peuvent être utilisées : chan-ement pour un médicament plus puissant (entécavir ouénofovir) ou adjonction d’un médicament plus puissant qui’a pas de résistance croisée (addition du ténofovir avec laamivudine ou telbivudine, ou addition de l’entécavir avec’adéfovir) [A1]. Chez les malades recevant de l’entécaviru le ténofovir avec une réponse virologique partielle à la8e semaine, certains experts suggèrent d’adjoindre l’autreédicament dans le but d’empêcher des résistances à long

erme [C1]. La tolérance à long terme de la combinaisonénofovir et entécavir est toutefois inconnue.

chappement virologique’échappement virologique chez des malades compliants estié à la résistance virale. Les taux de résistance jusqu’àinq ans d’administration des différents NUC sont montrésans la Fig. 3. Avant traitement par les NUCs (c’est-à-direamivudine, adéfovir, telbivudine, emtricitabine) ou chezes patients naïfs, la résistance est associée à une chargeirale basale élevée, une diminution lente de l’ADN du VHBt une réponse virologique partielle durant le traitement.a résistance doit être identifiée aussi tôt que possible

urveillant la charge virale et, si possible, l’identificationu profil des mutation de résistance doit être utilisé pourdapter les stratégies thérapeutiques. En effet, les étudesliniques et virologiques ont montré le bénéfice d’une adap-


Figure 3 Incidence cumulative de résistance du VHB à la lami-vudine (LAM), l’adéfovir (ADV), l’entécavir (ETV), la telbivudine(LdT) et le ténofovir (TDF) dans les études d’enregistrementpubliées chez des malades naïfs traités par NUC. Pour la

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méthode de calcul, voir [29]. Ces essais ont inclus différentespopulations et utilisé différents critères d’exclusion et diffé-rents points finaux pour le suivi.

tation précoce du traitement dès que la charge viraleaugmente [52,63] [A1].

En cas de résistance, un traitement approprié de secoursdoit être initié avec l’effet antiviral le plus efficace et lerisque minimal d’induire des souches multirésistantes. Ainsi,l’addition d’un second médicament sans réaction croisée estla seule stratégie efficace. Le Tableau 3 montre les don-nées sur les résistances croisées pour les variants résistantsdu VHB les plus fréquents [64]. La tolérance de certainescombinaisons à long terme est inconnue.Résistance à la lamivudine. Ajout du ténofovir (ajout del’adéfovir si ténofovir non disponible) [B1].Résistance à l’adéfovir. Il est recommandé de changer parle ténofovir s’il est disponible et d’ajouter un second médi-cament sans résistance croisée. Si la substitution N236Test présente, ajouter la lamivudine, l’entécavir ou la tel-bivudine ou changer par le ténofovir plus l’emtricitabine(en un comprimé) [C1]. Si la substitution A181 V/T est pré-
sente, ajouter l’entécavir (la tolérance de la combinaisonténofovir-entécavir est inconnue) ou changer pour le téno-fovir plus l’emtricitabine [B1].Résistance à la telbivudine. Ajout du ténofovir (ajout del’adéfovir si ténofovir non disponible) [C1].
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Tableau 3 Données sur les résistances croisées des variantsd’aminoacides sont notés dans la colonne de gauche et le niveau deI (intermédiaire/sensibilité réduite), R (résistant) [64].

Lamivudine

Wild-type SM204I RL180M + M204V RA181T/V IN236T SL180M + M204V/I ± I169T ± V173L ± M250V RL180M + M204V/I ± T184G ± S202I/G R

547

ésistance à l’entécavir. Ajout du ténofovir (la tolérancee cette combinaison est inconnue) [C1].ésistance au ténofovir. La résistance au ténofovir n’a pasncore été décrite. Il est recommandé que le génotypaget le phénotypage soient réalisés par un laboratoire expertour déterminer le profil de résistance croisée. L’entécavir,a telbivudine, la lamivudine ou l’emtricitabine peuvent êtrejoutés (la tolérance de ces combinaisons est inconnue)B1].

