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3. RECIRCULACIÓN Y ALOJAMIENTO
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3. RECIRCULACIÓN Y ALOJAMIENTO
¿Que es la inflamacion?
• Estimulos nocivos causan una reaccion vascular protectora llamada inflamacion que puede ser aguda o cronica
Los leucocitos dejan el espacio vascular a traves de los siguientes eventos:
– Marginacion y rodamiento – Adhesion y transmigracion – Quimiotaxis y activacion
Selectinas
Proteinas de tipo I dependientes de CalcioExpresadas en celulas
endoteliales, plaquetas y leucocitos
Papel crucial en los eventos de adhesion
celular
La interaccion con el endotelio se lleva a cabo
bajo condiciones dinamicas determinadas por el flujo sanguineo a velocidades 100- 1000 veces menores en el
endotelio respecto al flujo sanguineo promedio.
Entre mayor velocidad mayor interaccion
Selectinas
Las selectinas se unen a dominios de reconocimiento provistos de hidratos de carbono en otras proteinas o lipidos de membrana
Funciones: Establecen el primer contacto entre los leucocitos y el endotelio, esta union es debil y reversible, reforzada por las integrinas
Selectina P Selectina E Selectina L
Selectina P
Tiene funcion importante en los procesos de inflamacion y trombosis.
Se expresa en las celulas endoteliales en donde se acumula formando los cuerpos de weibel-palade y se traslada a la membrana celular por influjo de la histamina y de la trombina generada en los tejidos.
En este lugar se encuentra, despues de 5 o 30 min del estimulo local por la histamina, la trombina o diferentes leucotrienos.
Permite la adhesion de PMN
Selectina E
Conocida tambien como ELAM-1, se expresa en el endotelio a los 30 min de iniciado un proceso inflamatorio o infeccioso, llegando a su expresion maxima 4 o 6 hrs despues de haber sido estimulado por la IL 1, el IFNγ o por el TNFα.
Esta selectina permite la adherencia al endotelio de PMN, eosinofilos y monocitos. Se une a la molecula del acido sialico o antigeno Lewis, que es su ligando.
Selectina L
Llamada tambien receptor de residenciamiento de los linfocitos o homing receptor, se une a moleculas de carbohidratos presentes en las celulas endoteliales altas o cuboides del endotelio venoso postcapilar de los organos linfoides.
Gracias a las selectinas L presentes en linfocitos y a los receptores del endotelio venosos postcapilar, los linfocitos pueden adherirse al endotelio y pasar de la sangre a los organos linfoides.
La L-Selectina es regulada por clivaje proteolitico (peptidasa ADAM17)
CÉLULAS ENDOTELIALES ALTAS Y RECIRCULACIÓN
DE LINFOCITOS
Una propiedad única : movimiento constante y altamente regulado
de sus mayores componentes celulares desde la sangre a los tejidos y viceversa.
Este movimiento cumple con tres
funciones principales:
Distribucion de los leucocitos del linaje
mieloide(principalmente neutrofilos y
monocitos) desde su sitio de maduracion en
la medula osea
Distribucion de los linfocitos desde sus sitios de maduracion
(medula osea o timo) a los organos linfoides
secundarios
Distribucion de los Linfocitos efectores desde los organos
linfoides secundarios hacia cualquier tejido
en el que haya infeccion
El reclutamiento de los leucocitos de la sangre a los tejidos depende en principio de la adhesion de los leucocitos al revestimiento endotelial de las vénulas poscapilar y su movimiento a través de endotelio y la membrana basal subyacente hacia el tejido extravascular.
La migracion de los leucocitos desde la sangre a los tejidos involucra la adhesion de los leucocitos circulantes y las
celulas endoteliales vasculares como preludio al movimiento de los leucocitos desde los
vasos a los tejidos.
Esta adhesion es mediada por dos clases de moleculas llamadas Selectinas e
integrinas, y sus ligandos.
La expresion de estas moleculas de adhesion varia entre los diferentes tipos de leucocitos y los vasos en las
diferentes ubicaciones.
Los dominios extracelulares de las selectinas son similares a las Lectinas tipo C
reconocen estructuras de carbohidratos (lo que define a las lectinas) en un modo dependiente de calcio.
La selectinas y sus ligandos son expresadas tanto en leucocitos como en celulas endoteliales.
