Reações de Hipersensibilidade II, III e IV...tipo I, II, III, IV. Reações de Hipersensibilidade...
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Universidade de São Paulo - USP Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto
Programa de Pós-graduação em Imunologia Básica e Aplicada
Reações de Hipersensibilidade II, III e IV
Dra. Daniela Carlos Sartori
Março 2019 Ribeirão Preto
Histórico e conceitos
Originou-se da definição clínica de imunidade como “sensibilidade”.
1) Reação inapropriada contra antígenos inócuos (Alergias-Hipersensibilidade I) 2) Reação excessiva contra patógenos, drogas ou proteínas estranhas (Hipersensibilidade II, III e IV)
Hipersensibilidade
Patológicas
3) Reação descontrolada a antígenos próprios (Autoimunidade)
São desencadeadas e mantidas contra antígenos que é difícil ou impossível de ser eliminado (tendência a ser
crônica e persistente
Tipos de alergenos
Figura 10.1 O sistema imune (Peter Parthan, 2001 )
-Proteínas estranhas (Ig): soro heterólogos (soro anti-veneno de cobra, aracnídeos, anti-rábico) e anticorpos monoclonais
- Drogas (Hapteno-carreador): substâncias químicas, fármacos ou metais (baixo peso molecular);
-Patógenos persistentes : bactérias intracelulares (Ex. M. tuberculosis)
Tipos de Reações de Hipersensibilidade
IgE IgM e IgG Ag de superfície
IgG: Ag solúveis
(Imunocomplexos)
Macrófagos e linfócitos T CD4 e CD8
Foram denominadas por Gell e Coombs, em 1963, hipersensibilidades do tipo I, II, III, IV.
Reações de Hipersensibilidade do tipo II
Abul K. Abbas e Andrew H. Lichtman. Imunologia Celular e Molecular, 2000
A reacção sucede 5-8 horas após a entrada de antigénios solúveis no organismo
Hipersensibilidade do tipo II
3. Patologias (autoimune ou aloimune): - Anemia hemolítica autoimune/de fármaco (penicilina) - Hemólises de transfusões de sangue grupo-incompatível - Anemia hemolítica de recém nascidos (incompatibilidade Rh)
2. Alvos: - Antígenos na superfície celular (hemácias)
3. Mecanismo efetor (morte celular): - IgG: opsonização e fagocitose - IgM: ativação do sistema complemento
1. Tempo da Hipersensibilidade: 5-8 horas
Modificação pela penicilina (hapteno)
Fase de sensibilização e efetora
Th1
Sensibilização Efetora
Mecanismo de dano celular
Opsonização e Fagocitose: de células opsonizadas por Ac (IgG) ou proteínas (C3b) do sistema Complemento
Destruição das hemácias: captação e destruição por macrófagos do baço ou fígado
(FcγR ou CR1) – hemólise extravascular
(CR1)
Mecanismo de dano celular
Ativação do sistema complemento: culminando com a formação do MAC
Destruição das hemácias na circulação: hemólise intravascular
- Lise das hemácias autólogas
2) Manifestações clínicas: Anemia, icterícia e em alguns casos esplenomegalia 3) Tratamento: Suplementação com ácido fólico e o uso de drogas citotóxicas (ciclosfosfamida, azatioprina) ou da droga rituximab (anticorpo monoclonal anti-CD20).
Estruturas dos antígenos
Glu: glicose Gal: galactose GalNac: N-acetil Galactosamina Fuc: fucose
Transfusões de sangue
1) Incompatibilidade de grupo ABO:
- Lise das hemácias recebidas (hemólise imediata)
2) Manifestações clínicas: Hemoglobinúria, febre, naúsea e coagulação intravascular 3) Tratamento: Suspensão imediata da transfusão e manutenção do fluxo urinário (diurético).
