REACCIONES REDOX UNA REVISIOacuteN DE LA FORMACIOacuteN DE OXIDANTES CELULARES

REDOX REACTIONS A REVIEW OF THE FORMATION OF CELLULAR OXIDANTS

Recibido 09-02-19Aceptado 04-04-19

Olga P de Maacuterquez Keyla Maacuterquez P Elkis Weinhold Jairo Maacuterquez PFacultad de Ciencias Departamento de Quiacutemica Laboratorio de Electroquiacutemica Universidad de Los Andes ULA-Meacuterida VenezuelaFacultad de Ingenieriacutea Escuela baacutesica de Ingenieriacutea Nuacutecleo Universitario Al-berto Adriani Universidad de Los Andes ULA-El Vigiacutea Venezuelajokkmarquezgmailcom

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Keyla Maacuterquez MSc En Electroquiacutemica Fundamental y Aplicada (ULA) Ingeniero Industrial (IUP Santiago Marintildeo) miembro del personal docente y de investigacioacuten del NUAA de la ULA E-mail keylaenatorgmailcomOlga P Maacuterquez PhD en Electroquiacutemica (Univ de Southampton UK) licenciada en Quiacutemica (UCV-ULA) miembro del personal docente y de investigacioacuten de la Facultad de Ciencias-ULA E-mail olgamqulave Jairo Maacuterquez P PhD en Electroquiacutemica (Univ de Southampton UK) licenciado en Quiacutemica (UCV-ULA) miembro del personal docente y de investigacioacuten de la Facultad de Ciencias-ULA E-mail jamarulave Elkis Weinhold Dra En Quiacutemica Aplicada mencioacuten Electroquiacutemica (ULA) Licenciada en Quiacutemica (ULA) miembro del personal docente y de investigacioacuten de la Facultad de Ciencias ndash ULA E-mail elkisweinholdgmailcom

Resumen

Nuestro cuerpo fiacutesico es un laboratorio de electroquiacutemica la conversioacuten materia-energiacutea y la realizacioacuten de trabajo fiacutesico explican su funcionamiento y en eacutel las reacciones quiacutemicas y electroquiacutemicas estaacuten presentes por doquier En particular las reacciones de oxidacioacuten y reduccioacuten (redox) son fundamentales en muacuteltiples y variados procesos corporales y la formacioacuten por esta viacutea de especies reactivas y agresivas como por ejemplo las especies reactivas de oxiacutegeno (ERO) y nitroacutegeno (ERN) y el equilibrio redox presente al momento que vivimos nos explican el estado fiacutesico y psiacutequico en que nos encontramos y nos permite predecir sobre la evolucioacuten de este si esta situacioacuten permanece Acaacute se informa sobre las muacuteltiples viacuteas de produccioacuten de estas especies en el organismo la importancia que ellos tienen en algunos procesos corporales y las condiciones para producir dantildeos y enfermedades en nuestro organismo Un control de actividades y seguimiento de haacutebitos son de mucha ayuda para evitar el desequilibrio prooxidantes-antioxidantes en nuestro organismo

Palabras clave Reacciones redox Oxidantes celulares Especies reactivas de oxiacutegeno Especies reactivas de nitroacutegeno Estreacutes oxidativo

Abstract

Our body is a live electrochemistry laboratory conversion mater-energy and performed work explain its functioning and chemical and electrochemical reactions are present there every were In particular oxidation-reduction reactions (redox) are fundamental in multiples and a variety of corporal processes The formation this way of oxygen reactive species (ORE) and nitrogen reactive species (NRE) added to redox equilibrium state we have explain our physical and psychical condition we are living and what can we expect for future if this condition remains It is reported here the production ways of these species in our body how are they important in many corporal processes and conditions for damages and illnesses our body can suffer Our activities and habits control are of much help to avoid a disequilibrium prooxidants-antioxidants in our organism

Keywords Redox reactions Cell oxidants Oxygen reactive species Nitrogen reactive spe-cies Oxidative stress

Introduccioacuten

Entre la vida y la enfermedad se encuentran los procesos de oxido - reduccioacuten Por este dinamismo inseparable de la vida los organismos vivos han de consumir continuamente energiacutea para realizar sus procesos vitales esta energiacutea la obtienen a traveacutes de las reacciones redox (12) La naturaleza ha dotado a los organismos con metabolismo aerobio de muacuteltiples sistemas detoxificadores o antioxidantes cuya funcioacuten fundamental es la de atenuar los efectos de los oxidantes La gran mayoriacutea de organismos vivos necesitan oxiacutegeno para mantener sus funciones vitales asiacute la oxidacioacuten es fuente de vida y los antioxidantes nos ayudan a detener o enlentecer los procesos patoloacutegicos (enfermedades) producidos por el estreacutes (3)

Las reacciones redox de las mitocondrias constituyen una fuente de radicales libres Se crean ademaacutes radicales libres a altiacutesimos niveles en todo el cuerpo en cuanto se produce un traumatismo una infeccioacuten o inflamacioacuten (45) Cuando salimos en un diacutea soleado la luz del sol desencadena la formacioacuten de radicales libres en nuestra piel que causan dantildeos en ella (6) Aunque los oxidantes se generan durante los procesos bioloacutegicos normales su capacidad de modificar las moleacuteculas de forma perjudicial estaacute bloqueada por una gran cantidad de antioxidantes intracelulares y extracelulares Cuando se produce un incremento de la carga oxidante o una disminucioacuten de la defensa antioxidante los oxidantes quedan libres para interactuar con los componentes bioloacutegicos normales y modificarlos cuando estos componentes son esenciales y la magnitud de su modificacioacuten suficiente se manifiesta la lesioacuten a nivel corporal

Las reacciones quiacutemicas de los radicales libres se dan constantemente en las ceacutelulas de nuestro cuerpo y son necesarias para la salud (proteccioacuten celular y del organismo) pero el proceso debe ser controlado con medidas y una adecuada proteccioacuten antioxidante Nuestro organismo estaacute luchando constantemente contra los excesos en radicales libres El problema para nuestra salud se produce cuando nuestro organismo

tiene que soportar un exceso de radicales libres por largo tiempo producidos por un desbalance interno y en buena medida por agentes contaminantes externos que penetran en nuestro organismo El exceso de ERO por ejemplo promueve el ataque de estas especies sobre compuestos quiacutemicos presentes en las ceacutelulas (gluacutecidos liacutepidos proteiacutenas ADN y otros) (7-10) dando lugar al inicio de una serie de reacciones quiacutemicas que pueden conducir a la aparicioacuten de graves desoacuterdenes fisioloacutegicos y enfermedades o incluso alterar el desempentildeo fiacutesico o psiacutequico de una persona sana

Es de intereacutes en este trabajo el manejo de reacciones redox y detallar sobre su existencia importancia beneficios y dantildeos en el organismo humano en condiciones normales de equilibrio salud y bienestar asiacute como en condiciones de desequilibrio agresioacuten estreacutes dantildeo y enfermedad En particular se trataraacute la produccioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno a nivel celular por su importancia en el llamado estreacutes oxidativo envejecimiento tisular y necrosis Por limitaciones de espacio nos enfocaremos en los procesos de formacioacuten de estas especies es mucha la informacioacuten cientiacutefica disponible y el intereacutes social sobre la temaacutetica Mucha atencioacuten se presta a lo correspondiente al equilibrio que debe existir entre agentes oxidantes y reductores en nuestro organismo y sobre el control atencioacuten cuidados tratamientos recomendaciones para mantener un cuerpo sano ajeno a situaciones de deterioro dantildeo y enfermedad

Reacciones RedoxEn la reaccioacuten redox un elemento o compuesto cede electrones (se oxida es un agente reductor o sea un antioxidante ocasionando un aumento en su nuacutemero de oxidacioacuten) a otro elemento o compuesto que los acepta (se reduce es un agente oxidante o sea prooxidante disminuyendo su nuacutemero de oxidacioacuten) para formar nuevas especies como producto (Figura 1) Tal es el balance redox (reduccioacuten-oxidacioacuten) del organismo humano que cuando se altera conduce al estreacutes oxidativo y constituye la base de los procesos quiacutemicos bioquiacutemicos biosinteacuteticos que regulan el crecimiento y

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comportamiento celular (1)

Quieacuten es oxidante y quieacuten es reductor se determina con la utilizacioacuten de tablas de potenciales usando la ecuacioacuten de Nernst el requisito es la obtencioacuten de un potencial de celda positivo por combinacioacuten de las semirreacciones una de oxidacioacuten y una de reduccioacuten (ver figura 1)

Estos procesos tambieacuten son importantes para entender los efectos de la oxidacioacuten bioloacutegica y la relacioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno (ERO) alliacute presentes con los antioxidantes A pesar de que las reacciones redox son imprescindibles para la vida (2) la oxidacioacuten es tambieacuten fuente de enfermedad cuando se pierde el equilibrio entre prooxidacioacuten y antioxidacioacuten a favor de los prooxidantes (como ocurre cuando se generan radicales libres)

Los valores de ΔE⁰ ΔE ΔG⁰ y ΔG nos suministran informacioacuten sobre la espontaneidad del proceso (en ese caso tenemos valores positivos de ΔE⁰ y ΔE y valores negativos de ΔG⁰ y ΔG)

Por ejemplo en un proceso importante en la respiracioacuten celular como

Medias Reacciones

El valor obtenido nos muestra una reaccioacuten espontaacutenea muy favorable a la formacioacuten de Lactato

Especies Reactivas de Oxiacutegeno (ERO) en el Cuerpo Humano

Refirieacutendonos especiacuteficamente al cuerpo humano no es exagerado decir que eacuteste constituye en siacute un laboratorio electroquiacutemico y un importante aspecto de ello lo constituyen las reacciones redox presentes en casi todo el organismo (2) Las reacciones redox juegan un papel importante en un amplio rango de procesos bioquiacutemicos muchos de ellos para oacuteptimo funcionamiento corporal otros como protectores algunos dantildeinos y otros mortales En el caso especiacutefico del estreacutes oxidativo son de importancia las reacciones redox en que participan especies reactivas de oxiacutegeno y nitroacutegeno (El O2 es esencial para la vida de los organismos aerobios y su mayor parte (98) es utilizado para la generacioacuten de energiacutea la cual es liberada durante las oxidaciones bioloacutegicas y almacenadas por las ceacutelulas en forma de ATP) ellas estaacuten relacionadas con proteccioacuten celular y del organismo y tambieacuten con dantildeo celular tisular y orgaacutenico Ello explica a su vez la respuesta del organismo humano a su defensa alteraciones agresiones cambios y aparicioacuten de enfermedades leves unas y graves otras que terminan afectando nuestro ritmo de vida nuestra salud nuestro grado de consciencia y la vida misma (11)