omment surveiller les traitements et les points’arrêt

raitement à durée limitée par interferon pégylé alphahez les malades traités par interferon pégylé alpha, uneumération formule sanguine et le taux de l’ALAT doiventtre surveillés tous les mois. Les niveaux sériques de l’ADNu VHB doivent être évalués à la 12e et à la 24e semaineour vérifier la réponse primaire.es malades antigène HBe positif. Chez les malades anti-ène HBe positif, l’antigène HBe et les anticorps anti-HBeoivent être vérifiés aux 24e et 48e semaines et 24 semainesprès l’arrêt du traitement. La séroconversion HBe, associéela normalisation de l’ALAT et un ADN du VHB inférieur à

000 UI/mL (approximativement 10 000 copies/mL), c’est--dire 3,3 log10 UI/mL, est le résultat souhaité [A1]. Un ADNu VHB indétectable dans le sérum par PCR en temps réelurant le suivi est le résultat optimal puisqu’il est asso-ié à une forte chance de perte de l’antigène HBs. Lesalades antigène HBe positif qui développent une sérocon-

ersion HBe avec l’interféron pégylé ou les NUC nécessitentn long suivi à cause de la possibilité de séroréversion HBeu d’hépatite chronique antigène HBe négatif. L’antigèneBs doit être vérifié tous les six mois après séroconversionBe si l’ADN du VHB est indétectable. Le test quantitatif’antigène HBs est encore un outil de recherche. En cas deon réponse primaire, c’est-à-dire l’impossibilité d’obtenirne baisse de la charge virale de un log10 par rapport à laaleur initiale à la 24e semaine, le traitement par interféronoit être arrêté et changé par un NUC [B1].es patients antigène HBe négatif. Les patients antigène
Be négatif doivent être surveillés de manière similaire pour
’efficacité et la tolérance pendant les 48 semaines de trai-ement. Une réponse virologique avec un ADN VHB inférieur2000 UI/mL (approximativement 10 000 copies/mL), c’est--dire 3,3 log10 UI/mL, est généralement associée à une

du VHB les plus fréquents. Les profils des substitutionssensibilité est indiqué pour chaque médicament : S (sensible),

Telbivudine Entécavir Adéfovir Ténofovir

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émission de la maladie hépatique. Un ADN du VHB indétec-able par PCR en temps réel est le résultat idéal souhaité deéponse soutenue sans traitement avec une forte probabi-ité de perte de l’antigène HBs à long terme. L’antigène HBsoit être vérifié à six mois d’intervalle si l’ADN du VHB estndétectable [B1].

Tous les malades traités par interféron pégylé alphaoivent être surveillés pour les effets indésirables connuse l’interféron.

raitement à durée limitée par NUCs chez les patientsntigène HBe positif’objectif du traitement à durée limitée est la sérocon-ersion HBe. L’ADN du VHB doit être mesuré toutes les2 semaines. La suppression de l’ADN du VHB à un niveaundétectable par PCR en temps réel et, ultérieurement,a séroconversion HBe sont associées à des réponses bio-himiques et histologiques. Les études ont montré que leraitement par NUC peut être arrêté 24 à 48 semaines aprèsa séroconversion HBe [B1]. L’antigène HBs doit être vérifié

six mois d’intervalle après la séroconversion HBe. Toute-ois, la perte de l’antigène HBs est rarement observée aprèsraitement par NUC.

raitement au long cours par NUC’ADN du VHB doit être mesuré à la 12e semaine pour vérifiera réponse virologique et ensuite toutes les 12 à 24 semaines.a réduction de l’ADN du VHB à un niveau indétectable parCR en temps réel (c’est-à-dire inférieur à 10—15 UI/mL)oit être idéalement obtenue pour éviter les résistances.a surveillance de l’ADN VHB est ainsi cruciale pour détec-er un échec du traitement [A1]. Chez les malades antigèneBe positif, l’antigène HBe, et ultérieurement les anticorpsnti-HBe après la disparition de l’antigène HBe, doivent êtreecherchés tous les six à 12 mois.

