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Reacciones sustitución en el carbono y Reacciones de Condensación de Enoles o iones Enolato
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Reacciones sustitución en el
carbono
y
Reacciones de Condensación de
Enoles o iones Enolato
TAUTÓMERO
CETO ENOLATO TAUTÓMERO
ENOL
TAUTÓMERO ENOL
(76 %)
TAUTÓMERO CETO
(24 %)
TAUTÓMERO
CETO TAUTÓMERO
ENOL
Ejemplo de una tautomería ceto – enol:
Último paso de la reacción de la piruvato quinasa (producto final
de la glucólisis: piruvato)
Sustitución en
Sustitución o reemplazo de un hidrógeno en el
carbono adyacente () al grupo carbonilo C=O
Paso 1. Desprotonación Paso 2. Ataque sobre el electrófilo
Ion enolato
Estabilización por resonancia
La reacción aldólica fue descubierta independientemente por Charles-Adolphe
Wurtz y Alexander Porfyrevich Borodin en 1872
Charles-Adolphe Wurtz
(26 de noviembre de 1817 - 10 de mayo de 1884)
Aleksandr Porfírievich Borodín (12 de noviembre de 1833 – 27 de febrero de 1887)
Wurtz, C. A. (1872). Bull. Soc. Chim. Fr. 17: pp. 436–442.
Wurtz, C. A. (1872). “Ueber einen Aldehyd-Alkohol”, J. Prakt. Chemie 5 (1): pp. 457-
464.doi:10.1002/prac.18720050148.
Wurtz, C. A. (1872). “Sur un aldéhyde-alcool”. Comp. Rend. 74: pp. 1361. OCEANO, OCEANO. [www.oceano.com Diccionario Enciclopédico Interactivo] |url= incorrecta (ayuda) (2003
edición). Barcelona: GRUPO OCEANO. pp. 55–63. ISBN 84-9719-023-8. «...en 1872 fue descubierta
independientemente por Alexander Porfyrevich Borodin.»
REACCIONES EN MEDIO ÁCIDO Y/O MEDIO BÁSICO
REACCIÓN EN MEDIO ÁCIDO
REACCIÓN EN MEDIO BÁSICO
Modelo de Zimmerman-Traxler
Zimmerman, H. E.; Traxler, M. D. (1957). “The Stereochemistry of the
Ivanov and Reformatsky Reactions. I”. J. Am. Chem. Soc. 79: pp. 1920–
1923.doi:10.1021/ja01565a041
Condensación con
Aldehídos o Cetonas
El ion enolato ataca al C=O y posteriormente el
alcóxido es protonado. El resultado neto es una reacción de adición
Ion
enolato Cetona
Producto de adición
Condensación con Ésteres
La pérdida de un ion alcóxido da lugar a una
Sustitución Nucleofílica en el Grupo Acilo
(SNAc)
=>
Ion
enolato
Éster Intermediario
tetraédrico Producto de
sustitución
Paso 1. Adición del enolato Paso 2. Eliminación
del alcóxido
Tautómeros Ceto-Enol
Los Tautómeros son isómeros que difieren
en la posición de un hidrógeno.
Uno se puede convertir en el otro
En presencia de base:
Paso 1. Desprotonación en C
Tautómero ceto
Paso 2. Reprotonación en O
Ion enolato Tautómero enol
(alcohol vinílico)
Tautómeros Ceto-Enol (2)
La Tautomería también es catalizada por un
ácido.
En medio ácido:
Paso 1. Protonación en el O Paso 2. Desprotonación en el C
Tautómero ceto Carbonilo protonado
Tautómero enol
(alcohol vinílico)
Tautómero
ceto Tautómero
enol
Cantidades en el Equilibrio
Para aldehídos y cetonas, el tautómero ceto
predomina en gran medida en el equilibrio.
Un enantiómero con un hidrógeno enolizable puede
formar una mezcla racémica.