Hemólise extra e intravascular
Haptoglobina
Fígado
Doença hemolítica do recém-nascido
A Eritroblastose Fetal ocorre se uma mãe Rh- tiver sido exposta a hemácias Rh+ do 1° feto (sensibilização) e o 2° feto for RH+ (desafio)
Doença hemolítica do recém-nascido
1) Incompatibilidade do fator Rh: reação de uma mãe Rh- com repetidas gravidez com feto Rh+:
1. Após o primeiro parto, algumas hemácias Rh+ do feto passam na circulação materna -- começa a produção de Ig anti Rh
2. A mãe tem agora uma resposta anti-Rh 3. Numa seguinte gravidez com feto Rh+, as Ig-anti Rh da mãe
passam a placenta e atacam as hemacias fetais- anemia hemolítica neonatal.
2) Manifestações clínicas: anemia moderada a severa, edema extensivo (hidropisia) ou dano cerebral (bilirrubina é altamente tóxica) e aumento de eritoblastos (precursores das hemácias) 3) Imunoterapia preventiva: Anticorpos (RHOGAM) contra antígenos Rh na 28ª semana e 72hs antes do primeiro parto
Feto com DHRN
Reações de Hipersensibilidade do tipo III
Imunocomplexos ou complexos imunes
Depósitos de agregados antígeno: anticorpo
A reacção sucede 2-8 horas após a entrada de antigénios solúveis no organismo
Hipersensibilidade do tipo III
4. Patologias: - Reação de Arthus (localizada) - Doença do soro (sistêmica)
2. Alvos: - Antígenos solúveis (vacinas, soro heterólogo e anticorpos monoclonais)
3. Mecanismo efetor (inflamação): - IgG e IgM: formação de imunocomplexos - Ativação do sistema complemento - Desgranulação de mastócitos (C5a) e neutrófilos (FcγRI)
1. Tempo da Hipersensibilidade: 2-8 horas
Formação de complexos-imunes
Agregados IC maiores: Fixam o complemento
e são facilmente removidos pelo sistema fagocítico
mononuclear
Figura 10.28 O sistema imune (Peter Parthan, 2001 )
Agregados IC menores: Tendem a depositar-se nas paredes dos vasos
sanguíneos
Remoção dos IC por eritrócitos
Os imunocomplexos ligam-se ao CR1 dos eritrócitos e são transportados para o fígado e baço onde são fagocitados pelas células do macrófagos
Reação de Arthus (localizada)
1) Induzida localmente por anticorpos contra o antígeno solúvel:
- Drogas (heparina), vacinas produzidas em cavalos (toxóide tetânico ou diftérico) ou mesmo picadas de insetos; - Resposta inflamatória cutânea (derme), com acúmulo de fluido (edema)
e células inflamatórias (neutrófilos)
soro equino i.d.
1ª injeção: sem reação
2ª injeção: lesão local
Inflamação local que progredia para lesão cutânea
Reação de Arthus (localizada)
Difusão de IgG na pele (derme)
Formação do IC*
Ativação de MC via C5a
Formação de edema e eritema
1) *Ativação do SC: geração de C5a e C3a (anafilatoxinas) 2) Ligação ao C5aR: liberação de histamina
Vasodilatação e aumento do fluxo de sangue: eritema (vermelhidão) Retração das células endoteliais: extravasamento de líquido (edema)
3) Influxo de células inflamatórias (neutrófilos): endurecimento da pele
Reação de Arthus (localizada)
Patologias
2) Manifestações clínicas: 1) Localizada (reação de Arthus): -Pele: formação de IC localizada na região perivascular (vacina, picada de inseto). 2) Sistêmica (doença do soro) - Vasculite
- Glomerulonefrite
- Artrite
Doença do soro
1) Induzida sistemicamente por IgG e formação de IC circulantes:
- Administração de soroterapia heteróloga contendo anticorpos anti-tetânico ou anti-
diftérico) produzidos em cavalos - Utilização de anti-toxinas (veneno de cobra) - Anticorpos monoclonais de camundongos (reação chamada de resposta de anticorpo
humano anti-camundongo ou HAMA).