La figura a continuacioacuten nos muestra etapas en la formacioacuten secuencial de especies ERO en el proceso de formacioacuten de H2O a partir de la reaccioacuten hidroacutegeno (H2) con oxiacutegeno molecular (O2) el valor positivo del potencial de celda (reaccioacuten) nos indica un proceso espontaacuteneo con liberacioacuten de energiacutea El proceso de reduccioacuten del oxiacutegeno molecular ocurre en cuatro etapas que involucran cada

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Figura 1- reaccioacuten redox Formacioacuten de especies oxidantes y reductoras

las membranas celulares principalmente en sus proteiacutenas y liacutepidos

Anioacuten superoacutexido (O2-)La fuente maacutes importante de anioacuten superoacutexido (O₂-) es la cadena respiratoria en la mitocondria ya que en este proceso se puede reducir parcialmente el O₂ en dos lugares de la cadena uno por accioacuten de la NADH-deshidrogenasa (NAD+ nicotinamida adenina dinucleoacutetido) primera enzima de la cadena respiratoria y segundo como consecuencia de la autooxidacioacuten de la coenzima Q o ubiquinona (12)

Otra fuente de O2- la constituye la fagocitosis por los leucocitos polimorfonucleares y macroacutefagos al producirse el ldquoestallido respiratoriordquo en una reaccioacuten iniciada por la NADPH-oxidasa (NADP+ nicotinamida adenina dinucleoacutetido fosfato) se produce un consumo del O₂ y en su reduccioacuten se produce O₂ (Figura 7)

Peroacutexido de hidroacutegeno (H₂O₂)El peroacutexido de hidroacutegeno (H₂O₂) ha sido identificado como el agente citotoacutexico en los medios donde se ha expuesto la ceacutelula a la accioacuten de O2- (13) Quiacutemicamente el H₂O₂ es una moleacutecula estable no radical se forma a partir de la dismutacioacuten del O2- en una reaccioacuten catalizada por la SOD (enzima superoacutexido dismutasa) ademaacutes cierta cantidad de oxidasas en los peroxisomas citoplasmaacuteticos tambieacuten estaacuten en capacidad de producir H₂O₂ en forma directa Por otra parte se genera H₂O₂ por la transferencia de electrones al O₂ mediante sistemas enzimaacuteticos entre los que se tienen la NAD-deshidrogenasa y la coenzima Otra forma de producir H₂O₂ es por medio de la reaccioacuten catalizada por la glutatioacuten reductasa donde se genera esta sustancia al reducir el glutatioacuten oxidado (14)

Radical hidroxilo (OHbull)El radical hidroxilo (OHbull) se forma a partir de la reaccioacuten de H₂O₂ con O2- en presencia de hierro y en menor grado de cobre en lo que se conoce como reaccioacuten de Fenton tambieacuten pueden intervenir niacutequel o cobalto como agentes reductores formando OHbull a partir de H₂O₂ (13) El OHbull es uno de los oxidantes maacutes potentes que existen capaz de sustraer

una de ellas la incorporacioacuten de un electroacuten yo protones a la moleacutecula (Figura 2)

Asiacute se forma el radical libre ldquosuperoacutexidordquo (O2bull-) Posteriormente se forma el peroacutexido de hidroacutegeno (H₂O₂) que aunque no es un radical libre es de gran reactividad Un nuevo proceso de reduccioacuten transforma el peroacutexido de hidroacutegeno en el radical libre hidroxilo (bullOH) y finalmente se forma como producto final el agua El radical superoacutexido es poco reactivo y tiende a reaccionar consigo mismo dando origen a un proceso conocido como ldquodismutacioacutenrdquo que lo transforma en peroacutexido de hidroacutegeno y oxiacutegeno molecular El radical superoacutexido puede ademaacutes reaccionar con el producto de su propia dismutacioacuten (el peroacutexido de hidroacutegeno) formando entre otros productos el radical libre hidroxilo este uacuteltimo es uno de los maacutes lesivos

El proceso de reduccioacuten del oxiacutegeno molecular en el cuerpo humano ocurre seguacuten la figura anteriormente mostrado cuatro etapas que involucran cada una de ellas la incorporacioacuten de un electroacuten (proveniente de especies reductoras) yo protones a la moleacutecula Estas especies se forman en numerosos procesos en nuestro organismo favorables en unos casos y desfavorables en otros asiacute por ejemplo el radical libre hidroxilo muy agresivo ataca

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Figura 2- Formacioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno en la siacutentesis de H2O

aacutetomos de hidroacutegeno de cualquier moleacutecula bioloacutegica por ejemplo ADN liacutepidos y proteiacutenas (15)

Radicales alcoxi (ROmiddot) y peroxi (ROOmiddot)Estos radicales se generan por la accioacuten de un radical libre sobre la cadena de los aacutecidos grasos poliinsaturados (AGPI) Los radicales peroxi (ROObull) son conocidos por ser menos reactivos y maacutes selectivos que los radicales hidroxilos ademaacutes son el origen de las reacciones en cadena que como es sabido constituyen el proceso baacutesico de la lipoperoxidacioacuten de las membranas celulares (101617) El radical peroxilo (ROO) es formado a partir de hidroperoacutexidos orgaacutenicos como liacutepidos (liacutepido-OOH) o por peacuterdida de un hidroacutegeno del ROOH Hay la peroxidacioacuten de liacutepidos componentes de membranas como trigliceacuteridos fosfoliacutepidos y lipoproteiacutenas

Peroxinitrito (ONOO-)Este radical se produce normalmente como consecuencia de la reaccioacuten entre el O2- y el oacutexido niacutetrico (NO) es un oxidante casi tan poderoso como el radical OHbull (10) Se ha reportado que ceacutelulas no fagociacuteticas tambieacuten tienen la capacidad de producir ERO incluyendo ceacutelulas endoteliales ceacutelulas mesangiales fibroblastos ceacutelulas tiroideas ceacutelulas de Leydig u ovocitos linfocitos B adipocitos y ceacutelulas tumorales (18)

Otras especies reactivasLa moleacutecula del oxiacutegeno diatoacutemico en su estado basal (O₂) a pesar de ser una especie

con caracteriacutesticas de radical (esquema I) y el maacutes importante oxidante en los organismos aeroacutebicos es tan soacutelo escasamente reactiva debido al hecho de que sus dos electrones no apareados estaacuten localizados en diferentes orbitales moleculares y poseen spin (sentido de giro) paralelos Como consecuencia de ello el oxiacutegeno acepta de forma preferente electrones de uno en uno asiacute in vivo la tiacutepica reduccioacuten del oxiacutegeno de dos o cuatro electrones se realiza de una forma coordinada seriada y catalizada enzimaacuteticamente mediante sucesivas reducciones univalentes y las enzimas que catalizan dichas reacciones tienen tiacutepicamente en su nuacutecleo activo metales de transicioacuten tales como el hierro La reduccioacuten univalente y divalente del oxiacutegeno da lugar a O2- (superoacutexido) y H₂O₂ (hidroperoacutexido) que son ambos el resultado de muacuteltiples reacciones in vivo En presencia de metales de transicioacuten (Fe y Cu por ejemplo) ambos radicales conjuntamente generan el extremadamente reactivo ion OHmiddot (hidroxilo) que es considerado el radical responsable de la destruccioacuten de importantes biomoleacuteculas

La tabla 1 presenta un listado maacutes amplio de especies reactivas de oxiacutegeno (ERO) e incorpora especies reactivas de nitroacutegeno (ERN) presentes en muchos procesos celulares

En las figuras aparecen catalizadores enzimaacuteticos SOD-superoacutexido dismutasa CAT-catalasa GPx-glutatioacuten peroxidasa SON-Sintasa del oacutexido niacutetrico

Tabla 1- Especies reactivas de oxiacutegeno (ERO) y nitroacutegeno (ERN)

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Fuente -Mc Cord JM Ormar BA (1993) [19]

Formacioacuten de ERO in vivoLos ERO se producen espontaacuteneamente en la mayoriacutea de los procesos celulares como la cadena de transporte mitocondrial oxidaciones microsomales en el fagosoma de ceacutelulas fagociacuteticas en la defensa frente a microorganismos en las autooxidaciones de sustratos y reduccioacuten de hidroperoacutexidos catalizados por metales de transicioacuten en reacciones catalizadas por oxidasas celulares reacciones de desintoxicacioacuten donde interviene la enzima P-450 la activacioacuten de polimorfonucleares (HOCl sup1O₂ HO y H₂O₂) el metabolismo del aacutecido araquidoacutenico (O2 ) las acciones enzimaacuteticas (O₂middot- NO y H₂O₂) y la cataacutelisis por liberacioacuten de hierro y cobre (HO) entre otros (19 Figura 3 Tabla 2) Hay algunos procesos externos e internos con alta produccioacuten de ERO la exposicioacuten prolongada a radiaciones

Figura 3- Formacioacuten de especies ERO y ERN en la cadena respiratoria

ionizantes luz ultravioleta contaminacioacuten ambiental humo del cigarrillo ejercicio intenso hiperoxia isquemia y reperfusioacuten desregulacioacuten de enzimas catalizadoras de reacciones de oxido-reduccioacuten exposicioacuten a xenobioacuteticos presencia de liacutepidos peroxidados toxinas (2021) Es decir el organismo humano produce ERO que son necesarias para el funcionamiento y balance armoacutenico de diversos sistemas sin las cuales se pueden producir desoacuterdenes fisioloacutegicos o alteraciones del sistema inmune y dar lugar a diversas enfermedades o permitir su evolucioacuten y desarrollo hacia diferentes estados patoloacutegicos Sin embargo un desequilibrio prolongado interno de especies redox (prooxidante-antioxidante) es tambieacuten motivo de dantildeos orgaacutenicos y enfermedades

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Tabla 2- Viacuteas Endoacutegenas y Exoacutegenas de produccioacuten de Radicales libres en Sistemas Bioloacutegicos

Fuente -Mc Cord JM Ormar BA (1993) [19]

A continuacioacuten informacioacuten sobre algunas fuentes endoacutegenas de formacioacuten de radicales libres in vivo

I- Respiracioacuten Celular a) ndash Glucoacutelisis (Figura 4) se lleva a cabo en el citoplasma celular La ecuacioacuten 2 nos presenta el proceso general para la obtencioacuten de energiacutea

b) Respiracioacuten mitocondrial Comprende la reduccioacuten coordinada mediante cuatro electrones del oxiacutegeno a agua La donacioacuten de electrones es realizada por el NADH (Nicotinamin Adenin Dinucleoacutetido) o succinato de los complejos I y II respectivamente de la cadena de transporte mitocondrial En el proceso se producen iones superoacutexido (O2-) cuya dismutacioacuten enzimaacutetica conduce a la formacioacuten de hidroperoacutexido (HO₂middot)

c)Transporte electroacutenico en la cadena respiratoria mitocondrial (23)Probablemente sea esta la mayor fuente de produccioacuten de RLO en la ceacutelula Esta circunstancia se debe a la fuga de electrones que tiene lugar durante el traacutensito de estos por los componentes de la cadena de transporte electroacutenico en la respiracioacuten aerobia (3) Dichos electrones ldquofugadosrdquo van a producir una reduccioacuten parcial del O₂ y como consecuencia se generan radicales superoacutexidos La ecuacioacuten 3 nos presenta la formacioacuten de especies reactivas en esas condiciones