Dos tipos de selectinas son expresados por las celulas endoteliales
P-selectina (CD62P) y E-selectina (CD62E).
La P-selectina es almacenada en celulas endoteliales dentro de granulos citoplasmaticos y son rapidamente distribuidas a la superficie en respuesta a productos microbianos, citoquinas, histamina de los mastocitos y a la trombina generada durante la coagulacion sanguinea.
La E selectina es sintetizada y expresada en la superficie de la celula endotelial en 1 o 2 horas como respuesta a las citoquinas (IL-1) y al (TNF) asi como a productos microbianos como (LPS).
Los ligandos en los leucocitos que reconocen
la E-selectina y la P-selectina en las celulas endoteliales son grupos
complejos de carbohidratos sialinizados
emparentados con las familias Lewis X o Lewis A
El tetrasacaridosialil-Lewis X (sLeX) es el que esta
mejor definido.
el Ligando de glicoproteina P-selectina 1 (PSGL-1) es
modificado postraduccionalmente
para desplegar los ligandos de carbohidratos
para la P-selectina.
Diversas moleculas pueden exhibir el ligando de carbohidratos para L-selectina, incluyendo las glicoproteinas PSGL-1 y
ligando de E-selectina 1, y algunos glicolipidos.
L-selectina (CD62L), es expresada en los leucocitos pero no en las celulas endoteliales.
Los ligandos para L-selectina son sialomucinas expresadas en las venulas endoteliales altas, llamadas colectivamente adresinas del nodulo periferico (PNAd).
CITOCINAS
Productos secretados por celulas del sistema
inmune, endoteliales y epiteliales, que median diversidad de efectos en las celulas donde existen receptores especificos,
ejemplo:
Estimular el crecimiento
Activacion de mecanismos de defensa Diferenciacion celular
Direccionar respuesta inmune
Sinonimos: linfocinas, interleucinas, monocinas
Se producen en respuesta a una reaccion inmunitaria o inflamatoria
Estimulo respuesta
Se producen de forma autolimitada y breve
Receptor transcripcion liberacion
Propiedades generales
Efecto pleiotrópico: una citocina con receptores en varios tipos celulares
Efecto redundancia: múltiples citocinas con el mismo efecto biologico (IL 4 y 5 activan a eosinofilo)
Efecto sinérgico: buscan mismo o distinto efecto en la misma o diferente celula
Efecto antagónico: citocinas con efectos contrarios
Las citocinas actuan a nivel
AutocrinoParacrino local
Endocrino Sistemico
División funcional de citocinas
RECEPTORES DE CITOQUINAS Hay diversos tipos de receptores de
membrana para citoquinas, pero se pueden agrupar en cinco familias:
1.Familia de receptores de citoquinas de la superfamilia de las inmunoglobulinas, que poseen varios dominios extracelulares de tipo Ig. Como ejemplo, el receptor especifico para la IL-1
2. Familia de clase I de receptores de citoquinas (=familia de receptores de hematopoyetinas)
3.Familia de clase II de receptores de citoquinas (=familia de receptores de interferones). Ejemplos de ligandos son los interferones no inmunes (IFN-a y b) y el IFN-g.
4. Familia de receptores de TNF: sus miembros se caracterizan por un dominio extracelular rico en cisteinas. Ejemplos de ligandos: TNF-a, TNF-b, CD40.
5. Familia de receptores de quimioquinas: son proteinas integrales de membrana, con 7 helices a inmersas en la bicapa lipidica. Interaccionan, por el lado que da al citoplasma con proteinas de señalizacion trimericas que unen GTP. Ejemplos familia: IL-8
DEFINIR Y DESCRIBIR LAS INTEGRINAS
Definición
Las integrinas son proteinas heterodimericas constituidas por una cadena a y una b que se unen de manera no covalente en la superficie celular La mayoria se une a moleculas de la MEC
y hace posible la interaccion de esta en todo el cuerpo.
Algunas subfamilias se unen a moleculas de adhesion en la superficie celular y participan en interacciones celula-celula.
La union de quimioatrayentes a receptores las celulas neutrofilicas desencadena una señal activadora cambio conformacional en la integrina.
Incrementa su afinidad por moléculas de adhesión intercelular (ICAM) presentes en el endotelio.