=>
Hidrógenos enolizables
Configuración ( R ) Configuración (S)
Tautómero enol (aquiral)
Carbonos α
ó
Acidez de los Hidrógenos en
El pKa para los -H de aldehídos o cetonas ~20.
Son mucho más ácidos que los alcanos o los
alquenos (pKa > 40) o los alquinos (pKa = 25).
Son menos ácidos que el agua (pKa = 15.7) o un
alcohol (pKa = 16-19).
En presencia de iones hidróxido o alcóxido, solo una
pequeña cantidad del ion enolato está presente en el
equilibrio
Reacción de los enolatos
El ion enolato
reacciona con E+
Como ion enolato, reacciona
con el electrófilo, y el equilibrio
se desplaza para producir más
Reacción Ácido-Base
para Formar un Enolato
Se requiere una base muy fuerte para completar la reacción
=>
Diisopropilamina
n-Butilitio n-Butano
Diisopropilamiduro de Litio
(LDA)
Ciclohexanona
(pKa = 19) LDA Enolato de litio
de la ciclohexanona
(100%)
Aquí puede ocurrir
reacción
Un derivado de
enol
Aquí puede ocurrir
reacción ó
Alcóxido
vinílico -cetocarbanión
Un compuesto
carbonílico
sustituído en
Estereoisomerización en carbonos estereogénicos
Ribulosa-5-fosfato Xilulosa-5-fosfato
A través del ciclo de Calvin, las plantas incorporan (o fijan) el
átomo de carbono del dióxido de carbono para formar
azúcares. Hay una inversión en la configuración
Asp: residuos de aspartato
Halogenación en
La halogenación de una cetona la promueve una Base.
La Base se consume.
Los subproductos son agua y el anion cloruro.
Cetona ó
Ejemplo
Ciclohexanona 2-Clorociclohexanona
Halogenaciones Múltiples
La -halocetona producida es más reactiva que la
cetona materia prima.
El ion Enolato se encuentra estabilizado por el
halógeno, electroatractor.
Reacción del Haloformo
Las Metilcetonas reemplazan sus tres átomos de hidrógeno en el carbono por átomos de halógeno.
La trihalocetona posteriormente reacciona con el ion hidróxido para formar un ácido carboxílico.
Iodoformo,
precipítado amarillo
C
O
CH3excess I2
OH-
C
O
CI3 OH-
C
O
OH
CI3-
C
O
O-
HCI3
Exceso de I2
+
Un alcohol secundario puede dar una
Prueba Positiva para la reacción del
Yodoformo
Si el yodo oxida el alcohol 2º. a una metilcetona,
el alcohol dará una prueba positiva del yodoformo
(un carbono menos)
Exceso de I2
Halogenación de cetonas
con catálisis ácida
Solo se pueden halogenar o o dos Hidrógenos en la posición .
Se utiliza ácido acético como disolvente y catalizador
Acetofenona α-Bromoacetofenona
(70 %)
Paso 1. El enol ataca al halógeno Paso 2. Desprotonación
Enol Halógeno Carbocatión intermediario
α-Halocetona
Mecanismo de la halogenación de cetonas
con catálisis ácida
Novel and Direct Transformation of Methyl Ketones or Carbinols to Primary
Amides by Employing Aqueous Ammonia
L. Cao, J. Ding, M. Gao, Z. Wang, J. Li, A. Wu, Org. Lett., 2009, 11, 3810-3813.
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Entrada: Apellidos
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Aldehídos y Halógenos
Los Halógenos son buenos agentes oxidantes y los
aldehídos se oxidan con facilidad
C
O
H + Br2 C
O
OHH2O
+ 2 HBr
Profesor Carl M. Hell, (1849-1926), U. de Stuttgart,
Alemania;
Profesor Jacob Volhard, (1834-1910), U. de Halle,
Alemania;
Profesor Nicolai Zelinsky, (1861-1953), U. de Moscú
LA REACCIÓN HVZ
La Reacción HVZ
La reacción Hell-Volhard-Zelinsky reemplaza o sustituye al H
en la posición de un ácido carboxílico por Cl o Br.
