Recettori della Somatostatina -...

La target therapy:

le nuove indicazioni

sulla base degli studi clinici di

fase III

Ferdinando Riccardi

Oncologia Medica

Gruppo NET Cardarelli

Antonio CardarelliAZIENDA OSPEDALIERA DI RILIEVO NAZIONALE

NAPOLI

La gestione clinica integrata dei Tumori Neuroendocrini, 5.10.2012 Ferdinando Riccardi, Gruppo NET Cardarelli

Target molecolari nei NET

Recettori della Somatostatina

Differenze tra pNET e GI-NET

Angiogenesi come target

La via di m-TOR come target

Prospettive di ricerca e studi clinici

in corso



Sopravvivenza dei pazienti con GEP-NET metastatici:

significativamente superiore nel periodo 19882004 (post-octreotide)

rispetto al periodo 19731987 (pre-octreotide)

From an analysis of 35,825

cases of GEP-NETs

identified in the SEER registries



sst5

Apoptosis Cell growth

PI3K

PDK1

Akt

GSK3

p53

Zac1

mTOR

p70S6K

sst2

JNK

G protein

SHP1

NF-KB

G protein

G protein

SHP1

SHP2

Src

PTP

MAPK

p27

cGMP

PKG

sst2 and sst5 binding

downregulates MAPK

sst2 binding effects the

P13K/Akt/mTOR pathway and

SHP1 signaling

Antiproliferative effect also mediated via protein tyrosine phosphatase (PTPase) modulation

A Shifting Treatment Paradigm:

From Symptom Control to Tumor Control

Florio T et al. Front Biosci 2008;13:822840Grozinsky-Glasberg S et al. Endocr Relat Cancer 2008;15:701720

Theodoropoulou M et al. Cancer Res 2006;66:15761582


Overview of Neuroendocrine Tumors (NETs)

NETs are sometimes called carcinoid tumors

May be undetected for years without obvious

signs or symptoms

NETs can be characterized by

their ability to produce peptides that

lead to their syndromes

Can be symptomatic and asymptomatic

NETs are generally classified as

foregut, midgut, or hindgut depending

on their embryonic origin

Foregut tumors develop in the respiratory

tract, thymus, stomach, duodenum,

and pancreas

Midgut tumors develop in the small bowel,

appendix, and ascending colon

Hindgut tumors develop in the transverse

colon, descending colon, or rectum

Pancreatic Insulinoma

Glucagonoma

VIPoma

Pancreatic polypeptidoma

Foregut Thymus

Esophagus

Lung

Stomach

Duodenum

Midgut Appendix

Ileum

Cecum

Ascending colon

Hindgut Distal large

bowel

Rectum

Other NETS

NETs embryonic origin


Target molecolari nei NET: lo Studio PROMID

Primo trial clinico di fase III sullefficacia antiproliferativa

dellOctreotide LAR

NET ben differenziati, di origine dal MIDGUT, in fase metastatica

Pazienti non pretrattati, con o senza sindrome da carcinoide

Obiettivo dello studio: sopravvivenza libera da progressione



Time (months)

67% reduction in the risk of tumour progression HR=0.33; 95% CI: 0.190.55; P=0.000017

0

0.25

0.5

0.75

1

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90

Pro

po

rtio

n w

ith

ou

t p

rog

res

sio

n

Time (months)

Octreotide LAR: 42 patients / 27 events

Median 15.6 months [95% CI: 11.029.4]

Placebo: 43 patients / 41 events

Median 5.9 months [95% CI: 5.59.1]



0

0.25

0.5

0.75

1

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90

0

0.25

0.5

0.75

1

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90

P=0.0008; HR=0.25 [95% CI: 0.100.59]

Pro

po

rtio

n w

ith

ou

t p

rog

res

sio

n

P=0.0007; HR=0.23 [95% CI: 0.090.57]

Pro

po

rtio

n w

ith

ou

t p

rog

res

sio

n

Patients with non-functioning tumours Patients with functioning tumours

Time (months)Time (months)


