Receptores celulares y vías de...
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Dra. María Victoria Aguirre
Prof. Titular
Química Biológica II
FaCENA- UNNE
Receptores celulares y
vías de señalización
Objetivos
• Definir y clasificar a los receptores
• Caracterizar a los receptores intracelulares
• Clasificar receptores de membrana
• Definir el concepto de segundo mensajero y describir los diferentes mecanismos de señalización
• Comprender el fenómeno de “cross talk” de señalizaciones
Características de la unión ligando-
receptor
• Adaptación inducida
• Saturabilidad
• Reversibilidad
• Afinidad
• Mecanismos reguladores
H
H
H
H
Hormona
R
Clasificación de receptores
R
H
H
R
Receptores nucleares
Tipos de ligandos con receptores nucleares
• Hormonas ( esteroides, tiroideas)
• Vitaminas A y D
• Metabolitos intermedios (PPAR, receptores
activados para la proliferación de peroxisomas)
• (?) Ligandos desconocidos de receptores
huérfanos
Receptores de membrana
Amplificación Medio
extracelular citoplasma
1 - Recepción 2 - Transducción 3 - Respuesta
EFECTOS
O
RESPUESTAS
CELULARES
TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL
Membrana
plasmática
Ligando
(Hormona)
Receptores de
membrana celular
• Canales iónicos asociados al
ligando (ej. Receptor de acetilcolina).
• Receptores acoplados a Proteínas G.
• Receptores con capacidad intrínseca tirosin kinasa.
• Receptores acoplados a tirosin kinasas extrínsecas.
• Receptores con actividad serin-treonin kinasas.
Receptores de tipo 1MT
Receptores de Tipo 7MT
Asociados a proteínas G
Ej: R de LH, FSH, TSH, a y b adrenérgicos , rodopsina, dopamina, etc
Receptores de membrana
Dominios
característicos
Extracelular de unión a
la hormona
Transmembrana
de anclaje
Intracelular responsable
de la señalización
Familia de las proteínas G
Afinidad por nucleótido de guanina
Nexo molecular entre el 1ºM y el 2ºM
Estructura trimérica : a, b y g
Ubicadas en la cara interna de la membrana
plasmática
Se clasifican según la naturaleza de la
subunidad a ( existen más de 20 isoformas,
40-45 kDa)
CICLO DE LA PROTEÍNA G
Segundos mensajeros
• Nucleótidos cíclicos
AMPc (adenilciclasa)
GMPc (guanilatociclasa)
• Derivados del Fosfatidilinositol 4,5 diP
(PLC b y PLCg)
IP3
DAG
• Calcio
• Lípidos
Fosfatidilcolina (PLD)
Ceramida (esfingomielinasa)
Fosfatidil inositol 3,4,5 triP (PI3K)
• Sistema Proteína-Quinasa A
• Sistema Proteína-Quinasa G
• Sistema Proteína-Quinasa C
• Sistema Ras Quinasa y MAP Quinasa
• Sistema JAK- STAT
VÍAS DE SEÑALIZACIÒN y AMPLIFICACION
POST-RECEPTOR
AMPc (3’,5’ AMP)
• Activador de la PKA
(Señalización por Ser-Treo K citoplásmatica)
• Descripto por Sutherland en 1958
• Inactivado por acción de la fosfodiesterasa
3’ 5’AMP + H2O 5’ AMP
AMPc y la amplificación de la señal extracelular
AMPc y PKA en el metabolismo del glucógeno
Algunas particularidades del AMPc.....
GMPc como segundo mensajero: la
guanilatociclasa
Presente en dos
isoformas:
• Unida al dominio
extracelular del
receptor (ej: PNA)
• Enzima citoplasmática
unida a HEM
(ej: NO- acetilcolina-
calcio)
GMPc como segundo mensajero
GMPc : su rol en la visión
5’ GMP
GTP
GMPc
Proteína G =
Transducina
Derivados del fosfatidilinositol 4,5 diP
• Acetilcolina, ADH, GH-RH, TRH se asocian a Gq y provocan la activación de la PLC
El Calcio como segundo mensajero
Ej ligandos Ca /CM dependientes:
• Angiotensina II
• Antidiurética o vasopresina
• TRHR, PDGF, CKK, gastrina, Gn RH
• Agentes alfa 1- adrenérgicos
• Acetilcolina (R muscarínico)
Receptores con actividad tirosin quinasa (TK)
La unión H-R conduce a autofosforilación del RTK y activación de la unión de proteínas
Proteinas adaptadoras (SH2)
Grb (growth factor R binding protein)
Anclaje de Sos
Activación de proteínas Ras e inicio de cascada de PK
Ej : insulina, EGF, NGF
SISTEMA RAS-QUINASA Y MAP-QUINASA
Receptores sin actividad TK: Cascada JAK-STAT
• Señalizacion utilizada por GH, citoquinas, Epo, etc.
• La interacción H-R activa tirosinquinasas citoplasmáticas (ej: JAK1)
• Las TK fosforilan a proteínas que acoplan otras a través de dominios SH2 (unión a fosfotirosinas)
• STAT se une al receptor fosforilado, se autofosforila, dimeriza y se trasloca al núcleo
• Efecto final: regulación transcripcional
GH [A]
[C]
Fosforilación
JAK2 [B] Unión de GH
dimerizacion;
activación
JAK2/ TYK2
[D]
Fosforilación de
TYK2 y del R por
JAK2
Leyenda:
= R monomérico
= TYK2
= JAK
GH GH
P
GH
GH GH GH GH
P
P P
JAK =Janus-associated kinase
[E] Bioefectos IGF-1 (hígado)
lipólisis (adipocito)
Captación de AA
(músculo)
P
P
[D]
Translocación
Leyendas:
= R monomérico
= TYK2
= JAK
= STAT
[A]
P
P
P
STAT
GH
[B]
P
P
P
STAT
GH
P
P
P
STAT
GH
P
P
P
GH
[C] Dimerización
P
P Dímero STAT
STAT
STAT STAT
STAT
STAT
STAT
STAT
STAT
STAT
P P P
P P
P
P
P
STAT P STAT P
STAT P
STAT P STAT P
STAT P
STAT = Signal transducer & activator of transcription
NUCLEO
ESTRUCTURA DEL RECEPTOR SERINA/TREONINA-QUINASA
(ej R TGF b)
Receptores con actividad tirosin fosfatasa
(CD45)
Efectos convergentes
• Una misma respuesta celular puede ser inducida por múltiples señalizaciones
• Muchos RTKs and GCPRs activan múltiples vías de señalización y a veces diferentes segundos mensajeros median la misma respuesta celular
“Crosstalk” de señalizaciones
Bibliografía recomendada
Murray R., Granner D., Mayes P., Rodwell V. (2002) Bioquímica de Harper. Ed. El Manual Moderno 17° Ed
Voet, Voet y Pratt (2007) Bioquímica. Ed. Médica Interamericana
Blanco A. (2000). Química Biológica. El Ateneo.
Rawn J. (1989).Bioquímica. Tomo II .Interamericana Mc Graw- Hill
Receptores y Segundos mensajeros. Apuntes de Bioquimica