II- Degradacioacuten de Purinas En la oxidacioacuten de la xantina por la xantina oxidasa este enzima participa en la viacutea degradativa de las purinas y cataliza el paso de xantina a aacutecido uacuterico Se genera la especie oxidante peroacutexido de hidroacutegeno

El aacutecido uacuterico es un aacutecido deacutebil producido en el hiacutegado muacutesculos intestinos rintildeones y endotelio vascular como producto final del catabolismo de las purinas mediante la accioacuten de la enzima xantina oxidasa

III- Peroxidacioacuten Lipiacutedica Los pasos en la peroxidacioacuten lipiacutedica seguacuten Clavel et al (17) son iniciacioacuten propagacioacuten y terminacioacuten La iniciacioacuten se da con la peacuterdida de un aacutetomo de hidroacutegeno de los aacutecidos grasos poliinsaturados (AGPI) en la membrana celular por parte de un OHbull asiacute se forma un radical lipiacutedico libre que reacciona con el O₂ generando un radical peroxi (ROObull)

Al reaccionar el ROObull con las cadenas de aacutecidos grasos vecinas se libera hidroacutegeno y se forman hidroperoacutexidos (ROOH) inestables en su carga eleacutectrica los que tratan de estabilizarse captando aacutetomos de hidroacutegeno de otros aacutecidos asiacute se da inicio a una reaccioacuten de propagacioacuten o en cadena Lo

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Figura 4- Respiracioacuten Celular Formacioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno en la glucoacutelisis (Tomado de Dorado-Lambert AE (22))

Figura 5- Generacioacuten de la especie reactiva peroacutexido de hidroacutegeno en la oxidacioacuten de la xantina (Modificado de Alcaiacuteno H et al (24))

anterior determina la peacuterdida de la integridad de la membrana celular

Cuando se encuentran dos radicales libres se crean puentes entre ellos deteniendo la reaccioacuten que tambieacuten puede detenerse por la presencia de moleacuteculas secuestrantes de radicales libres como son el α-tocoferol la vitamina C y los flavonoides entre otras

Oxidacioacuten peroximal de los aacutecidos grasos que genera hidroperoacutexido como subproducto

IV- Fagocitosis Proceso por el cual algunas ceacutelulas especializadas eliminan entes patoacutegenos que entran en nuestro organismo se producen oxidantes que incluyen superoacutexido hidroperoacutexido peroxinitritos (ONOO-) e hipoclorito (OCl-)

Fagocitos de la sangre macroacutefagos leucocitos leucocitos polimorfonucleares utilizan mecanismos generadores de radicales libres Es un modo de defensa con cinco etapas (quimiotaxis adherencia Ingestioacuten Digestioacuten y Excrecioacuten)

Digestioacuten Una vez que el fagosoma estaacute en el citoplasma comienza la desintegracioacuten del mismo proceso que se realiza por mecanismos dependientes o independientes de oxiacutegeno En el primer caso se activan rutas metaboacutelicas que consumen oxiacutegeno lo cuaacutel produce la liberacioacuten de radicales libres de oxiacutegeno que son toacutexicos para los microorganismos

Explosioacuten respiratoriaEl H₂O₂ es transformado en compuesto bactericida por accioacuten de la mieloperoxidasa

V- Sistema Citocromo P-450 (2526) Las enzimas microsomales citocromo P-450 son encargadas de metabolizar productos xenobioacuteticos en el proceso reducen habitualmente el oxiacutegeno a superoacutexido (O₂-) El sistema de citocromos P450 se localiza en el retiacuteculo endoplaacutesmico y otros orgaacutenulos celulares Este sistema es el encargado de metabolizar entre otros compuestos extrantildeos al organismo (xenobioacuteticos) como contaminantes de origen diverso medicamentos etc Lo que hace en realidad el sistema es tratar de hacer estos compuestos maacutes hidrosolubles y menos toacutexicos favoreciendo con ello su neutralizacioacuten y eliminacioacuten Este complejo enzimaacutetico estaacute compuesto por una familia de citocromos (proteiacutenas con grupo hemo) involucrados en la hidroxilacioacuten de numerosos sustratos en presencia de O2 (actuando el NADPH como dador de electrones) Son hemoproteiacutenas mono oxidasas del sistema oxidasa de funcioacuten mixta localizadas en las membranas del retiacuteculo endoplasmaacutetico liso y mitocondrial interna La diversidad de reacciones que cataliza y su amplia especificidad de sustrato lo destacan como uno de los catalizadores maacutes diversos y versaacutetiles conocidos y juega un papel criacutetico en la bioquiacutemica farmacologiacutea y toxicologiacutea

Salvo excepciones el P-450 cataliza reacciones de mono oxigenacioacuten que requieren oxiacutegeno molecular y NADPH para oxidar el sustrato solo uno de los aacutetomos de oxiacutegeno es incorporado en la moleacutecula del

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Figura 6- Peroxidacioacuten lipiacutedica (Tomado de Beckman RR y Clavel JP (1017))

Figura 7- Fases de la Fagocitosis (Modificado de wwwslideplayeres (24))

sustrato mientras el otro es reducido hasta agua por eso se denominan tambieacuten mono oxigenasas u oxidasas mixtas

VI- Radicales de Nitroacutegeno (27)Sobre la participacioacuten del NOmiddot en procesos degenerativos se supone una posible relacioacuten causa efecto en patologiacuteas tales como enfermedad de Parkinson Alzheimer esclerosis lateral amiotroacutefica etc

La presencia de NOmiddot en un entorno celular donde se produzca O₂ dariacutea lugar a la produccioacuten de peroxinitrito que dantildeariacutea las biomoleacuteculas induciendo con ello alteraciones funcionales y estructurales en las proteiacutenas asiacute como dantildeos en las membranas y mutaciones en el ADN que tendriacutean su manifestacioacuten maacutes patente en diversos procesos degenerativos

VII- Otras funciones positivas de radicales libres en nuestro organismo sonRegulacioacuten de la estructura y funcioacuten de las proteiacutenas Combustioacuten polimerizacioacuten procesos quiacutemicos en ceacutelulas En siacutentesis de prostaglandinas colesterol hormonas esteroidales En biosiacutentesis del colaacutegeno (hidroxilacioacuten de aminoaacutecidos lisina y prolina a hidroxilisina e hidroxiprolina) Control del tono muscular Formacioacuten de eicosanoides (moleacuteculas producto de la oxigenacioacuten de los aacutecidos grasos esenciales con funciones en hemostasias (detencioacuten de hemorragias) control del funcionamiento renal y la secrecioacuten del jugo gaacutestrico)

Dantildeos por Radicales Libres (28-34) El problema se presenta cuando hay un desequilibrio prolongado entre el sistema de produccioacuten de radicales libres (especies reactivas y agresivas en general) y el sistema antioxidante ello da origen al denominado

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estreacutes oxidativo Ello a su vez conduce por ejemplo a alteraciones de la transduccioacuten de sentildeales intercelulares e intracelulares a una disminucioacuten de la funcionalidad celular alteracioacuten a nivel de la homeostasis y estructura celular dantildeos en la membrana celular inaccioacuten de enzimas catalizadoras inhibe regeneracioacuten y reproduccioacuten celular inhibicioacuten de las defensas los aacutecidos nucleicos (el DNA nuclear que puede causar alteraciones geneacuteticas mutaciones enfermedades autoinmunes y caacutencer y el DNA mitocondrial involucrado en procesos de envejecimiento) pueden ser afectados por modificaciones oxidativas Los carbohidratos modificados intervendraacuten en la patologiacutea secundaria de la diabetes y en enfermedades reumaacuteticas y cataratas

Entre los dantildeos producidos por radicales libres se puede mencionar una disminucioacuten del nuacutemero de mitocondrias (disminucioacuten de la funcionalidad celular) responsable del envejecimiento Dantildeos en liacutepidos y proteiacutenas de la membrana celular (se inhibe el intercambio de nutrientes y descarte de materiales de desecho) se inhibe la regeneracioacuten y reproduccioacuten celular

Los aminoaacutecidos en proteiacutenas sufren modificacioacuten en su estructura molecular que impide su accioacuten bioloacutegica y las enzimas (proteiacutenas) pierden su accioacuten catalizadora lo que produce su inhibicioacuten de funciones Los polisacaacuteridos que cumplen una funcioacuten de proteccioacuten yo lubricacioacuten de los epitelios al ser afectados disminuyen las defensas y se favorecen las inflamaciones

En la oxidacioacuten de proteiacutenas se han detectado dantildeos especiacuteficos tales como la oxidacioacuten de grupos sulfidrilos reduccioacuten de bisulfitos aduccioacuten oxidativa de residuos de aminoaacutecidos reaccioacuten con aldehiacutedos fragmentacioacuten peptiacutedica inactivacioacuten de enzimas etc

Los radicales libres afectan a la estructura de la dermis y la degradan provocando un trastorno cutaacuteneo Aumenta la degradacioacuten de proteiacutenas como el colaacutegeno importante para el mantenimiento de la piel tersa y la elastina Ademaacutes la radiacioacuten UVB puede llegar a provocar eritemas o incluso la

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aparicioacuten de caacutencer de piel Se provoca un dantildeo oxidativo en las proteiacutenas que tiene las claacutesicas consecuencias de los dantildeos prematuros en la piel que pasan por las arrugas el envejecimiento acelerado y las manchas

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Figura 8- dantildeos orgaacutenicos que se han asociado a un desequilibrio sostenido favorable a especies prooxidantes presentes en nuestro organismo

Conclusioacuten

La produccioacuten de especies oxidantes es alta a nivel celular en particular en el proceso respiratorio se consume alrededor del 98 del oxiacutegeno que respiramos las estructuras subcelulares de produccioacuten de radicales libres las constituyen la mitocondria los lisosomas los peroxisomas la membrana nuclear la citoplasmaacutetica y la del retiacuteculo endoplasmaacutetico En el proceso se forman especies oxidantes (O₂- H₂O₂ OHmiddot) Los radicale libres juegan tambieacuten un papel fisioloacutegico importante en la homeostasis relajacioacuten muscular tono vascular control de la ventilacioacuten relajacioacuten del musculo liso transduccioacuten de sentildeales Son tambieacuten generados y utilizados por ceacutelulas (neutroacutefilos monocitos macroacutefagos eosinoacutefilos fibroblastos) para eliminar organismos extrantildeos bacterias y virus El incremento de estos radicales en el organismo puede conducir tambieacuten a la destruccioacuten molecular (liacutepidos proteiacutenas carbohidratos aacutecidos nucleicos y nucleoacutetidos) tambieacuten se asocian a numerosos dantildeos y enfermedades