Median TTP 14.26 months







Octreotide LAR 30 mg extends time to progression

in patients with functioning or non-functioning tumours


Target molecolari nei NET : lo Studio PROMID

Octreotide LAR 30 mg provides benefit across patient subgroups

Octreotide LAR 30 mg provided improved TTP regardless of subgroup:

Functioning or non-functioning

Hepatic tumour load

Elevated or non-elevated CgA

More favorable benefit was seen in patients with:

Hepatic tumour load






in corso




Differenze tra NET gastrointestinali

e NET pancreatici



XXV Riunione dei ricercatori GOIM - Bari, 27 febbraio 2012 Ferdinando Riccardi, Gruppo NET Cardarelli

Differenze tra NET GI

e NET pancreatici


RIP-1 Tag 2 Tumors Modelmodello murino geneticamente modificato di pNET utilizzato per lo

studio della tumorigenesi

ha chiarito il ruolo delle interconnessioni esistenti tra i diversi

pathways metabolici

Osservazioni sperimentali

Iperespressione di VEGF-A e dei recettori VEGFR-1 e -2, PDGFRs a e

b, stem-cell factor receptor (c-kit): regolazione di cellule endoteliali e

periciti

Potente attivazione del pathway AKT - mTOR







in corso




Pericytes provide survival

functions to endothelial cells

Impaired support or

protection by pericytes

Endothelial cells are very

sensitive to chemotherapy

Targeting pericytes,

(e.g. via PDGF receptors

[imatinib, sunitinib])

Earlier investigations

with the RIP1-Tag2

model revealed that

synergistic efficacy

may occur when

endothelial cells and

pericytes are jointly

targeted

Endothelial cells are partially

resistant to VEGFR inhibition

Endothelial cells are less

sensitive to chemotherapy

Endothelial cells are very

sensitive to VEGFR

inhibition

Pietras K, Hanahan D. J Clin Oncol 2005;23:939-952

Il compartimento endoteliale: cellule endoteliali e periciti



Sunitinib Phase III Trial:

Phase III, Randomised, Double-blind Design

N=340

Study A6181111

Eligibility criteria

Well-differentiated,

malignant pancreatic

endocrine tumour

Disease progression

in past 12 months

Not amenable to

potentially curative

surgery

Balanced by region

Europe, Asia,

Americas/Australia

Sunitinib 37.5 mg/day orally,

continuous daily dosing (CDD)*

Arm A

Placebo*

Arm B

1:1

*With best supportive care

Somatostatin analogues were permitted

Primary endpoint: PFS

Secondary endpoints: OS, ORR, TTR,

duration of response, safety,

patient-reported outcomes

R

A

N

D

O

M

I

S

A

T

I

O

N

PFS = progression-free survival; OS = overall survival

ORR = objective response rate; TTR = time to response



Sunitinib nei pNET: efficacia in PFS

0 5 10 15 20 25

86

85

39

28

19

7

4

2

0

1

0

0

Months since randomisation

Hazard ratio=0.42

(95% CI: 0.260.66)

p


XXV Riunione dei ricercatori GOIM - Bari, 27 febbraio 2012 Ferdinando Riccardi, Gruppo NET CardarelliConvegno Multidisciplinare di Oncologia - Bari, 19 settembre 2011 Ferdinando Riccardi, Gruppo NET Cardarelli

Sunitinib nei pNET:

efficacia dimostrata in

tutti i sottogruppi




Sunitinib in pNET: messages from Phase III Trial

In patients with progressive, well-differentiated

pancreatic NET, sunitinib 37.5 mg continuous dosing

resulted in:

Greater response rate (9.3% vs 0%)

Doubling of mPFS (11.4 vs 5.5 months; HR=0.42; p

Tumori neuroendocrini del pancreas: ASCO update

Updated overall survival (OS) and

progression-free survival (PFS) by blinded

independent central review (BICR) of

sunitinib versus placebo for patients with

advanced unresectable pNET

Sunitinib led to a 6.1-month improvement in median OS vs Placebo

BICR analysis confirmed the investigator-assessed PFS benefit

These updated results support the robustness of the initial

findings and the clinical benefit of treatment with sunitinib

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Time (months)

HR=0.737 (95% CI: 0.4651.168)

p=0.1926

Sunitinib (n=86, deaths=34)