Les NUCs sont éliminés par les reins et les ajustementsppropriés de la posologie sont recommandés chez desalades qui ont une clairance de la créatinine réduite [A1].

es concentrations de médicaments sont comparables chezes malades, quel que soit le degré d’insuffisance hépatique,ais cela n’a pas été entièrement étudié. Des exacerba-

ions de l’hépatite B peuvent survenir et nécessitent uneurveillance plus rapprochée (tous les mois les trois premiersois) chez les malades cirrhotiques. Chez ces malades,

’apparition des complications nécessite une prise en chargergente [B1]. L’insuffisance rénale a été rarement rappor-ée chez des malades avec une infection par le VIH recevantes antiviraux contre le VHB ou chez des patients recevantes médicaments néphrotoxiques et traités par le ténofo-ir ou l’adéfovir 10 mg/j. Une surveillance appropriée poura néphrotoxicité et des ajustements de doses sont néces-aires.

Des diminutions de la densité osseuse ont été rarementapportées chez des malades VIH positif traités par ténofovirB2]. Des études à long terme sont nécessaires. La sur-eillance à long terme de la carcinogenèse avec l’entécavir
st en cours. Une myopathie a été rarement rapportée chezes malades ayant une hépatite chronique B traités par tel-ivudine. Une neuropathie périphérique a été observée chezes malades traités par interféron pégylé et telbivudine ;ette combinaison doit être évitée [B1].
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raitement des patients avec maladie hépatiqueévère

raitement des patients atteints de cirrhosee traitement des malades avec cirrhose ne doit pas êtreasé sur le taux de l’ALAT qui peut être normal dans lesaladies avancées. L’interféron alpha augmente le risquee sepsis et de décompensation chez des malades avec cir-hose avancée. Toutefois, l’interféron peut être utilisé poure traitement de malades atteints de cirrhose bien com-ensée [65] [A1]. L’utilisation de puissants NUCs avec unaible risque de résistance comme le ténofovir ou l’entécavirst particulièrement pertinente pour ce groupe de patientsB1]. Une surveillance étroite de la charge virale est impor-ante et la résistance doit être prévenue par l’ajout d’unecond médicament sans résistance croisée si l’ADN du VHB’est pas indétectable à la 48e semaine de traitement. Sia lamivudine doit être prescrite (à cause de la politiqueocale), elle doit être utilisée en combinaison à l’adéfoviru mieux au ténofovir [B1].

La décompensation hépatique peut survenir avec exa-erbation de la maladie qui doit être distinguée de la nonompliance et de la résistance [40]. Ainsi, les malades avecirrhose requièrent un traitement au long cours, avec uneurveillance minutieuse des résistances et des pics de trans-minases. Les études cliniques montrent qu’une suppressionrolongée et suffisante de l’ADN du VHB peut stabiliser lesatients et retarde ou évite le recours à la transplantationépatique [37,66] [B1]. Une régression partielle de la fibroseété rapportée.

raitement des malades avec cirrhose décompenséees patients avec cirrhose décompensée doivent être traitésans des unités d’hépatologie spécialisées car l’applicatione la thérapie antivirale est complexe et ces maladeseuvent être des candidats à la transplantation hépatique.a maladie hépatique au stade terminal est une urgence. Leraitement est indiqué même si la charge virale est faibleans le but de prévenir les réactivations récurrentes. LesUCs puissants avec un bon profil de résistance (entécaviru ténofovir) doivent être utilisés. Toutefois, il y a peu deonnées concernant la tolérance de ces médicaments en case cirrhose décompensée [B1]. L’amélioration clinique peuttre observée sur une période de trois à six mois. Cependant,ertains patients avec une maladie hépatique avancée, avecn score de Child Pugh ou de MELD élevé, peuvent être à unoint de non retour et ne pas tirer bénéfice de ces trai-ements, nécessitant alors une transplantation si elle estéalisable [67]. Dans ce cas de figure, le traitement par NUCiminuera le risque de réinfection du greffon par le VHB.

révention de la récidive de l’hépatite B aprèsransplantation hépatique

utrefois, la récidive de l’infection par le VHB sur le gref-on hépatique était un problème majeur. Un traitement
vant transplantation hépatique avec un puissant NUC ayantne haute barrière de résistance est recommandé pour touses malades antigène HBs positif bénéficiant d’une trans-lantation hépatique pour une maladie hépatique au stadeerminal liée au VHB ou pour un carcinome hépatocellulaire,