La produccioacuten de radicales libres en nuestro organismo es inevitable es necesaria es protectora sin embargo su produccioacuten debe ser controlada y un equilibrio redox (prooxidante-antioxidante) mantenido Un desequilibrio sostenido conduce a dantildeos celulares y orgaacutenicos enfermedades y finalmente pudiera concluir en necrosis

Algunos haacutebitos o situaciones para controlar seriacutean 1- Evitar un estreacutes constante 2- Controlar enojos irritabilidad agresividad constantes 3- Evitar la depresioacuten el pesimismo la tristeza 4- Controlar el haacutebito de fumar y evitar excesos de alcohol cigarrillos drogas 5- Controlar las frituras y grasas 6- Controlar el consumo de alimentos refinados yo alterados Evitar la comida chatarra Mantener una dieta equilibrada 7- Evitar la deshidratacioacuten el sedentarismo la inactividad la exposicioacuten a radiaciones quiacutemicos y emisiones en general 8- Evitar el uso excesivo de celulares computadoras aparatos audiovisuales 9- Evitar trasnochos frecuentes y dormir poco 10- Realizar ejercicios moderados realizar praacutecticas de distraccioacuten descanso relajacioacuten gimnasia paseos caminatas relaciones sociales

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Introduccioacuten

Entre la vida y la enfermedad se encuentran los procesos de oxido - reduccioacuten Por este dinamismo inseparable de la vida los organismos vivos han de consumir continuamente energiacutea para realizar sus procesos vitales esta energiacutea la obtienen a traveacutes de las reacciones redox (12) La naturaleza ha dotado a los organismos con metabolismo aerobio de muacuteltiples sistemas detoxificadores o antioxidantes cuya funcioacuten fundamental es la de atenuar los efectos de los oxidantes La gran mayoriacutea de organismos vivos necesitan oxiacutegeno para mantener sus funciones vitales asiacute la oxidacioacuten es fuente de vida y los antioxidantes nos ayudan a detener o enlentecer los procesos patoloacutegicos (enfermedades) producidos por el estreacutes (3)

Las reacciones redox de las mitocondrias constituyen una fuente de radicales libres Se crean ademaacutes radicales libres a altiacutesimos niveles en todo el cuerpo en cuanto se produce un traumatismo una infeccioacuten o inflamacioacuten (45) Cuando salimos en un diacutea soleado la luz del sol desencadena la formacioacuten de radicales libres en nuestra piel que causan dantildeos en ella (6) Aunque los oxidantes se generan durante los procesos bioloacutegicos normales su capacidad de modificar las moleacuteculas de forma perjudicial estaacute bloqueada por una gran cantidad de antioxidantes intracelulares y extracelulares Cuando se produce un incremento de la carga oxidante o una disminucioacuten de la defensa antioxidante los oxidantes quedan libres para interactuar con los componentes bioloacutegicos normales y modificarlos cuando estos componentes son esenciales y la magnitud de su modificacioacuten suficiente se manifiesta la lesioacuten a nivel corporal

Las reacciones quiacutemicas de los radicales libres se dan constantemente en las ceacutelulas de nuestro cuerpo y son necesarias para la salud (proteccioacuten celular y del organismo) pero el proceso debe ser controlado con medidas y una adecuada proteccioacuten antioxidante Nuestro organismo estaacute luchando constantemente contra los excesos en radicales libres El problema para nuestra salud se produce cuando nuestro organismo

tiene que soportar un exceso de radicales libres por largo tiempo producidos por un desbalance interno y en buena medida por agentes contaminantes externos que penetran en nuestro organismo El exceso de ERO por ejemplo promueve el ataque de estas especies sobre compuestos quiacutemicos presentes en las ceacutelulas (gluacutecidos liacutepidos proteiacutenas ADN y otros) (7-10) dando lugar al inicio de una serie de reacciones quiacutemicas que pueden conducir a la aparicioacuten de graves desoacuterdenes fisioloacutegicos y enfermedades o incluso alterar el desempentildeo fiacutesico o psiacutequico de una persona sana

Es de intereacutes en este trabajo el manejo de reacciones redox y detallar sobre su existencia importancia beneficios y dantildeos en el organismo humano en condiciones normales de equilibrio salud y bienestar asiacute como en condiciones de desequilibrio agresioacuten estreacutes dantildeo y enfermedad En particular se trataraacute la produccioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno a nivel celular por su importancia en el llamado estreacutes oxidativo envejecimiento tisular y necrosis Por limitaciones de espacio nos enfocaremos en los procesos de formacioacuten de estas especies es mucha la informacioacuten cientiacutefica disponible y el intereacutes social sobre la temaacutetica Mucha atencioacuten se presta a lo correspondiente al equilibrio que debe existir entre agentes oxidantes y reductores en nuestro organismo y sobre el control atencioacuten cuidados tratamientos recomendaciones para mantener un cuerpo sano ajeno a situaciones de deterioro dantildeo y enfermedad

Reacciones RedoxEn la reaccioacuten redox un elemento o compuesto cede electrones (se oxida es un agente reductor o sea un antioxidante ocasionando un aumento en su nuacutemero de oxidacioacuten) a otro elemento o compuesto que los acepta (se reduce es un agente oxidante o sea prooxidante disminuyendo su nuacutemero de oxidacioacuten) para formar nuevas especies como producto (Figura 1) Tal es el balance redox (reduccioacuten-oxidacioacuten) del organismo humano que cuando se altera conduce al estreacutes oxidativo y constituye la base de los procesos quiacutemicos bioquiacutemicos biosinteacuteticos que regulan el crecimiento y

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comportamiento celular (1)

Quieacuten es oxidante y quieacuten es reductor se determina con la utilizacioacuten de tablas de potenciales usando la ecuacioacuten de Nernst el requisito es la obtencioacuten de un potencial de celda positivo por combinacioacuten de las semirreacciones una de oxidacioacuten y una de reduccioacuten (ver figura 1)

Estos procesos tambieacuten son importantes para entender los efectos de la oxidacioacuten bioloacutegica y la relacioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno (ERO) alliacute presentes con los antioxidantes A pesar de que las reacciones redox son imprescindibles para la vida (2) la oxidacioacuten es tambieacuten fuente de enfermedad cuando se pierde el equilibrio entre prooxidacioacuten y antioxidacioacuten a favor de los prooxidantes (como ocurre cuando se generan radicales libres)

Los valores de ΔE⁰ ΔE ΔG⁰ y ΔG nos suministran informacioacuten sobre la espontaneidad del proceso (en ese caso tenemos valores positivos de ΔE⁰ y ΔE y valores negativos de ΔG⁰ y ΔG)

Por ejemplo en un proceso importante en la respiracioacuten celular como

Medias Reacciones

El valor obtenido nos muestra una reaccioacuten espontaacutenea muy favorable a la formacioacuten de Lactato

Especies Reactivas de Oxiacutegeno (ERO) en el Cuerpo Humano

Refirieacutendonos especiacuteficamente al cuerpo humano no es exagerado decir que eacuteste constituye en siacute un laboratorio electroquiacutemico y un importante aspecto de ello lo constituyen las reacciones redox presentes en casi todo el organismo (2) Las reacciones redox juegan un papel importante en un amplio rango de procesos bioquiacutemicos muchos de ellos para oacuteptimo funcionamiento corporal otros como protectores algunos dantildeinos y otros mortales En el caso especiacutefico del estreacutes oxidativo son de importancia las reacciones redox en que participan especies reactivas de oxiacutegeno y nitroacutegeno (El O2 es esencial para la vida de los organismos aerobios y su mayor parte (98) es utilizado para la generacioacuten de energiacutea la cual es liberada durante las oxidaciones bioloacutegicas y almacenadas por las ceacutelulas en forma de ATP) ellas estaacuten relacionadas con proteccioacuten celular y del organismo y tambieacuten con dantildeo celular tisular y orgaacutenico Ello explica a su vez la respuesta del organismo humano a su defensa alteraciones agresiones cambios y aparicioacuten de enfermedades leves unas y graves otras que terminan afectando nuestro ritmo de vida nuestra salud nuestro grado de consciencia y la vida misma (11)

La figura a continuacioacuten nos muestra etapas en la formacioacuten secuencial de especies ERO en el proceso de formacioacuten de H2O a partir de la reaccioacuten hidroacutegeno (H2) con oxiacutegeno molecular (O2) el valor positivo del potencial de celda (reaccioacuten) nos indica un proceso espontaacuteneo con liberacioacuten de energiacutea El proceso de reduccioacuten del oxiacutegeno molecular ocurre en cuatro etapas que involucran cada

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Figura 1- reaccioacuten redox Formacioacuten de especies oxidantes y reductoras

las membranas celulares principalmente en sus proteiacutenas y liacutepidos

Anioacuten superoacutexido (O2-)La fuente maacutes importante de anioacuten superoacutexido (O₂-) es la cadena respiratoria en la mitocondria ya que en este proceso se puede reducir parcialmente el O₂ en dos lugares de la cadena uno por accioacuten de la NADH-deshidrogenasa (NAD+ nicotinamida adenina dinucleoacutetido) primera enzima de la cadena respiratoria y segundo como consecuencia de la autooxidacioacuten de la coenzima Q o ubiquinona (12)

Otra fuente de O2- la constituye la fagocitosis por los leucocitos polimorfonucleares y macroacutefagos al producirse el ldquoestallido respiratoriordquo en una reaccioacuten iniciada por la NADPH-oxidasa (NADP+ nicotinamida adenina dinucleoacutetido fosfato) se produce un consumo del O₂ y en su reduccioacuten se produce O₂ (Figura 7)

Peroacutexido de hidroacutegeno (H₂O₂)El peroacutexido de hidroacutegeno (H₂O₂) ha sido identificado como el agente citotoacutexico en los medios donde se ha expuesto la ceacutelula a la accioacuten de O2- (13) Quiacutemicamente el H₂O₂ es una moleacutecula estable no radical se forma a partir de la dismutacioacuten del O2- en una reaccioacuten catalizada por la SOD (enzima superoacutexido dismutasa) ademaacutes cierta cantidad de oxidasas en los peroxisomas citoplasmaacuteticos tambieacuten estaacuten en capacidad de producir H₂O₂ en forma directa Por otra parte se genera H₂O₂ por la transferencia de electrones al O₂ mediante sistemas enzimaacuteticos entre los que se tienen la NAD-deshidrogenasa y la coenzima Otra forma de producir H₂O₂ es por medio de la reaccioacuten catalizada por la glutatioacuten reductasa donde se genera esta sustancia al reducir el glutatioacuten oxidado (14)