Tautómero enol Ácido Bromuro de acilo
Tautómero ceto
Tautómero enol Bromuro de α-bromoacilo
Ácido heptanoíco Ácido 2-bromoheptanoíco (90 %)
Alquilación
El ion enolato puede ser un nucleófilo
Reacciona con halogenuros (o tosilatos) no impedidos a
través de un mecanismo SN2.
O
H
H
O
H(i-Pr)2N
-Li
+
CH3 Br
O
H
CH3
Coordenada de reacción
En
erg
ía
Relación cinética 99:1
Proporción en el equilibrio 10:90
Relación
cinética
Relación en
el equilibrio
Relación en
el equilibrio
Relación en
el equilibrio
Relación en
el equilibrio
Relación
cinética
Relación
cinética
Relación
cinética
BASES CON MAYOR IMPEDIMENTO ESTÉRICO QUE
EL LDA
ISO-PROPILCICLOHEXIL-
AMIDURO DE LITIO
HEXAMETILDISILAZIDA DE
LITIO
2,2,6,6-TETRAMETIL-
PIPERIDURO DE LITIO
Condiciones de
equilibrio
Control termodinámico
Desprotonación
cinética
Control cinético
1. Adicionar a un
exceso de LDA en
THF a – 78oC
2. Calentar a reflujo
Adicionar a (CH3)3CO-+K
en una disolución de
(CH3)3COH
La reacción de alquilación de una cetona da una mezcla de
productos (polialquilación)
Materia prima
Reacción de Stork (enaminas)
Gilbert Stork
1921-
Reacción de Stork (enaminas)
Método de alquilación más suave que el que usa LDA.
Una cetona + una amina 2 enamina.
La Enamina se alquila en la posición y posteriormente se hidroliza.
O
H
H NH
H+
H
HHO
NH
+N
H
H+
N
H
CH3 Br
+N
H
N
H
CH3
H3O+
O
CH3
H
Br-
+ NH
H
+
Acilación via Enaminas
El Producto es una -dicetona.
cloruro
de acilo enamina intermediario sal de iminio
-dicetona
La contribución al
híbrido de
resonancia hecha
por esta estructura
confiere
nucleofilicidad
sobre el N
La contribución al
híbrido de
resonancia hecha
por esta estructura
confiere
nucleofilicidad
sobre el C y
disminuye la
nucleofilicdad en el
N
Un mapa de potencial electrostático de la
N-(1-ciclohexenil)pirrolidina mustra la
distribución de la caraga negativa y la
región nucleofílica de una enamina
La reacción de alquilación de una cetona da una mezcla de
productos (polialquilación)
J. Am. Chem. Soc., 1963,85,207
IMPEDIMENTO
ESTÉRICO
Evita la planaridad
completa de la enamina
conjugada
Enamina más
impedida Enamina menos
impedida
¿Como se podría usar la reacción de enaminas para obtener el
siguiente compuesto?
Respuesta:
Este enlace se
forma a través de
la reacción de
Michael
Diferencias entre la reacción con LDA y las
enaminas sobre un mismo sustrato
Reacción LDA vs. Enamina
Las enaminas pueden servir como equivalentes de iones enolato en el carbono a. En la
siguiente secuencia de reacciones se muestran las estructuras del producto de adición de
la enamina (el zwitterion inicial y su tautomero neutro). Dibuje las estructuras de los dos
reactivos que forman estos dos intermediarios, así como la estructura del producto final,
la cual se obtiene a través de la hidrólisis del intermediario neutro
Reactivos
Producto de hidrólisis
Intermediario inicial zwitterionic
Intermediario neutro
tautomería
Nucleophilic Addition of Sulfonamides to Bromoacetylenes: Facile
Preparation of Pyrroles
M. Yamagishi, K. Nishigai, T. Hata, H. Urabe, Org. Lett., 2011, 13, 4873-4875.
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Condensación Aldólica
Un ion enolato se adiciona al grupo C=O de un aldehído o una
cetona.