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afin d’obtenir le niveau de charge virale le plus bas possibleavant transplantation [68—70] [A1]. À ce jour, la lamivu-dine et/ou l’adéfovir ont été donnés en post-transplantationen combinaison avec les immunoglobulines anti-Hbs (HBIg).Ce schéma a réduit le risque de réinfection du greffon àmoins de 10 %. L’ajout de l’adéfovir a montré son efficacitéen cas de résistance à la lamivudine. Des traitements pluscourts ou des doses plus faibles de HBIg et d’autres formesde prophylaxie, incluant l’adéfovir en combinaison avec lalamivudine et l’entécavir sont en cours d’étude. Les donnéessur l’efficacité et la tolérance avec de nouveaux NUCs pluspuissants avec un plus faible taux de résistance (entécavirou ténofovir) n’ont pas été publiées, mais ces médicamentsdoivent être retenus car une virosuppression importante etun faible taux de résistance sont avantageux [B1]. Le trai-tement antiviral pour empêcher la récidive de l’hépatite Bdoit probablement être donné à vie [B1].

Traitement des groupes particuliers de malades

Patients co-infectés par le VIHLes malades VIH positif avec une hépatite chronique B sont àrisque élevé de cirrhose [71—76]. Le traitement du VIH peutconduire à des réactivations de l’hépatite B en raison dela restauration immune. Les indications pour le traitementsont les mêmes que chez les malades VIH négatif, basées surle niveau de l’ADN du VHB, l’activité de l’ALAT et les lésionshistologiques [77]. En accord avec de récentes recommanda-tions sur le VIH, il est judicieux que la plupart des maladesco-infectés soient traités simultanément pour le VIH et leVHB [78]. Le ténofovir et l’emtricitabine ensemble associésà un troisième médicament actif contre le VIH sont indiqués[79] [A1]. Dans un petit nombre de cas, le VHB peut êtretraité avant le VIH ; l’adéfovir et la telbivudine qui n’ont pasmontré d’activité vis-à-vis du VIH doivent être préférés. Lalamivudine, l’entécavir et le ténofovir ont une activité à lafois vis-à-vis du VIH et du VHB et sont contre-indiqués commeseul médicament pour l’hépatite B chez les patients co-infectés [A1]. Toutefois, si ces médicaments avec une faiblebarrière de résistance n’atteignent pas l’objectif de rendrel’ADN du VHB indétectable, le traitement de l’infection parle VIH doit être envisagé.

Patients co-infectés par le VHDUne co-infection active avec le VHD est confirmée par la pré-sence de l’ARN du VHD, la présence de l’antigène VHD parimmunohistochimie ou d’IgM anti-VHD. L’interféron alpha(conventionnel ou pégylé) est le seul médicament efficacesur la réplication du VHD [80—85]. L’efficacité du traite-ment par interféron doit être évaluée à la 24e semaine parla mesure du niveau de l’ARN du VHD. Plus d’une annéede traitement peut être nécessaire, mais l’efficacité n’estpas prouvée [86] [B2]. Une proportion de malades devientARN du VHD négatif, voire même antigène HBs négatif, avecune amélioration histologique. Les NUC en monothérapien’apparaissent pas efficaces sur la réplication du VHD et sur
la maladie hépatique.
Patients co-infectés par le VHCL’ADN du VHB est souvent bas ou indétectable et le VHCest responsable de l’hépatite chronique chez la plupart

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549

es malades, bien que cela ne soit pas constant. Ainsi, lesatients doivent recevoir de l’interféron pégylé associé àe la ribavirine comme pour le VHC [87] [B1]. Les tauxe réponse virologique soutenue sont globalement compa-ables au traitement des malades mono-infectés par le VHC88—91]. Il y a un risque potentiel de réactivation du VHBurant et après l’élimination du VHC qui doit être traité pares NUCs [B1].