Median 30.5 months

Placebo (n=85, deaths=39)

Median 24.4 months

Updated OS analysis

(cut-off, June 2010)3

Pro

ba

bili

ty o

f O

S (

%)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10







in corso




RIP-1 Tag 2 Tumors Modelmodello murino geneticamente modificato di pNET utilizzato per lo

studio della tumorigenesi

ha chiarito il ruolo delle interconnessioni esistenti tra i diversi

pathways metabolici

Osservazioni sperimentali

Iperespressione di VEGF-A e dei recettori VEGFR-1 e -2, PDGFRs a e

b, stem-cell factor receptor (c-kit): regolazione di cellule endoteliali e

periciti

Potente attivazione del pathway AKT - mTOR



pNET tumorigenesi in modelli pre-clinici: la via di m-TOR

potente attivazione di mTOR, EGFR, Akt

resistenza adattativa alla inibizione di mTOR mediante Akt kinase

il blocco di EGFR riduce attivazione Akt e ripristina la sensibilit di mTOR

i pathways di mTOR e EGFR sono modulatori di fattori dellapoptosi

la concentrazione di Birc5 (survivina) significativamente incrementata nel processo dei

pNET

Target molecolari nei NET: gli studi RADIANT

RAD001- Clinical Development in Neuroendocrine Tumors (NET)

Phase II registration study in chemotherapy-refractory advanced pancreatic

neuroendocrine tumors (pNET) RADIANT-1

Phase III randomized controlled registration study in advanced NET patients with

carcinoid syndrome, in combination with octreotide LAR RADIANT-2

Phase III randomized controlled registration study in patients with progressive

advanced pNET RADIANT-3Advanced

disease

pNET

NET with

carcinoid syndrome

CHEMO

First

progression

Everolimus

BSC

Everolimus

SAS LAR

Everolimus

pNET


Target molecolari nei NET : gli studi RADIANT

84 6

n=115

Median PFS = 9.7 mo0

20

40

60

80

100

Pro

ba

bil

ity,

%

260 2 10 12 14 16 18 20 22 24

Time, mo

5481 58 0115 111 36 25 15 12 5 3 3 1Patients

at risk

Stratum 1: Everolimus

Patients

at risk

84 6

n=45

Median PFS = 16.7 mo0

20

40

60

80

100

Pro

bab

ilit

y, %

240 2 10 12 14 16 18 20 22

Time, mo

2132 22 045 39 19 14 10 8 3 3 1

Stratum 2: Everolimus + Octreotide LAR

RADIANT-1: Progression-Free Survival




RADIANT-1:

valore prognostico

dei marcatori sierici

Cromogranina A

NSE

Target molecolari nei NET: RADIANT-2


RADIANT-2: Progression-Free Survival

(central review)

Target molecolari nei NET : RADIANT-2





RADIANT-2: conclusioni

in pazienti con NET sindromici in fase avanzata lassociazione di

Everolimus ed Octreotide LAR determina un beneficio clinicamente

molto significativo

L'incremento del tempo a progressione non risulta statisticamente

significativo

Lefficacia rilevabile in tutti i sottogruppi

Buon profilo di tollerabilit




Target molecolari nei NET : RADIANT -3

Everolimus nei pNET:


termini di PFS

11.4 mesi vs 5.4 mesi




RADIANT -3




tutti i sottogruppi




Studio RADIANT-3

e profilo di tossicit


Everolimus nei pNET: messaggi dal RADIANT-3

popolazione di pazienti a prognosi severa in quanto pesantemente pre-

trattati: chemio, radio, SAS, combinazioni, ecc

Everolimus confrontato a placebo dimostra:

una riduzione del rischio di progressione pari al 65%

un incremento della sopravvivenza libera da progressione di 6,4

mesi

Malgrado un lungo tempo di trattamento la maggior parte delle tossicit

riscontrate stato di grado I-II



Everolimus in patients with advanced pancreatic

neuroendocrine tumors (pNET): Impact of

somatostatin analog use on progression-free

survival in the RADIANT-3 trial.