Radical hidroxilo (OHbull)El radical hidroxilo (OHbull) se forma a partir de la reaccioacuten de H₂O₂ con O2- en presencia de hierro y en menor grado de cobre en lo que se conoce como reaccioacuten de Fenton tambieacuten pueden intervenir niacutequel o cobalto como agentes reductores formando OHbull a partir de H₂O₂ (13) El OHbull es uno de los oxidantes maacutes potentes que existen capaz de sustraer

una de ellas la incorporacioacuten de un electroacuten yo protones a la moleacutecula (Figura 2)

Asiacute se forma el radical libre ldquosuperoacutexidordquo (O2bull-) Posteriormente se forma el peroacutexido de hidroacutegeno (H₂O₂) que aunque no es un radical libre es de gran reactividad Un nuevo proceso de reduccioacuten transforma el peroacutexido de hidroacutegeno en el radical libre hidroxilo (bullOH) y finalmente se forma como producto final el agua El radical superoacutexido es poco reactivo y tiende a reaccionar consigo mismo dando origen a un proceso conocido como ldquodismutacioacutenrdquo que lo transforma en peroacutexido de hidroacutegeno y oxiacutegeno molecular El radical superoacutexido puede ademaacutes reaccionar con el producto de su propia dismutacioacuten (el peroacutexido de hidroacutegeno) formando entre otros productos el radical libre hidroxilo este uacuteltimo es uno de los maacutes lesivos

El proceso de reduccioacuten del oxiacutegeno molecular en el cuerpo humano ocurre seguacuten la figura anteriormente mostrado cuatro etapas que involucran cada una de ellas la incorporacioacuten de un electroacuten (proveniente de especies reductoras) yo protones a la moleacutecula Estas especies se forman en numerosos procesos en nuestro organismo favorables en unos casos y desfavorables en otros asiacute por ejemplo el radical libre hidroxilo muy agresivo ataca

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Figura 2- Formacioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno en la siacutentesis de H2O

aacutetomos de hidroacutegeno de cualquier moleacutecula bioloacutegica por ejemplo ADN liacutepidos y proteiacutenas (15)

Radicales alcoxi (ROmiddot) y peroxi (ROOmiddot)Estos radicales se generan por la accioacuten de un radical libre sobre la cadena de los aacutecidos grasos poliinsaturados (AGPI) Los radicales peroxi (ROObull) son conocidos por ser menos reactivos y maacutes selectivos que los radicales hidroxilos ademaacutes son el origen de las reacciones en cadena que como es sabido constituyen el proceso baacutesico de la lipoperoxidacioacuten de las membranas celulares (101617) El radical peroxilo (ROO) es formado a partir de hidroperoacutexidos orgaacutenicos como liacutepidos (liacutepido-OOH) o por peacuterdida de un hidroacutegeno del ROOH Hay la peroxidacioacuten de liacutepidos componentes de membranas como trigliceacuteridos fosfoliacutepidos y lipoproteiacutenas

Peroxinitrito (ONOO-)Este radical se produce normalmente como consecuencia de la reaccioacuten entre el O2- y el oacutexido niacutetrico (NO) es un oxidante casi tan poderoso como el radical OHbull (10) Se ha reportado que ceacutelulas no fagociacuteticas tambieacuten tienen la capacidad de producir ERO incluyendo ceacutelulas endoteliales ceacutelulas mesangiales fibroblastos ceacutelulas tiroideas ceacutelulas de Leydig u ovocitos linfocitos B adipocitos y ceacutelulas tumorales (18)

Otras especies reactivasLa moleacutecula del oxiacutegeno diatoacutemico en su estado basal (O₂) a pesar de ser una especie

con caracteriacutesticas de radical (esquema I) y el maacutes importante oxidante en los organismos aeroacutebicos es tan soacutelo escasamente reactiva debido al hecho de que sus dos electrones no apareados estaacuten localizados en diferentes orbitales moleculares y poseen spin (sentido de giro) paralelos Como consecuencia de ello el oxiacutegeno acepta de forma preferente electrones de uno en uno asiacute in vivo la tiacutepica reduccioacuten del oxiacutegeno de dos o cuatro electrones se realiza de una forma coordinada seriada y catalizada enzimaacuteticamente mediante sucesivas reducciones univalentes y las enzimas que catalizan dichas reacciones tienen tiacutepicamente en su nuacutecleo activo metales de transicioacuten tales como el hierro La reduccioacuten univalente y divalente del oxiacutegeno da lugar a O2- (superoacutexido) y H₂O₂ (hidroperoacutexido) que son ambos el resultado de muacuteltiples reacciones in vivo En presencia de metales de transicioacuten (Fe y Cu por ejemplo) ambos radicales conjuntamente generan el extremadamente reactivo ion OHmiddot (hidroxilo) que es considerado el radical responsable de la destruccioacuten de importantes biomoleacuteculas

La tabla 1 presenta un listado maacutes amplio de especies reactivas de oxiacutegeno (ERO) e incorpora especies reactivas de nitroacutegeno (ERN) presentes en muchos procesos celulares

En las figuras aparecen catalizadores enzimaacuteticos SOD-superoacutexido dismutasa CAT-catalasa GPx-glutatioacuten peroxidasa SON-Sintasa del oacutexido niacutetrico

Tabla 1- Especies reactivas de oxiacutegeno (ERO) y nitroacutegeno (ERN)

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Fuente -Mc Cord JM Ormar BA (1993) [19]

Formacioacuten de ERO in vivoLos ERO se producen espontaacuteneamente en la mayoriacutea de los procesos celulares como la cadena de transporte mitocondrial oxidaciones microsomales en el fagosoma de ceacutelulas fagociacuteticas en la defensa frente a microorganismos en las autooxidaciones de sustratos y reduccioacuten de hidroperoacutexidos catalizados por metales de transicioacuten en reacciones catalizadas por oxidasas celulares reacciones de desintoxicacioacuten donde interviene la enzima P-450 la activacioacuten de polimorfonucleares (HOCl sup1O₂ HO y H₂O₂) el metabolismo del aacutecido araquidoacutenico (O2 ) las acciones enzimaacuteticas (O₂middot- NO y H₂O₂) y la cataacutelisis por liberacioacuten de hierro y cobre (HO) entre otros (19 Figura 3 Tabla 2) Hay algunos procesos externos e internos con alta produccioacuten de ERO la exposicioacuten prolongada a radiaciones

Figura 3- Formacioacuten de especies ERO y ERN en la cadena respiratoria

ionizantes luz ultravioleta contaminacioacuten ambiental humo del cigarrillo ejercicio intenso hiperoxia isquemia y reperfusioacuten desregulacioacuten de enzimas catalizadoras de reacciones de oxido-reduccioacuten exposicioacuten a xenobioacuteticos presencia de liacutepidos peroxidados toxinas (2021) Es decir el organismo humano produce ERO que son necesarias para el funcionamiento y balance armoacutenico de diversos sistemas sin las cuales se pueden producir desoacuterdenes fisioloacutegicos o alteraciones del sistema inmune y dar lugar a diversas enfermedades o permitir su evolucioacuten y desarrollo hacia diferentes estados patoloacutegicos Sin embargo un desequilibrio prolongado interno de especies redox (prooxidante-antioxidante) es tambieacuten motivo de dantildeos orgaacutenicos y enfermedades

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Tabla 2- Viacuteas Endoacutegenas y Exoacutegenas de produccioacuten de Radicales libres en Sistemas Bioloacutegicos

Fuente -Mc Cord JM Ormar BA (1993) [19]

A continuacioacuten informacioacuten sobre algunas fuentes endoacutegenas de formacioacuten de radicales libres in vivo

I- Respiracioacuten Celular a) ndash Glucoacutelisis (Figura 4) se lleva a cabo en el citoplasma celular La ecuacioacuten 2 nos presenta el proceso general para la obtencioacuten de energiacutea

b) Respiracioacuten mitocondrial Comprende la reduccioacuten coordinada mediante cuatro electrones del oxiacutegeno a agua La donacioacuten de electrones es realizada por el NADH (Nicotinamin Adenin Dinucleoacutetido) o succinato de los complejos I y II respectivamente de la cadena de transporte mitocondrial En el proceso se producen iones superoacutexido (O2-) cuya dismutacioacuten enzimaacutetica conduce a la formacioacuten de hidroperoacutexido (HO₂middot)

c)Transporte electroacutenico en la cadena respiratoria mitocondrial (23)Probablemente sea esta la mayor fuente de produccioacuten de RLO en la ceacutelula Esta circunstancia se debe a la fuga de electrones que tiene lugar durante el traacutensito de estos por los componentes de la cadena de transporte electroacutenico en la respiracioacuten aerobia (3) Dichos electrones ldquofugadosrdquo van a producir una reduccioacuten parcial del O₂ y como consecuencia se generan radicales superoacutexidos La ecuacioacuten 3 nos presenta la formacioacuten de especies reactivas en esas condiciones

II- Degradacioacuten de Purinas En la oxidacioacuten de la xantina por la xantina oxidasa este enzima participa en la viacutea degradativa de las purinas y cataliza el paso de xantina a aacutecido uacuterico Se genera la especie oxidante peroacutexido de hidroacutegeno

El aacutecido uacuterico es un aacutecido deacutebil producido en el hiacutegado muacutesculos intestinos rintildeones y endotelio vascular como producto final del catabolismo de las purinas mediante la accioacuten de la enzima xantina oxidasa

III- Peroxidacioacuten Lipiacutedica Los pasos en la peroxidacioacuten lipiacutedica seguacuten Clavel et al (17) son iniciacioacuten propagacioacuten y terminacioacuten La iniciacioacuten se da con la peacuterdida de un aacutetomo de hidroacutegeno de los aacutecidos grasos poliinsaturados (AGPI) en la membrana celular por parte de un OHbull asiacute se forma un radical lipiacutedico libre que reacciona con el O₂ generando un radical peroxi (ROObull)

Al reaccionar el ROObull con las cadenas de aacutecidos grasos vecinas se libera hidroacutegeno y se forman hidroperoacutexidos (ROOH) inestables en su carga eleacutectrica los que tratan de estabilizarse captando aacutetomos de hidroacutegeno de otros aacutecidos asiacute se da inicio a una reaccioacuten de propagacioacuten o en cadena Lo

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Figura 4- Respiracioacuten Celular Formacioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno en la glucoacutelisis (Tomado de Dorado-Lambert AE (22))