épatite aiguë sévèrelus de 95 à 99 % des adultes avec une hépatite aiguë B gué-issent spontanément et ont une séroconversion HBs sansraitement antiviral. Toutefois, certains patients avec hépa-ite fulminante ou ayant une nécrose hépatique subaiguërolongée sévère peuvent bénéficier d’un traitement parUC. La base d’une telle stratégie est étayée par un petitombre de publications sur le traitement par la lamivu-ine, mais l’efficacité n’est pas prouvée [B1]. Comme pour’hépatite chronique, des médicaments plus puissants avecne faible barrière de résistance (entécavir ou ténofovir)oivent être utilisés. La durée du traitement n’est pas éta-lie. Toutefois, la poursuite du traitement antiviral pendantu moins trois mois après la séroconversion HBs, ou au moinsix mois après la séroconversion HBe sans perte de l’antigèneBs, est recommandée [B2]. Parfois la distinction entre uneéritable hepatite B aiguë et une réactivation d’une hépa-ite chronique B peut être difficile et peut nécessiter uneiopsie hépatique. Cependant, dans les deux cas de figure,e traitement par NUC est le traitement de choix [92—94].

es enfants’hépatite chronique cause une maladie bénigne chez la plu-art des enfants. Seuls l’interféron alpha conventionnel, laamivudine et l’adéfovir ont été évalués pour l’efficacité eta tolérance qui sont comparables à celles observées chez’adulte [95-98]. Les études sont en cours pour d’autresUCs pour mieux définir les stratégies thérapeutiques chez

es enfants.

es professionnels de santées professionnels de santé, en particulier les chirur-iens, impliqués dans les procédures à risque d’accidents’exposition au sang, qui sont antigène HBs positif avecn ADN du VHB détectable (> 2000 UI/mL ou 3,3 log10

I/mL) doivent être traités avec un agent antiviral puis-ant avec une haute barrière de résistance (entécavir ouénofovir), pour réduire les niveaux d’ADN du VHB idéale-ent à l’indétectabilité, et au moins à un seuil inférieur à

000 UI/mL avant de reprendre ces procédures à risque [B1].a tolérance, l’efficacité, les complications et les implica-ions économiques à long terme d’une telle politique sontnconnus dans différents pays [99].

es femmes enceintesa lamivudine, l’adéfovir et l’entécavir sont inscrits para FDA comme des médicaments de catégorie C pour la
rossesse et la telbivudine et le ténofovir comme de médica-ents de catégorie B. Ces classifications sont basées sur le
isque de tératogénicité dans les évaluations précliniques.l y a d’importantes données de sécurité d’emploi chez desemmes enceintes VIH positif qui ont recu du ténofovir et/ou

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e la lamivudine ou de l’emtricitabine [100]. Des publica-ions récentes suggèrent que le traitement par la lamivudineurant le dernier trimestre de grossesse chez des femmesnceintes avec de fortes charges virales réduit le risque deransmission in utero et périnatale du VHB si ce médicamentst donné en association avec la sérovaccination [101]. Leénofovir ou le ténofovir plus l’emtricitabine ou l’entécavireuvent être envisagés. Bien qu’apparemment sans danger,es protocoles thérapeutiques nécessitent d’être confir-és [B2]. Les femmes infectées par le VHB doivent être

urveillées étroitement après la délivrance car des exacer-ations de l’hépatite chronique B peuvent survenir [102].

raitement préemptif avant une thérapeutiquemmunosuppressive ou une chimiothérapiehez les porteurs du VHB recevant une chimiothérapie oun traitement immunosuppresseur, le risque de réactivationst grand, en particulier si le rituximab est donné seul oun combinaison avec les corticoïdes [103]. Tous les sujetsandidats à une chimiothérapie ou un traitement immuno-uppresseur doivent être dépistés pour l’antigène HBs etes anticorps anti HBc avant mise en route du traitement104,105]. La vaccination contre le VHB chez des maladeséronégatifs est fortement recommandée.