Hazard ratio (95% CI)

Everolimus vs. placebo

All patients 0.35 (0.27-0.45)

Without concomitant SSA 0.34 (0.25-0.46)

With concomitant SSA 0.43 (0.29-0.64)

Without prior SSA 0.36 (0.25-0.51)

With prior SSA 0.40 (0.28-0.56)

Without prior and concomitant

SSA

0.34 (0.25-0.47)

With prior and concomitant SSA 0.43 (0.28-0.66)



Effect of everolimus treatment on chromogranin A,

neuron-specific enolase, gastrin, and glucagon

levels in patients with advanced pancreatic

neuroendocrine tumors (pNET): Phase III RADIANT-3

study results

that treatment with everolimus resulted in early, sustained decreases in serum levels of CgA, NSE, gastrin, and glucagon in patients with pNET

Impact of prior chemotherapy on progression-free

survival in patients (pts) with advanced pancreatic

neuroendocrine tumors (pNET):

Results from the RADIANT-3 trial.

Everolimus demonstrated significantly longer median PFS than PBO in pts with advanced pNET, regardless of prior chemotherapy use

Everolimus should be considered a treatment option for pNET pts, including those without prior chemotherapy.

XXV Riunione dei ricercatori GOIM - Bari, 27 febbraio 2012 Ferdinando Riccardi, Gruppo NET CardarelliLa gestione clinica integrata dei Tumori Neuroendocrini, 5.10.2012 Ferdinando Riccardi, Gruppo NET Cardarelli


n

Events

n (%) Median PFS

(95% CI)

Hazard ratio

(95% CI) P

Treatment 0.33(0.26,0.43)





Prospettive di ricerca

e studi clinici in corso




Quesiti aperti e prospettive possibili

Utilizzo di everolimus e sunitinib in sequenza di trattamento, a progressione

di malattia, ovvero in associazione

Il profilo di tossicit consentir una buona aderenza ad un trattamento di lungo

termine ?

Utilizzo nella malattia resecabile (adiuvante in R0 o neoadiuvante) in

associazione agli analoghi della somatostatina ?

Introduzione precoce della terapia radiometabolica ?

Terapia molecolare nei pNET ad alto grado: necessari studi di fase III

Quali altre terapie a bersaglio molecolare ?


Studi di fase II di terapia a bersaglio molecolare nei GI-NET e pNET


Quesiti aperti e prospettive possibili

Utilizzo di everolimus e sunitinib in sequenza di trattamento, a progressione di malattia, ovvero

in associazione

Utilizzo nella malattia resecabile (adiuvante in R0 o neoadiuvante) in associazione agli analoghi della

somatostatina ?

Introduzione precoce della terapia radiometabolica ?

Terapia molecolare nei pNET ad alto grado: necessari studi di fase III

Quali altre terapie a bersaglio molecolare ?

Esistono marcatori tissutali o sierici predittivi di risposta alla targethed

therapy ?

Quali studi per gli altri NET gastrointestinali o di origine polmonare ?


Target molecolari nei NET STUDIO Tipo di NET INDICAZIONIche scaturiscono dai risultati

PROMID

NET ben differenziati

di origine dal MIDGUT

in fase metastatica

Octreotide LAR determina controllo dei

sintomi e incremento della sopravvivenza

libera da progressione

RADIANT-2

NET in fase avanzata

con sindrome da

carcinoide

laggiunta di Everolimus ad Octreotide LAR

determina un beneficio clinicamente molto

significativo

l'incremento del tempo a progressione non

risulta statisticamente significativo

A6181111NET pancreatici

ben differenziati

in progressione di malattia

Sunitinib superiore al Placebo, in termini

di risposte obiettive e sopravvivenza libera

da progressione

RADIANT-3

NET pancreatici

ben differenziati

in progressione di malattia

Everolimus superiore al Placebo, in

termini di sopravvivenza libera da

progressione

La target therapy:

le nuove indicazioni

sulla base degli studi

clinici di fase III

Ferdinando Riccardi

Oncologia Medica

Gruppo NET Cardarelli

Antonio CardarelliAZIENDA OSPEDALIERA DI RILIEVO NAZIONALE

NAPOLI


Recettori della Somatostatina -...

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