Los leucocitos expresan una subfamilia especifica de integrinas conocidas como integrinas b2 (o CD18)
Se unen a miembros de la familia de las Ig y a otras relacionadas con la reaccion inflamatoria.
La combinacion de integrinas en un tipo celular dado permite a estas celulas unirse a diferentes CAM expresadas en la superficie del endotelio vascular.
algunas integrinas deben ser activadas antes de poder fijarse con alta afinidad a sus ligandos
La importancia de las moleculas de integrina en la extravasacion de los leucocitos se demuestra en la deficiencia de adhesión leucocítica (LAD) tipo 1: Autosomica recesiva Infecciones bacterianas recurrentes Cicatrizacion deficiente de las heridas
Expresion anormal de selectinas = LAD tipo 2.
MOLÉCULAS DE ADHESIÓN INTERCELULAR.
Moléculas de adhesión intercelular (ICAM).
En este grupo se incluyen: ICAM-1 (CD54). ICAM-2 (CD102). ICAM-3 (CD50).
Se expresan sobre las celulas del endotelio vascular y se fijan a diversas moleculas de integrina.
Moleculas de adhesion entre celulas que se unen a integrinas. Son miembros de la superfamilia de
inmunoglobulinas.
Las ICAM-1 y 2 se expresan en el endotelio, linfocitos y otros leucocitos, y se relacionan principalmente con el trafico leucocitario a traves de diferentes tejidos, mediante la interaccion con las integrinas β2.
Recirculación de linfocitoso Recirculan continuamente por la sangre y la linfa
hacia organos linfoideso Despues de un transito breve de 30 min en sangre,
alrededor de 45% pasa directamente al bazo, donde residen durante 5 hr
o 42% salen de la sangre hacia ganglios linfaticos perifericos donde residen 12 hr
o 10% migra hacia tejidos extralinfoides terciarioso Una reaccion inflamatoria induce su importaciono > actividad inmunitaria son los que establecen interfaces
con el ambiente externo
El proceso de recirculacion continua permite que el maximo de linfocitos
comprometidos antigenicamente
encuentre antigeno
Un linfocito puede efectuar un circuito completo una o
dos veces al dia
Solo 1 de 105 linfocitos reconoce antigeno, es
necesario muchas celulas T o B que hagan contacto con el antigeno dentro de
un breve lapso para generar una reaccion inmunitaria especifica
Las probabilidades de que porcentajes pequeños de linfocitos comprometidos con un antigeno hagan
contacto con ese antigeno cuando este presente son
elevadas a causa de la recirculacion.
Extravasación de linfocitos
En algunas regiones de las venulas poscapilares de
organos linfoides se encuentran celulas
especializadas, se denominan endotelios venulares altos
(HEV)
Cada uno de los organos linfoides secundarios, con
excepcion del bazo, contiene HEV
1.4x104 linfocitos se extravasan cada segundo a
traves de los HEV hacia un solo ganglio linfatico.
Las citocinas que se producen en respuesta a la captacion de antigeno influyen en el desarrollo y la conservacion de los HEV en los organos linfoides
• CAM de la familia de la selectina (selectinas E y P)• La familia tipo mucina(GlyCAM-1 y CD34) • La superfamilia de la inmunoglobulina (ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, VCAM-1 y MAdCAM-1).
Los HEV expresan diversas moleculas de adhesion celular.
Adresinas vasculares (VA) se distribuyen de manera especifica de tejido y sirven para dirigir la extravasacion de poblaciones diferentes de linfocitos recirculantes hacia organos linfoides particulares.
Interacciones típicas en la extravasación de células T vírgenes a través de los HEV hacia los ganglios linfáticos
Interacción selectina-
carbohidratoLinfocitos se unen a HEV
por la selectina L, que sirve
como receptor de
direccionamiento el cual los dirige hacia
tejidos especificos que
expresan adresina
vascular tipo mucina
correspondiente, como CD34 o GlyCAM-1.
La union de quimiocina a receptores
acoplados a proteina G en linfocito causa la activación de moléculas de integrina
en la membrana.