2) Manifestações clínicas: - Aparecimento após 7-10 dias e incluem febre, fraqueza, vasculite generalizada com
edema e eritema (exantema), glomerulonefrite e artrite.
3) Tratamento preventivo: Antes do tratamento com soro, o paciente recebe polaramine ou fenergan, cimetidina e hidrocortisona
Inflamação e lesão tecidual
-Os PMNs atraídos tentam fagocitar os IC via FcγRI, e a fagocitose mal-sucedida acabam liberando os grânulos citotóxicos.
-Grânulos citotóxicos: com enzimas proteolíticas: colagenase, elastase, MMP
(degradação da matriz extracelular)
-Espécies reativas de oxigênio:
altamente tóxicos que promovem morte celular
(necrose tecidual)
Hemorragia e necrose
1) Lesão endotelial: acarreta a exposição da matriz extracelular
2) Adesão e ativação plaquetária:
liberação de grânulos de tromboxano (TXA2) e recrutamento de plaquetas (agregação plaquetária)
3) Exposição do fator tecidual: geração de trombina, cliva o fibrinogênio circulante em fibrina insolúvel, criando uma rede de fibrina
4) Formação de trombos: rompimento dos vasos, hemorragia e necrose
Doença do soro (sistêmica)
Hemorragia na pele Exantema urticariforme
Doença do soro
Administração intravenosa de grandes
quantidades de antígenos estranhos (Soro antiofídico)
Fatores hemodinâmicos
(1) Filtração e pressão sanguínea elevadas influenciam a deposição de imunocomplexos, como no glomérulo
renal. (2) Turbulência em curvas ou bifurcações também favorecem deposição de imunocomplexos
Glomerulonefrite
Glomerulonefrite de IC circulantes
Deposição no interior dos capilares
dos glomérulos
Camada subendotelial (formação de agregados)
Reações de Hipersensibilidade do tipo IV ou Reação de Hipersensibilidade Tardia
Hipersensibilidade do tipo IV
4. Patologias: - Tuberculose - Dermatite de contato
1. Alvos (antígenos): - Substâncias químicas acopladas a proteínas (níquel, couro e veneno de plantas) - Proteínas microbianas (proteínas de micobactéria ou PPD)
3. Mecanismo efetor (inflamação): - Ativação do macrófagos e linfócitos (citocinas)
1. Tempo da Hipersensibilidade: 24-48 horas
Exemplos de DTH
Existem três tipos de hipersensibilidade celular distintos de acordo com a histologia e apresentação clínica
Reação de contato: substâncias químicas como níquel, formaldeído, veneno de carvalho e veneno de hera. Reação Tuberculínica: desencadeada por componentes micobacterianos. Reação granulomatosa: causada por infecções bacterianas e helmínticas crônicas (M. tuberculosis; S. mansoni).
Patologias
Reação tuberculínica
1) Robert Koch: observou que indivíduos infectados com M. Tuberculosis desenvolveram uma resposta inflamatória após injeção de PPD.
2) Manifestação clínica: Reação de tuberculina ou teste de Mantoux caracterizada clinicamente por tumefação do tecido (endurecimento) pelo acúmulo de células T e monócitos e eritema da pele. 3) PPD: purificado proteico de cultura de M. tuberculosis
Interpretação • 0 – 4 mm = Não reator: Indivíduo não infectado pelo M. tuberculosis ou com hipersensibilidade reduzida. •5 – 9 mm = Reator fraco: Indivíduo vacinado com BCG ou infectado por M. tuberculosis ou outras micobactérias. •≥ 10 mm = Reator forte: indivíduo infectado pelo M. tuberculosis, (doente ou não) e indivíduos vacinados com BCG nos últimos dois anos.