El producto es un -hidroxialdehído (o cetona).
Un aldol puede perder agua para formar un enlace C=C.
Condensación Aldólica
cetona o aldehído producto aldol aldehído o cetona
,-insaturado Aldehído
Alcohol
H+ ó HO:- calor
H+ ó HO:-
Mecanismo para la Condensación Aldólica
También es catalizada por ácido
Paso 1. Formación de un enolato
Paso 2. Ataque nucleofílico sobre el grupo carbonilo
acetaldehído base enolato del acetaldehído
enolato del
acetaldehído acetaldehído Producto aldol
(50 %)
Deshidratación del Aldol
(crotonización)
Se crea un nuevo enlace C=C.
Alcohol de
la dicetona
(Cetol)
4-metil-3-penten-2-ona
(óxido de mesitilo)
nuevo doble enlace
calor
ó
Condensaciones Aldólicas Cruzadas
Reaccionan dos tipos diferentes de compuestos carbonílicos.
Solo uno de ellos debe tener un hidrógeno .
En exceso No tiene H en
Tiene H en
Aldol Deshidratado (75 %)
En exceso No tiene H en
Tiene H en
Aldol Deshidratado (80 %)
La reacción entre un aldehído/cetona y un compuesto
carbonílico sin hidrógenos en (condensación ladólica
cruzada) se conoce como Condensación de Claisen-
Schmidt
1880 Rainer Ludwig Claisen
1881 J. G. Schmidt
Ciclizaciones Aldólicas
Una 1,4-dicetona forma una ciclopentenona.
Una 1,5-dicetona forma una ciclohexenona.
Enolato de una
1,4-dcietona Producto aldol Una ciclopentenona
Ejemplo
Cis-8-undecen-2,5-diona Producto aldol Cis-jasmona (un perfume)
(90 %)
Como se Planea una
síntesis Aldólica
Se rompe el enlace- ,
Se rompe el enlace- ,
benzaldehído
acetofenona acetofenona
propiofenona
viene de
viene de
Importancia condensación aldólica en bioquímica
Nuevo enlace
C-C
formado
1,6-Bisfosfato de fructosa Fosfato de
gliceraldehído
GAP
Monofosfato de
dihidroxiacetona
DHAP
Ruta metabólica de gluconeogenesis
La estrategia usada consiste en establizar el enolato cargado negativamente a
través del oxígeno negativo unido a una enzima a trávés de un átomo de zinc
Nuevo estereocentro
Configuración R
A continuación, el enolato reacciona a través del carbono sobre el grupo carbonilo
de GAP en una reacción de adición nucleófila, y la protonación del alcohol
resultante conduce directamente al producto: 1,6-bisfosfato de fructosa.
An Efficient Method for the Selective Iodination of α,β-Unsaturated Ketones
Z. Wang, G. Yin, J. Qin, M. Gao, L. Cao, A. Wu, Synthesis, 2008, 3565-3568.
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Condensación de Claisen
Rainer Ludwig Claisen
(1851 – 1930)
Condensación de Claisen Dos ésteres se combinan entre sí para formar un
-cetoéster.
CH3 O C
O
CH R
CH3OC
O
CH2R
CH3 O C
O
CH R
CH3OC
O
CH2R
enolate ionpKa = 24
CH3 O C
O
CH Rbase
CH3 O C
O
CH2 R
_
CH3 O C
O
C C
R
CH2R
O
pKa = 11
_OCH3
CH3 O C
O
CH C
R
CH2R
O
ion enolato
Biosíntesis del colesterol y otros compuestos isoprenoides
Es una condensación de Claisen entre dos moléculas de
acetil CoA.
Condensación de Claisen Cruzada
► Se pueden usar dos tipos diferentes de ésteres, pero solo uno
no deberá tener hidrógenos en el carbono .
► Los ésteres útiles son benzoatos, formatos, carbonatos, y
oxalatos.
► Las cetonas (pKa = 20) también pueden reaccionar con un éster
para formar una -dicetona.