Figura 5- Generacioacuten de la especie reactiva peroacutexido de hidroacutegeno en la oxidacioacuten de la xantina (Modificado de Alcaiacuteno H et al (24))

anterior determina la peacuterdida de la integridad de la membrana celular

Cuando se encuentran dos radicales libres se crean puentes entre ellos deteniendo la reaccioacuten que tambieacuten puede detenerse por la presencia de moleacuteculas secuestrantes de radicales libres como son el α-tocoferol la vitamina C y los flavonoides entre otras

Oxidacioacuten peroximal de los aacutecidos grasos que genera hidroperoacutexido como subproducto

IV- Fagocitosis Proceso por el cual algunas ceacutelulas especializadas eliminan entes patoacutegenos que entran en nuestro organismo se producen oxidantes que incluyen superoacutexido hidroperoacutexido peroxinitritos (ONOO-) e hipoclorito (OCl-)

Fagocitos de la sangre macroacutefagos leucocitos leucocitos polimorfonucleares utilizan mecanismos generadores de radicales libres Es un modo de defensa con cinco etapas (quimiotaxis adherencia Ingestioacuten Digestioacuten y Excrecioacuten)

Digestioacuten Una vez que el fagosoma estaacute en el citoplasma comienza la desintegracioacuten del mismo proceso que se realiza por mecanismos dependientes o independientes de oxiacutegeno En el primer caso se activan rutas metaboacutelicas que consumen oxiacutegeno lo cuaacutel produce la liberacioacuten de radicales libres de oxiacutegeno que son toacutexicos para los microorganismos

Explosioacuten respiratoriaEl H₂O₂ es transformado en compuesto bactericida por accioacuten de la mieloperoxidasa

V- Sistema Citocromo P-450 (2526) Las enzimas microsomales citocromo P-450 son encargadas de metabolizar productos xenobioacuteticos en el proceso reducen habitualmente el oxiacutegeno a superoacutexido (O₂-) El sistema de citocromos P450 se localiza en el retiacuteculo endoplaacutesmico y otros orgaacutenulos celulares Este sistema es el encargado de metabolizar entre otros compuestos extrantildeos al organismo (xenobioacuteticos) como contaminantes de origen diverso medicamentos etc Lo que hace en realidad el sistema es tratar de hacer estos compuestos maacutes hidrosolubles y menos toacutexicos favoreciendo con ello su neutralizacioacuten y eliminacioacuten Este complejo enzimaacutetico estaacute compuesto por una familia de citocromos (proteiacutenas con grupo hemo) involucrados en la hidroxilacioacuten de numerosos sustratos en presencia de O2 (actuando el NADPH como dador de electrones) Son hemoproteiacutenas mono oxidasas del sistema oxidasa de funcioacuten mixta localizadas en las membranas del retiacuteculo endoplasmaacutetico liso y mitocondrial interna La diversidad de reacciones que cataliza y su amplia especificidad de sustrato lo destacan como uno de los catalizadores maacutes diversos y versaacutetiles conocidos y juega un papel criacutetico en la bioquiacutemica farmacologiacutea y toxicologiacutea

Salvo excepciones el P-450 cataliza reacciones de mono oxigenacioacuten que requieren oxiacutegeno molecular y NADPH para oxidar el sustrato solo uno de los aacutetomos de oxiacutegeno es incorporado en la moleacutecula del

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Figura 6- Peroxidacioacuten lipiacutedica (Tomado de Beckman RR y Clavel JP (1017))

Figura 7- Fases de la Fagocitosis (Modificado de wwwslideplayeres (24))

sustrato mientras el otro es reducido hasta agua por eso se denominan tambieacuten mono oxigenasas u oxidasas mixtas

VI- Radicales de Nitroacutegeno (27)Sobre la participacioacuten del NOmiddot en procesos degenerativos se supone una posible relacioacuten causa efecto en patologiacuteas tales como enfermedad de Parkinson Alzheimer esclerosis lateral amiotroacutefica etc

La presencia de NOmiddot en un entorno celular donde se produzca O₂ dariacutea lugar a la produccioacuten de peroxinitrito que dantildeariacutea las biomoleacuteculas induciendo con ello alteraciones funcionales y estructurales en las proteiacutenas asiacute como dantildeos en las membranas y mutaciones en el ADN que tendriacutean su manifestacioacuten maacutes patente en diversos procesos degenerativos

VII- Otras funciones positivas de radicales libres en nuestro organismo sonRegulacioacuten de la estructura y funcioacuten de las proteiacutenas Combustioacuten polimerizacioacuten procesos quiacutemicos en ceacutelulas En siacutentesis de prostaglandinas colesterol hormonas esteroidales En biosiacutentesis del colaacutegeno (hidroxilacioacuten de aminoaacutecidos lisina y prolina a hidroxilisina e hidroxiprolina) Control del tono muscular Formacioacuten de eicosanoides (moleacuteculas producto de la oxigenacioacuten de los aacutecidos grasos esenciales con funciones en hemostasias (detencioacuten de hemorragias) control del funcionamiento renal y la secrecioacuten del jugo gaacutestrico)

Dantildeos por Radicales Libres (28-34) El problema se presenta cuando hay un desequilibrio prolongado entre el sistema de produccioacuten de radicales libres (especies reactivas y agresivas en general) y el sistema antioxidante ello da origen al denominado

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estreacutes oxidativo Ello a su vez conduce por ejemplo a alteraciones de la transduccioacuten de sentildeales intercelulares e intracelulares a una disminucioacuten de la funcionalidad celular alteracioacuten a nivel de la homeostasis y estructura celular dantildeos en la membrana celular inaccioacuten de enzimas catalizadoras inhibe regeneracioacuten y reproduccioacuten celular inhibicioacuten de las defensas los aacutecidos nucleicos (el DNA nuclear que puede causar alteraciones geneacuteticas mutaciones enfermedades autoinmunes y caacutencer y el DNA mitocondrial involucrado en procesos de envejecimiento) pueden ser afectados por modificaciones oxidativas Los carbohidratos modificados intervendraacuten en la patologiacutea secundaria de la diabetes y en enfermedades reumaacuteticas y cataratas

Entre los dantildeos producidos por radicales libres se puede mencionar una disminucioacuten del nuacutemero de mitocondrias (disminucioacuten de la funcionalidad celular) responsable del envejecimiento Dantildeos en liacutepidos y proteiacutenas de la membrana celular (se inhibe el intercambio de nutrientes y descarte de materiales de desecho) se inhibe la regeneracioacuten y reproduccioacuten celular

Los aminoaacutecidos en proteiacutenas sufren modificacioacuten en su estructura molecular que impide su accioacuten bioloacutegica y las enzimas (proteiacutenas) pierden su accioacuten catalizadora lo que produce su inhibicioacuten de funciones Los polisacaacuteridos que cumplen una funcioacuten de proteccioacuten yo lubricacioacuten de los epitelios al ser afectados disminuyen las defensas y se favorecen las inflamaciones

En la oxidacioacuten de proteiacutenas se han detectado dantildeos especiacuteficos tales como la oxidacioacuten de grupos sulfidrilos reduccioacuten de bisulfitos aduccioacuten oxidativa de residuos de aminoaacutecidos reaccioacuten con aldehiacutedos fragmentacioacuten peptiacutedica inactivacioacuten de enzimas etc

Los radicales libres afectan a la estructura de la dermis y la degradan provocando un trastorno cutaacuteneo Aumenta la degradacioacuten de proteiacutenas como el colaacutegeno importante para el mantenimiento de la piel tersa y la elastina Ademaacutes la radiacioacuten UVB puede llegar a provocar eritemas o incluso la

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aparicioacuten de caacutencer de piel Se provoca un dantildeo oxidativo en las proteiacutenas que tiene las claacutesicas consecuencias de los dantildeos prematuros en la piel que pasan por las arrugas el envejecimiento acelerado y las manchas

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Figura 8- dantildeos orgaacutenicos que se han asociado a un desequilibrio sostenido favorable a especies prooxidantes presentes en nuestro organismo

Conclusioacuten

La produccioacuten de especies oxidantes es alta a nivel celular en particular en el proceso respiratorio se consume alrededor del 98 del oxiacutegeno que respiramos las estructuras subcelulares de produccioacuten de radicales libres las constituyen la mitocondria los lisosomas los peroxisomas la membrana nuclear la citoplasmaacutetica y la del retiacuteculo endoplasmaacutetico En el proceso se forman especies oxidantes (O₂- H₂O₂ OHmiddot) Los radicale libres juegan tambieacuten un papel fisioloacutegico importante en la homeostasis relajacioacuten muscular tono vascular control de la ventilacioacuten relajacioacuten del musculo liso transduccioacuten de sentildeales Son tambieacuten generados y utilizados por ceacutelulas (neutroacutefilos monocitos macroacutefagos eosinoacutefilos fibroblastos) para eliminar organismos extrantildeos bacterias y virus El incremento de estos radicales en el organismo puede conducir tambieacuten a la destruccioacuten molecular (liacutepidos proteiacutenas carbohidratos aacutecidos nucleicos y nucleoacutetidos) tambieacuten se asocian a numerosos dantildeos y enfermedades

La produccioacuten de radicales libres en nuestro organismo es inevitable es necesaria es protectora sin embargo su produccioacuten debe ser controlada y un equilibrio redox (prooxidante-antioxidante) mantenido Un desequilibrio sostenido conduce a dantildeos celulares y orgaacutenicos enfermedades y finalmente pudiera concluir en necrosis

Algunos haacutebitos o situaciones para controlar seriacutean 1- Evitar un estreacutes constante 2- Controlar enojos irritabilidad agresividad constantes 3- Evitar la depresioacuten el pesimismo la tristeza 4- Controlar el haacutebito de fumar y evitar excesos de alcohol cigarrillos drogas 5- Controlar las frituras y grasas 6- Controlar el consumo de alimentos refinados yo alterados Evitar la comida chatarra Mantener una dieta equilibrada 7- Evitar la deshidratacioacuten el sedentarismo la inactividad la exposicioacuten a radiaciones quiacutemicos y emisiones en general 8- Evitar el uso excesivo de celulares computadoras aparatos audiovisuales 9- Evitar trasnochos frecuentes y dormir poco 10- Realizar ejercicios moderados realizar praacutecticas de distraccioacuten descanso relajacioacuten gimnasia paseos caminatas relaciones sociales

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comportamiento celular (1)

Quieacuten es oxidante y quieacuten es reductor se determina con la utilizacioacuten de tablas de potenciales usando la ecuacioacuten de Nernst el requisito es la obtencioacuten de un potencial de celda positivo por combinacioacuten de las semirreacciones una de oxidacioacuten y una de reduccioacuten (ver figura 1)