48hs
PPD- (“purified protein derivative” de M. tuberculosis)
Indução da Resposta Imune com padrão Th1 para patógeno Intracelular (ex. M. tuberculosis) = Resposta de Hipersensibilidade Tardia - DTH
Fase de sensibilização e efetora
Fase de sensibilização: 1 a 2 semanas
Fase de Efetora (reação): 24 a 72 horas
MHC II
CD4
CD8
Fase de Reação
epiderme
derme
TNF
capilar
48 horas
Ag do Patógeno
12 horas 4 horas 0 hora
E-selectinas
Expressão de MHC II
Inflamação
Células T
Monócitos
Macrófagos
Neutrófilos
Transmissão da TB (M. tuberculosis)
Tuberculose
Mecanismos de evasão
1) Bloqueio da fusão fagossomo-lisossoma (favorece a proteção aos mecanismos microbicidas e multiplicação) 1) Diminuição da acidificação do fagolisossomo (impede a ativação de enzimas proteolíticas que atuam em pH ácido)
Fase de sensibilização
1) Mecanismo de ação do IFN-γ: - Estimular a maturação do fagolisossoma - Expressão da óxido nítrico sintetase (iNOS) - Expressão de enzimas proteolíticas (catepsina G)
Mecanismo de ação das citocinas
3) MCP-1/CCL2: proteína quimiotática de monócito
2) TNF-a: ativação de células endoteliais (moléculas de adesão: E-selectina e ICAM-1 e VCAM-1)
1) IL-3/GM-CSF: Produção de monócitos na medula óssea
Migração de monócitos
Doença granulomatosa
Latência e Reativação
Infecção primária: Latência Infecção secundária: Reativação
Granuloma Pulmonar
Organização típica de um granuloma
Destruição do parênquima por Necrose Caseosa
Resistência Suscetibilidade
Lesão tecidual via CD4 Th1
Mecanismos de ação: 1) TNF-α: necrose tecidual 2) IFN-g: produção de enzimas proteolíticas e ROS e NO (tóxicos) por macrófagos
Lesão tecidual via linfócitos CD8
Mecanismos de ação: 1) Fas/FaL: apoptose celular 2) Granzimas e perforinas: apoptose celular
Fibrose pulmonar
1) DTH crônica: Permanência do estímulo antigênico ou impossibilidade de destruição do Ag por macrófagos e linfócitos. É mediada pela produção excessiva de citocinas. 2) Manifestação clínica: inflamação crônica (lesão tecidual) seguido pela reposição com tecido conjuntivo (fibrose).
TGF-β
Dermatite de contato (sensibilização)
IL-12: Diferenciação Th1
Agentes Sensibilizantes
Alguns Indutores de Dermatite de Contato Alérgeno Produto Níquel Jóias, moedas Benzocaína Anestésicos Látex Luvas Mistura de Borracha preta Luvas Corantes Tintura para Cabelo Dicromato de Potássio Couro Timerosal Fragrâncias, Pasta de dente Substâncias Fotossensíveis Sumo Frutas Pentadecacatecol Hera, Carvalho
IFNγ
Sintomas Clínicos ECZEMA, ENDURAMENTO
TH1
Dermatite de contato (reação)
CD8
Inflamação da pele Proliferação dos queratinócitos
Hiperplasia da epiderme
Dermatite de contato
Reação de contato
Hipersensibilidade ao Níquel Dermatite de contato por
hera venenosa
Reação ao couro
Caracterizada clinicamente por eczema (dermatite) no local de contato com alérgeno
Dermatite de contato
Referências Recomendadas
Imunologia Celular e Molecular. Abul K. Abbas e Andrew H. Lichtman. 8ª Edição, 2005 O sistema Imune. Peter Parham. 3ª Edição, 2001
Imunobiologia – o sistema imune na saúde e na doença. Charles A. Janeway, Jr, Paul Travers, Mark Walport e Mark J. Shlomchik. 8ª Edição, 2007