Reacción retro-Claisen
El Mg ayuda a estabilizar la carga negativa entre los dos oxígenos
Equilibrio ácido-base
"One-Pot" Synthesis of 4-Substituted 1,5-Diaryl-1H-pyrazole-3-carboxylic Acids via a
MeONa/LiCl-Mediated Sterically Hindered Claisen Condensation-Knorr Reaction-Hydrolysis
Sequence
J.-A. Jiang, C.-Y. Du, C.-H. Gu, Y.-F. Ji, Synlett, 2012, 23, 2965-2968.
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Synthesis of Trifluoromethyl Ketones via Tandem Claisen Condensation and Retro-
Claisen C-C Bond-Cleavage Reaction
D. Yang, Y. Zhou, N. Xue, J. Qu, J. Org. Chem., 2013, 78, 4171-4176.
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Walter Dieckmann (1865 – 1925)
Condensación de Dieckmann
Versión intramolecular de la
condensación de Claisen
Condensación de Dieckmann
►Un 1,6-diéster -cetoéster cíclico (5).
►Un 1,7-diester -cetoéster cíclico (6).
Adipato de dietilo
(un1,6-diéster)
-cetoéstercíclico
(80 %)
-cetoéstercíclico
Pimelato de dimetilo
(un1,7-diéster)
An Efficient and Scalable One-Pot Double Michael Addition-Dieckmann Condensation for
the Synthesis of 4,4-Disubstituted Cyclohexane β-Keto Esters
M. R. DeGraffenreid, S. Bennett, S. Caille, F. Gonzalez-Lopez de Turiso, R. W. Hungate, L. D. Julian, J. A.
Kaizerman, D. L. McMinn, D. Sun, X. Yan, J. P. Powers, J. Org. Chem., 2007, 72, 7455-7458.
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One-Pot Synthesis of Tetronic Acids from Esters
A. Mallinger, T. Le Gall, C. Mioskowski, Synlett, 2008, 386-388.
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Compuestos -Dicarbonílicos
Son más ácidos que los alcoholes.
Se desprotonan con mayor facilidad con los
iones alcóxido y se pueden alquilar ó acilar
Al final de la síntesis, la hidrólisis permite
eliminar uno de los grupos carboxilo.
CH3CH2O C
O
CH2 C
O
OCH2CH3
éster malónico, pKa = 13
CH3 C
O
CH2 C
O
OCH2CH3
éster acetoacético, pKa =11
Síntesis del Éster Malónico
►1º. se desprotona, posteriormente se alquila con un
buen sustrato para una reacción SN2. (Se puede
hacer dos veces este proceso).
►La descarboxylación permite obtener un ácido
acético mono- o disustituido
Síntesis del éster malónico
Éster malónico
alquilado Éster malónico
Ácido acético
sustituído
Síntesis del Ácido Acetoacético
El producto es una cetona mono- o disustituida
Acetoacetato de etilo
(éster acetoacético)
éster alquilado cetona sustituída
calor
Adiciones Conjugadas
Cuando un C=C esta conjugado con un grupo C=O,
pueden ocurrir adiciones 1,2 o 1,4.
Un adición-1,4 de un enolato se llama una reacción
de Michael.
sitios electrofílicos
Arthur Michael
(1853 – 1942)
Reacción de adición de Michael
Reactivos de Michael
Donadores de Michael:
iones enolato estabilizados por dos grupos
electroatractores.
-dicetona, -cetoéster, enamina,
-cetonitrilo, -nitrocetona.
Aceptores de Michael :
Dobles enlaces C=C conjugados con grupos
carbonilo, ciano, o nitro.
aldehidos, cetonas, ésteres, amidas, nitrilos, o
nitroetilenos todos ellos conjugados.
Una reacción de Michael
Los enolatos pueden reaccionar con compuestos
,-insaturados para dar un producto 1,5-dicarbonílico.