Les malades antigène HBs positif candidats à une chi-iothérapie ou à un traitement immunosuppresseur doivent

tre testés pour l’ADN du VHB et recevoir un traitementréemptif par NUC durant la thérapie et jusqu’à 12 moisprès l’arrêt de la thérapie. La plupart des expériencesoncernant le traitement préemptif ont été effectuées aveca lamivudine qui peut suffire pour les malades avec univeau bas d’ADN du VHB et un faible risque de résis-ance [103,106—108]. Toutefois, il est recommandé que lesalades, en particulier ceux avec un haut niveau d’ADN duHB, soient protégés par un NUC ayant une forte puissancentivirale et une haute barrière de résistance (entécavir ouénofovir) [A1].

Les malades antigène HBs négatif avec des anticorps anti-Bc positifs et un ADN du VHB indétectable dans le sérum quiecoivent une chimiothérapie et/ou une immunosuppressionoivent être suivis avec attention par le dosage de l’ALAT ete l’ADN du VHB et traités avec un NUC dès la confirma-ion de la réactivation du VHB avant l’élévation de l’ALAT.a prophylaxie par les NUCs est aussi recommandée chezes malades qui recoivent une transplantation de moellesseuse à partir d’un donneur non immun.

Les receveurs de greffons hépatiques anti-HBc positifoivent recevoir une prophylaxie par les NUCs combinésvec des HBIg [A1]. La durée optimale de la prophylaxieombinée n’est pas connue.

ialyse et transplantés rénauxa plupart des données dans ce groupe concernent laamivudine ; la dose de lamivudine doit être adaptée à’insuffisance rénale [109] [A1]. Il existe des publications
apportant une altération de la fonction rénale du greffonhez les malades traités par adéfovir. L’entécavir peut êtren choix de prédilection pour les malades bénéficiant d’uneransplantation rénale. Le ténofovir doit être utilisé avecrécaution en cas d’insuffisance rénale [B1].
PclH


aladie extrahépatiquees malades antigène HBs positif avec des manifestationsxtrahépatiques et une réplication active du VHB peuventépondre au traitement antiviral. La lamivudine a été uti-isée à ce jour dans la très grande majorité des cas.’entécavir et le ténofovir sont censés avoir une effica-ité accrue dans ce groupe de malades et les indications,insi que la prise en charge, ne diffèrent pas des maladesans manifestations extrahépatiques. Les plasmaphérèseseuvent être utiles associées à un traitement par NUC dansertains cas [C2].

roblèmes non résolus

Améliorer la connaissance de l’histoire naturelle, en par-ticulier des malades immunotolérants, avec un suivi à longterme des cohortes : mener des études expérimentalespour fournir des informations précises sur le pronosticet les biomarqueurs pour déterminer le pronostic et lesindications pour le traitement.Développer et évaluer de nouvelles approches thérapeu-tiques en particulier les thérapies immunomodulatricespour augmenter la perte de l’antigène HBe et del’antigène HBs et ultérieurement la séroconversion.Évaluer le rôle des marqueurs indirects (sériques etbiophysiques) pour évaluer la sévérité de la maladie hépa-tique et le suivi des malades traités et non traités.Évaluer le rôle des génotypes du VHB pour déterminerle pronostic, la réponse aux traitements et le risque derésistance.Évaluer l’efficacité des différentes durées (24 semainesà deux ans) et de plus faibles doses d’interféron pégyléalpha.Évaluer l’efficacité et la tolérance à long terme et lesrésistances des nouveaux analogues (entécavir, telbivu-dine et ténofovir).Mieux définir les algorithmes de surveillance : moment demesure de l’ADN du VHB avec la nouvelle génération deNUCs ayant une haute barrière de résistance ; rôle destests de génotypage des résistances pour adapter le trai-tement.Évaluer le rôle de traitement par combinaison de deuxNUCs pour réduire les résistances.Évaluer l’efficacité de la combinaison de l’interféronpégylé alpha avec un puissant NUC (entécavir ou téno-fovir) pour augmenter les taux de séroconversion HBe etHBs.Développer de nouveaux médicaments pour la prise encharge des VHB multirésistants aux NUCs actuels.Évaluer l’impact à long terme du traitement sur la préven-tion de la cirrhose et de ses complications et du carcinomehépatocellulaire.Développer des traitements efficaces et optimaux pour laco-infection VHD.