Estos procesos tambieacuten son importantes para entender los efectos de la oxidacioacuten bioloacutegica y la relacioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno (ERO) alliacute presentes con los antioxidantes A pesar de que las reacciones redox son imprescindibles para la vida (2) la oxidacioacuten es tambieacuten fuente de enfermedad cuando se pierde el equilibrio entre prooxidacioacuten y antioxidacioacuten a favor de los prooxidantes (como ocurre cuando se generan radicales libres)

Los valores de ΔE⁰ ΔE ΔG⁰ y ΔG nos suministran informacioacuten sobre la espontaneidad del proceso (en ese caso tenemos valores positivos de ΔE⁰ y ΔE y valores negativos de ΔG⁰ y ΔG)

Por ejemplo en un proceso importante en la respiracioacuten celular como

Medias Reacciones

El valor obtenido nos muestra una reaccioacuten espontaacutenea muy favorable a la formacioacuten de Lactato

Especies Reactivas de Oxiacutegeno (ERO) en el Cuerpo Humano

Refirieacutendonos especiacuteficamente al cuerpo humano no es exagerado decir que eacuteste constituye en siacute un laboratorio electroquiacutemico y un importante aspecto de ello lo constituyen las reacciones redox presentes en casi todo el organismo (2) Las reacciones redox juegan un papel importante en un amplio rango de procesos bioquiacutemicos muchos de ellos para oacuteptimo funcionamiento corporal otros como protectores algunos dantildeinos y otros mortales En el caso especiacutefico del estreacutes oxidativo son de importancia las reacciones redox en que participan especies reactivas de oxiacutegeno y nitroacutegeno (El O2 es esencial para la vida de los organismos aerobios y su mayor parte (98) es utilizado para la generacioacuten de energiacutea la cual es liberada durante las oxidaciones bioloacutegicas y almacenadas por las ceacutelulas en forma de ATP) ellas estaacuten relacionadas con proteccioacuten celular y del organismo y tambieacuten con dantildeo celular tisular y orgaacutenico Ello explica a su vez la respuesta del organismo humano a su defensa alteraciones agresiones cambios y aparicioacuten de enfermedades leves unas y graves otras que terminan afectando nuestro ritmo de vida nuestra salud nuestro grado de consciencia y la vida misma (11)

La figura a continuacioacuten nos muestra etapas en la formacioacuten secuencial de especies ERO en el proceso de formacioacuten de H2O a partir de la reaccioacuten hidroacutegeno (H2) con oxiacutegeno molecular (O2) el valor positivo del potencial de celda (reaccioacuten) nos indica un proceso espontaacuteneo con liberacioacuten de energiacutea El proceso de reduccioacuten del oxiacutegeno molecular ocurre en cuatro etapas que involucran cada

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Figura 1- reaccioacuten redox Formacioacuten de especies oxidantes y reductoras

las membranas celulares principalmente en sus proteiacutenas y liacutepidos

Anioacuten superoacutexido (O2-)La fuente maacutes importante de anioacuten superoacutexido (O₂-) es la cadena respiratoria en la mitocondria ya que en este proceso se puede reducir parcialmente el O₂ en dos lugares de la cadena uno por accioacuten de la NADH-deshidrogenasa (NAD+ nicotinamida adenina dinucleoacutetido) primera enzima de la cadena respiratoria y segundo como consecuencia de la autooxidacioacuten de la coenzima Q o ubiquinona (12)

Otra fuente de O2- la constituye la fagocitosis por los leucocitos polimorfonucleares y macroacutefagos al producirse el ldquoestallido respiratoriordquo en una reaccioacuten iniciada por la NADPH-oxidasa (NADP+ nicotinamida adenina dinucleoacutetido fosfato) se produce un consumo del O₂ y en su reduccioacuten se produce O₂ (Figura 7)

Peroacutexido de hidroacutegeno (H₂O₂)El peroacutexido de hidroacutegeno (H₂O₂) ha sido identificado como el agente citotoacutexico en los medios donde se ha expuesto la ceacutelula a la accioacuten de O2- (13) Quiacutemicamente el H₂O₂ es una moleacutecula estable no radical se forma a partir de la dismutacioacuten del O2- en una reaccioacuten catalizada por la SOD (enzima superoacutexido dismutasa) ademaacutes cierta cantidad de oxidasas en los peroxisomas citoplasmaacuteticos tambieacuten estaacuten en capacidad de producir H₂O₂ en forma directa Por otra parte se genera H₂O₂ por la transferencia de electrones al O₂ mediante sistemas enzimaacuteticos entre los que se tienen la NAD-deshidrogenasa y la coenzima Otra forma de producir H₂O₂ es por medio de la reaccioacuten catalizada por la glutatioacuten reductasa donde se genera esta sustancia al reducir el glutatioacuten oxidado (14)

Radical hidroxilo (OHbull)El radical hidroxilo (OHbull) se forma a partir de la reaccioacuten de H₂O₂ con O2- en presencia de hierro y en menor grado de cobre en lo que se conoce como reaccioacuten de Fenton tambieacuten pueden intervenir niacutequel o cobalto como agentes reductores formando OHbull a partir de H₂O₂ (13) El OHbull es uno de los oxidantes maacutes potentes que existen capaz de sustraer

una de ellas la incorporacioacuten de un electroacuten yo protones a la moleacutecula (Figura 2)

Asiacute se forma el radical libre ldquosuperoacutexidordquo (O2bull-) Posteriormente se forma el peroacutexido de hidroacutegeno (H₂O₂) que aunque no es un radical libre es de gran reactividad Un nuevo proceso de reduccioacuten transforma el peroacutexido de hidroacutegeno en el radical libre hidroxilo (bullOH) y finalmente se forma como producto final el agua El radical superoacutexido es poco reactivo y tiende a reaccionar consigo mismo dando origen a un proceso conocido como ldquodismutacioacutenrdquo que lo transforma en peroacutexido de hidroacutegeno y oxiacutegeno molecular El radical superoacutexido puede ademaacutes reaccionar con el producto de su propia dismutacioacuten (el peroacutexido de hidroacutegeno) formando entre otros productos el radical libre hidroxilo este uacuteltimo es uno de los maacutes lesivos

El proceso de reduccioacuten del oxiacutegeno molecular en el cuerpo humano ocurre seguacuten la figura anteriormente mostrado cuatro etapas que involucran cada una de ellas la incorporacioacuten de un electroacuten (proveniente de especies reductoras) yo protones a la moleacutecula Estas especies se forman en numerosos procesos en nuestro organismo favorables en unos casos y desfavorables en otros asiacute por ejemplo el radical libre hidroxilo muy agresivo ataca

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Figura 2- Formacioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno en la siacutentesis de H2O

aacutetomos de hidroacutegeno de cualquier moleacutecula bioloacutegica por ejemplo ADN liacutepidos y proteiacutenas (15)

Radicales alcoxi (ROmiddot) y peroxi (ROOmiddot)Estos radicales se generan por la accioacuten de un radical libre sobre la cadena de los aacutecidos grasos poliinsaturados (AGPI) Los radicales peroxi (ROObull) son conocidos por ser menos reactivos y maacutes selectivos que los radicales hidroxilos ademaacutes son el origen de las reacciones en cadena que como es sabido constituyen el proceso baacutesico de la lipoperoxidacioacuten de las membranas celulares (101617) El radical peroxilo (ROO) es formado a partir de hidroperoacutexidos orgaacutenicos como liacutepidos (liacutepido-OOH) o por peacuterdida de un hidroacutegeno del ROOH Hay la peroxidacioacuten de liacutepidos componentes de membranas como trigliceacuteridos fosfoliacutepidos y lipoproteiacutenas

Peroxinitrito (ONOO-)Este radical se produce normalmente como consecuencia de la reaccioacuten entre el O2- y el oacutexido niacutetrico (NO) es un oxidante casi tan poderoso como el radical OHbull (10) Se ha reportado que ceacutelulas no fagociacuteticas tambieacuten tienen la capacidad de producir ERO incluyendo ceacutelulas endoteliales ceacutelulas mesangiales fibroblastos ceacutelulas tiroideas ceacutelulas de Leydig u ovocitos linfocitos B adipocitos y ceacutelulas tumorales (18)

Otras especies reactivasLa moleacutecula del oxiacutegeno diatoacutemico en su estado basal (O₂) a pesar de ser una especie

con caracteriacutesticas de radical (esquema I) y el maacutes importante oxidante en los organismos aeroacutebicos es tan soacutelo escasamente reactiva debido al hecho de que sus dos electrones no apareados estaacuten localizados en diferentes orbitales moleculares y poseen spin (sentido de giro) paralelos Como consecuencia de ello el oxiacutegeno acepta de forma preferente electrones de uno en uno asiacute in vivo la tiacutepica reduccioacuten del oxiacutegeno de dos o cuatro electrones se realiza de una forma coordinada seriada y catalizada enzimaacuteticamente mediante sucesivas reducciones univalentes y las enzimas que catalizan dichas reacciones tienen tiacutepicamente en su nuacutecleo activo metales de transicioacuten tales como el hierro La reduccioacuten univalente y divalente del oxiacutegeno da lugar a O2- (superoacutexido) y H₂O₂ (hidroperoacutexido) que son ambos el resultado de muacuteltiples reacciones in vivo En presencia de metales de transicioacuten (Fe y Cu por ejemplo) ambos radicales conjuntamente generan el extremadamente reactivo ion OHmiddot (hidroxilo) que es considerado el radical responsable de la destruccioacuten de importantes biomoleacuteculas

La tabla 1 presenta un listado maacutes amplio de especies reactivas de oxiacutegeno (ERO) e incorpora especies reactivas de nitroacutegeno (ERN) presentes en muchos procesos celulares

En las figuras aparecen catalizadores enzimaacuteticos SOD-superoacutexido dismutasa CAT-catalasa GPx-glutatioacuten peroxidasa SON-Sintasa del oacutexido niacutetrico

Tabla 1- Especies reactivas de oxiacutegeno (ERO) y nitroacutegeno (ERN)

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Formacioacuten de ERO in vivoLos ERO se producen espontaacuteneamente en la mayoriacutea de los procesos celulares como la cadena de transporte mitocondrial oxidaciones microsomales en el fagosoma de ceacutelulas fagociacuteticas en la defensa frente a microorganismos en las autooxidaciones de sustratos y reduccioacuten de hidroperoacutexidos catalizados por metales de transicioacuten en reacciones catalizadas por oxidasas celulares reacciones de desintoxicacioacuten donde interviene la enzima P-450 la activacioacuten de polimorfonucleares (HOCl sup1O₂ HO y H₂O₂) el metabolismo del aacutecido araquidoacutenico (O2 ) las acciones enzimaacuteticas (O₂middot- NO y H₂O₂) y la cataacutelisis por liberacioacuten de hierro y cobre (HO) entre otros (19 Figura 3 Tabla 2) Hay algunos procesos externos e internos con alta produccioacuten de ERO la exposicioacuten prolongada a radiaciones