CH3CH2O C
O
CH
COOC2H5
_
CH
H
C C
H O
CH3 CH3CH2O C
O
CH
COOC2H5
CH2
C
H
C
O
CH3
_
H OC2H5
CH3CH2O C
O
CH
COOC2H5
CH2
C
H
C
O
CH3
H
H3O+
heatHO C
O
CH CH2
C
H
C
O
CH3
H
COOH
HO C
O
CH2 CH2
C
H
C
O
CH3
H
-cetoácido
Compuesto 1,5-dicarbonílico
Anillación de Robinson
Sir Robert Robinson
1886-1975
Anillación de Robinson
Consiste en una reacción de Michael para formar una -dicetona
seguida de una condensación aldólica intramolecular para formar
una ciclohexenona.
CH3
H
O
+
CH
H
C H
COH3C
_OH
CH3
O
Mecanismo para la Anillación de
Robinson
Paso 1. Adición de Michael
Una -dicetona
Paso 2. Una condensación aldólica (aldol) para formar un anillo de 6 miembros
Paso 3. Deshidratación del aldol para formar una enona
enolato
Mecanismo para la anillación de
Robinson (continuación)
Asymmetric Synthesis of Wieland-Miescher and Hajos-Parrish Ketones Catalyzed by an
Amino-Acid-Derived Chiral Primary Amine
P. Zhou, L. Zhang, S. Luo, J.-P. Cheng, J. Org. Chem., 2012, 77, 2526-2530.
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Adición nucleofílica de Iluros de
fósforo: La reacción de Wittig
• La secuencia convierte al C=O en C=C
• Un ilido de fósforo se adiciona a un aldehído o cetona para dar un intermediario polar que se conoce como una betaina
• El intermediario se descompone espontáneamente a través de una anillo de 4 miembros para dar un alqueno y óxido de trifenilfosfina, (Ph)3P=O
• La formación del ílido se muestra a continuación
Trifenilfosfina
Bromometano
Bromuro de
trifenilmetilfosfonio
Metiluro de
trifenilfosfonio
Adición nucleofílica de Iluros de
fósforo: La reacción de Wittig
Adición nucleofílica de Iluros de
fósforo: La reacción de Wittig
METILURO DE
TRIFENILFOSFONIO
CICLOHEXANONA
O
+
CHH
P O
P O
+
ÓXIDO DE TRIFENILFOSFINA
METILÉNCICLOHEXANO
P C
H
H
Usos de la reacción de Wittig
• Se puede usar para obtener alquenos monosustituídos,
disustituidos, y trisustituídos, pero no sirve para obtener
alquenos tetrasustituídos.
• La reacción permite obtener un alqueno puro de
estructura conocida.
• Para comparación, la adición de CH3MgBr a la
ciclohexanona y una posterior deshidratación con
ácido, da una mezcla de dos alquenos
Metilénciclohexano 1-Metilciclohexeno
Proporción (9:1)
Ciclohexanona
THF disolvente
Metilénciclohexano
Mecanismo
de la
reacción de
Wittig
El átomo de carbono
nucleofílico del iluro
de fósforo se adiciona
al grupo carbonilo
de un aldehído o una
cetona para formar una
betaina como
intermediario
La betaín a experimenta
la formación intramolecular
del enlace O-P
para producir un anillo de
4 miembros como
intermediario
La descomposición
espontánea del anillo
de 4 miembros da como
productos un alqueno
y el óxido de trifenilfosfina
Una betaina
Un ílido
CONTROL CINÉTICO
C
O
H
C H
H3C
P
CO
H
CH
H3C
P
COH
CH
CH3P
BETAÍNA
COH
C
H
CH3P
OXAFOSFAETANO
C
O
H
C
H
CH3
P
ÓXIDO DETRIFENILFOSFINA
+
ALQUENO Z
CONTROL TERMODINÁMICO
COH
C
H
CH3P
OXAFOSFAETANO
C
O
H
C
H
CH3
P
ÓXIDO DETRIFENILFOSFINA
+
ALQUENO E
LiCl
COH
C
H
CH3P
COH
C H
CH3
P