nt contribué

résident du comité des recommandations de pratiquesliniques : Patrick Marcellin ; représentant du bureau de’EASL : Geoffrey Dusheiko ; représentant du Journal ofepatology : Fabien Zoulim ; comité recommandations de

•

R


pratiques cliniques : Rafael Esteban, Stefanos Hadziyannis,Pietro Lampertico, Michael Manns, Daniel Shouval, CihanYurdaydin ; lecteurs externes : Antonio Craxi, Xavier Forns,Darius Moradpour, Jean-Michel Pawlotsky, Joerg Petersen,Heiner Wedemeyer.

Conflits d’intérêts

• Patrick Marcellin a recu une bourse de recherche deHoffman-La Roche, Schering-Plough, et Gilead Scienceset a exercé comme consultant et conférencier pourHoffman-La Roche, Schering-Plough, Gilead Sciences,Novartis/Idenix et Bristol-Myers Squibb.

• Geoffrey Dusheiko a recu une bourse de recherche et aexercé comme consultant pour Hoffman-La Roche, GileadSciences, Novartis/Idenix, Glaxo-SmithKline et Bristol-Myers Squibb.

• Fabien Zoulim a recu une bourse de recherche de GileadSciences et BioMérieux et a exercé comme consultantet/ou conférencier pour Gilead Sciences, Novartis/Idenix,Bristol-Myers Squibb, Transgene, Siemens Medical Solu-tions Diagnostics et Abbott Molecular.

• Rafael Esteban a exercé comme consultant et confé-rencier pour Schering-Plough, Gilead Sciences, Novar-tis/Idenix, Bristol-Myers Squibb et Glaxo SmithKline.

• Stefanos Hadziyannis a recu une bourse de recherchede Hoffman-La Roche et Gilead Sciences, et a exercécomme consultant ou conférencier pour Hoffman-LaRoche, Gilead Sciences, Novartis/Idenix, Bristol-MyersSquibb et Glaxo SmithKline.

• Pietro Lampertico a exercé comme consultant pourHoffman-La Roche, Gilead Sciences, et comme conféren-cier pour Hoffman-La Roche, Glaxo SmithKline, GileadSciences, Novartis/Idenix et Bristol-Myers Squibb.

• Michael Manns a recu une bourse de recherche, des hono-raires et/ou a exercé comme consultant pour Hoffman-LaRoche, Gilead Sciences, Glaxo SmithKline, Bristol-MyersSquibb and Novartis/Idenix.

• Daniel Shouval a recu une bourse de recherche deHoffman-La Roche, Glaxo SmithKline et Bristol-MyersSquibb et a été conférencier pour Gilead Sciences.

• Cihan Yurdaydin a exercé comme consultant et conféren-cier pour Gilead Sciences, Novartis/Idenix, Bristol-MyersSquibb et Hoffman-La Roche.

• Antonio Craxi a recu une bourse de recherche et aexercé comme consultant et conférencier pour Hoffman-La Roche, Gilead Sciences, Novartis/Idenix, Bristol-MyersSquibb.

• Xavier Forns a recu une bourse de recherche deHoffman-LaRoche et a exercé comme consultant pourHoffman-LaRoche et Novartis/Idenix.

• Darius Moradpour a recu une bourse de recherche eta exercé comme consultant pour Hoffman-La Roche etNovartis/Idenix.

• Jean-Michel Pawlotsky a recu une bourse de recherchede Gilead Sciences et a été consultant pour Hoffman-
La Roche, Gilead Sciences, Novartis/Idenix, Bristol-MyersSquibb, Siemens Medical Solutions Diagnostics et AbbottMolecular.
• Joerg Petersen a recu une bourse de recherche et aexercé comme consultant et conférencier pour Hoffman-

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La Roche, Gilead Sciences, Novartis/Idenix, Bristol-MyersSquibb.Heiner Wedemeyer a recu une bourse de recherche et aexercé comme consultant et conférencier pour Hoffman-La Roche, Gilead Sciences, Novartis/Idenix, Bristol-MyersSquibb.

Traduction : Pr Albert Tran (Nice, France).

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