Estas interactúan con moleculas de
adhesion de la superfamilia Ig con lo que el linfocito se
adhiere firmemente al
endotelio
En la migración trasnendo
telial se cree que
participan las
moleculas de
adhesion a celulas de
union PECAM-1 (CD31) y
JAM-1 (CD321)
o Direccionamiento o tráfico: es un proceso donde subconjuntos distintos de linfocitos migran de manera diferencial hacia tejidos diversos.
o Los patrones de direccionamiento estan mediados por combinaciones únicas de moleculas de adhesion y quimiocinas
o Receptores de direccionamiento: receptores que dirigen la circulacion de las diversas poblaciones de linfocitos hacia tejidos linfoides e inflamatorios particulares
Linfocitos vírgenes recirculan hacia tejido linfoide secundario
El linfocito virgen no es capaz de montar una
inmunorreaccion sino hasta que se activa. Esta ocurre en
microambientes especializados dentro del tejido linfoide secundario
Las celulas inmaduras no muestran preferencia por un tipo de tejido linfoide
secundario sino que circulan de manera indistinta hacia
tejidos linfoides secundarios
El patron de trafico tiene como finalidad mantenerlas en recirculacion constante, cuya funcion primaria es
atrapar los antigenos contenidos en la sangre o los
tejidos
o Linfocitos virgenes encuentran antigeno en el tejido linfoide secundario, se activan y aumentan de tamaño hasta convertirse en linfoblastos.
o La activacion toma 48 h y durante este tiempo las celulas blasticas se retienen en la region paracortical del tejido linfoide secundario.
o En esta fase, llamada de “apagado”, los linfocitos especificos de antigeno no pueden identificarse en la circulacion y ocurre proliferacion y diferenciacion rapida de las celulas inmaduras
Los linfocitos efectores y de memoria adoptan patrones de trafico
Los linfocitos de memoria se dirigen de manera selectiva hacia el tipo de tejido en el que encontraron por primera vez al antigeno
Expresan concentraciones mayores de ciertas moleculas de adhesion celular, como LFA-1 que interactúan con ligandos presentes en los tejidos extralinfoides terciarios y en los sitios de inflamacion
Los subconjuntos de poblaciones de celulas de memoria y efectoras
exhiben una conducta de direccionamiento selectiva de tejidos. Esta especificidad tisular es impartida
por el receptores de citocina expresados en la superficie y la
quimiocina presentada en el endotelio
Por ejemplo, las celulas de un subconjunto de direccionamiento
hacia mucosa tienen concentraciones elevadas de las integrinas 47 (LPAM-1) y CD11a/CD18 (LFA-1, L2), que se
unen a MAdCAM y diversas ICAM sobre las venulas de la lamina propia
intestinal
Sin embargo, evitan dirigirse hacia tejidos linfoides secundarios
porque tienen concentraciones bajas de
selectiva L
Proceso de alojamiento del linfocito y
modulación linfocitos
Constituye la entrada de linfocitos selectivamente en ganglios linfaticos o en tejidos particulares, pero no en otros
Migración de los linfocitos T vírgenes a los ganglios linfáticos:
Alojamiento de los linfocitos T virgenes ocurre a traves de venulas poscapilares especializadas llamadas venulas de endotelio alto (HEV)
Migración de los linfocitos T vírgenes a los ganglios linfáticos:
Salida del linfocito T virgen de la sangre a través de las vénulas de endotelio hacia el
parénquima del ganglio:
Rodadura mediada por selectinas de
las células.
Activación de las integrinas
mediada por las quimiocinas
Adhesión firme mediada por integrinas.
Transmigración a través de la pared
vascular.
(Abull, K., 2012)
Migración de los linfocitos T vírgenes a los ganglios linfáticos:
)
LOS LINFOCITOS T EFECTORES CIRCULANTES
Citocinas de selectinas E, selectina P y ligandos de integrina en las celulas endoteliales
Respuesta Inmunitari
a Innat
a
Revestimiento Endotelial
Produccion local de
varios
quimiocina
s
![ESTACION DE TRATAMIENTO SEMILLEROS ETH13-1 · bomba de recirculacion tina hidrotermica [x3] 110 v 0.33 kw calentador de paso a gas 110 v 0.022 kw consumo energÉtico elÉctrico por](https://static.fdocuments.net/doc/165x107/5bddf75f09d3f295578bbf29/estacion-de-tratamiento-semilleros-eth13-1-bomba-de-recirculacion-tina-hidrotermica.jpg)