Figura 3- Formacioacuten de especies ERO y ERN en la cadena respiratoria

ionizantes luz ultravioleta contaminacioacuten ambiental humo del cigarrillo ejercicio intenso hiperoxia isquemia y reperfusioacuten desregulacioacuten de enzimas catalizadoras de reacciones de oxido-reduccioacuten exposicioacuten a xenobioacuteticos presencia de liacutepidos peroxidados toxinas (2021) Es decir el organismo humano produce ERO que son necesarias para el funcionamiento y balance armoacutenico de diversos sistemas sin las cuales se pueden producir desoacuterdenes fisioloacutegicos o alteraciones del sistema inmune y dar lugar a diversas enfermedades o permitir su evolucioacuten y desarrollo hacia diferentes estados patoloacutegicos Sin embargo un desequilibrio prolongado interno de especies redox (prooxidante-antioxidante) es tambieacuten motivo de dantildeos orgaacutenicos y enfermedades

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Tabla 2- Viacuteas Endoacutegenas y Exoacutegenas de produccioacuten de Radicales libres en Sistemas Bioloacutegicos

Fuente -Mc Cord JM Ormar BA (1993) [19]

A continuacioacuten informacioacuten sobre algunas fuentes endoacutegenas de formacioacuten de radicales libres in vivo

I- Respiracioacuten Celular a) ndash Glucoacutelisis (Figura 4) se lleva a cabo en el citoplasma celular La ecuacioacuten 2 nos presenta el proceso general para la obtencioacuten de energiacutea

b) Respiracioacuten mitocondrial Comprende la reduccioacuten coordinada mediante cuatro electrones del oxiacutegeno a agua La donacioacuten de electrones es realizada por el NADH (Nicotinamin Adenin Dinucleoacutetido) o succinato de los complejos I y II respectivamente de la cadena de transporte mitocondrial En el proceso se producen iones superoacutexido (O2-) cuya dismutacioacuten enzimaacutetica conduce a la formacioacuten de hidroperoacutexido (HO₂middot)

c)Transporte electroacutenico en la cadena respiratoria mitocondrial (23)Probablemente sea esta la mayor fuente de produccioacuten de RLO en la ceacutelula Esta circunstancia se debe a la fuga de electrones que tiene lugar durante el traacutensito de estos por los componentes de la cadena de transporte electroacutenico en la respiracioacuten aerobia (3) Dichos electrones ldquofugadosrdquo van a producir una reduccioacuten parcial del O₂ y como consecuencia se generan radicales superoacutexidos La ecuacioacuten 3 nos presenta la formacioacuten de especies reactivas en esas condiciones

II- Degradacioacuten de Purinas En la oxidacioacuten de la xantina por la xantina oxidasa este enzima participa en la viacutea degradativa de las purinas y cataliza el paso de xantina a aacutecido uacuterico Se genera la especie oxidante peroacutexido de hidroacutegeno

El aacutecido uacuterico es un aacutecido deacutebil producido en el hiacutegado muacutesculos intestinos rintildeones y endotelio vascular como producto final del catabolismo de las purinas mediante la accioacuten de la enzima xantina oxidasa

III- Peroxidacioacuten Lipiacutedica Los pasos en la peroxidacioacuten lipiacutedica seguacuten Clavel et al (17) son iniciacioacuten propagacioacuten y terminacioacuten La iniciacioacuten se da con la peacuterdida de un aacutetomo de hidroacutegeno de los aacutecidos grasos poliinsaturados (AGPI) en la membrana celular por parte de un OHbull asiacute se forma un radical lipiacutedico libre que reacciona con el O₂ generando un radical peroxi (ROObull)

Al reaccionar el ROObull con las cadenas de aacutecidos grasos vecinas se libera hidroacutegeno y se forman hidroperoacutexidos (ROOH) inestables en su carga eleacutectrica los que tratan de estabilizarse captando aacutetomos de hidroacutegeno de otros aacutecidos asiacute se da inicio a una reaccioacuten de propagacioacuten o en cadena Lo

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Figura 4- Respiracioacuten Celular Formacioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno en la glucoacutelisis (Tomado de Dorado-Lambert AE (22))

Figura 5- Generacioacuten de la especie reactiva peroacutexido de hidroacutegeno en la oxidacioacuten de la xantina (Modificado de Alcaiacuteno H et al (24))

anterior determina la peacuterdida de la integridad de la membrana celular

Cuando se encuentran dos radicales libres se crean puentes entre ellos deteniendo la reaccioacuten que tambieacuten puede detenerse por la presencia de moleacuteculas secuestrantes de radicales libres como son el α-tocoferol la vitamina C y los flavonoides entre otras

Oxidacioacuten peroximal de los aacutecidos grasos que genera hidroperoacutexido como subproducto

IV- Fagocitosis Proceso por el cual algunas ceacutelulas especializadas eliminan entes patoacutegenos que entran en nuestro organismo se producen oxidantes que incluyen superoacutexido hidroperoacutexido peroxinitritos (ONOO-) e hipoclorito (OCl-)

Fagocitos de la sangre macroacutefagos leucocitos leucocitos polimorfonucleares utilizan mecanismos generadores de radicales libres Es un modo de defensa con cinco etapas (quimiotaxis adherencia Ingestioacuten Digestioacuten y Excrecioacuten)

Digestioacuten Una vez que el fagosoma estaacute en el citoplasma comienza la desintegracioacuten del mismo proceso que se realiza por mecanismos dependientes o independientes de oxiacutegeno En el primer caso se activan rutas metaboacutelicas que consumen oxiacutegeno lo cuaacutel produce la liberacioacuten de radicales libres de oxiacutegeno que son toacutexicos para los microorganismos

Explosioacuten respiratoriaEl H₂O₂ es transformado en compuesto bactericida por accioacuten de la mieloperoxidasa

V- Sistema Citocromo P-450 (2526) Las enzimas microsomales citocromo P-450 son encargadas de metabolizar productos xenobioacuteticos en el proceso reducen habitualmente el oxiacutegeno a superoacutexido (O₂-) El sistema de citocromos P450 se localiza en el retiacuteculo endoplaacutesmico y otros orgaacutenulos celulares Este sistema es el encargado de metabolizar entre otros compuestos extrantildeos al organismo (xenobioacuteticos) como contaminantes de origen diverso medicamentos etc Lo que hace en realidad el sistema es tratar de hacer estos compuestos maacutes hidrosolubles y menos toacutexicos favoreciendo con ello su neutralizacioacuten y eliminacioacuten Este complejo enzimaacutetico estaacute compuesto por una familia de citocromos (proteiacutenas con grupo hemo) involucrados en la hidroxilacioacuten de numerosos sustratos en presencia de O2 (actuando el NADPH como dador de electrones) Son hemoproteiacutenas mono oxidasas del sistema oxidasa de funcioacuten mixta localizadas en las membranas del retiacuteculo endoplasmaacutetico liso y mitocondrial interna La diversidad de reacciones que cataliza y su amplia especificidad de sustrato lo destacan como uno de los catalizadores maacutes diversos y versaacutetiles conocidos y juega un papel criacutetico en la bioquiacutemica farmacologiacutea y toxicologiacutea

Salvo excepciones el P-450 cataliza reacciones de mono oxigenacioacuten que requieren oxiacutegeno molecular y NADPH para oxidar el sustrato solo uno de los aacutetomos de oxiacutegeno es incorporado en la moleacutecula del

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Figura 6- Peroxidacioacuten lipiacutedica (Tomado de Beckman RR y Clavel JP (1017))

Figura 7- Fases de la Fagocitosis (Modificado de wwwslideplayeres (24))

sustrato mientras el otro es reducido hasta agua por eso se denominan tambieacuten mono oxigenasas u oxidasas mixtas

VI- Radicales de Nitroacutegeno (27)Sobre la participacioacuten del NOmiddot en procesos degenerativos se supone una posible relacioacuten causa efecto en patologiacuteas tales como enfermedad de Parkinson Alzheimer esclerosis lateral amiotroacutefica etc

La presencia de NOmiddot en un entorno celular donde se produzca O₂ dariacutea lugar a la produccioacuten de peroxinitrito que dantildeariacutea las biomoleacuteculas induciendo con ello alteraciones funcionales y estructurales en las proteiacutenas asiacute como dantildeos en las membranas y mutaciones en el ADN que tendriacutean su manifestacioacuten maacutes patente en diversos procesos degenerativos

VII- Otras funciones positivas de radicales libres en nuestro organismo sonRegulacioacuten de la estructura y funcioacuten de las proteiacutenas Combustioacuten polimerizacioacuten procesos quiacutemicos en ceacutelulas En siacutentesis de prostaglandinas colesterol hormonas esteroidales En biosiacutentesis del colaacutegeno (hidroxilacioacuten de aminoaacutecidos lisina y prolina a hidroxilisina e hidroxiprolina) Control del tono muscular Formacioacuten de eicosanoides (moleacuteculas producto de la oxigenacioacuten de los aacutecidos grasos esenciales con funciones en hemostasias (detencioacuten de hemorragias) control del funcionamiento renal y la secrecioacuten del jugo gaacutestrico)

Dantildeos por Radicales Libres (28-34) El problema se presenta cuando hay un desequilibrio prolongado entre el sistema de produccioacuten de radicales libres (especies reactivas y agresivas en general) y el sistema antioxidante ello da origen al denominado

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estreacutes oxidativo Ello a su vez conduce por ejemplo a alteraciones de la transduccioacuten de sentildeales intercelulares e intracelulares a una disminucioacuten de la funcionalidad celular alteracioacuten a nivel de la homeostasis y estructura celular dantildeos en la membrana celular inaccioacuten de enzimas catalizadoras inhibe regeneracioacuten y reproduccioacuten celular inhibicioacuten de las defensas los aacutecidos nucleicos (el DNA nuclear que puede causar alteraciones geneacuteticas mutaciones enfermedades autoinmunes y caacutencer y el DNA mitocondrial involucrado en procesos de envejecimiento) pueden ser afectados por modificaciones oxidativas Los carbohidratos modificados intervendraacuten en la patologiacutea secundaria de la diabetes y en enfermedades reumaacuteticas y cataratas

Entre los dantildeos producidos por radicales libres se puede mencionar una disminucioacuten del nuacutemero de mitocondrias (disminucioacuten de la funcionalidad celular) responsable del envejecimiento Dantildeos en liacutepidos y proteiacutenas de la membrana celular (se inhibe el intercambio de nutrientes y descarte de materiales de desecho) se inhibe la regeneracioacuten y reproduccioacuten celular

Los aminoaacutecidos en proteiacutenas sufren modificacioacuten en su estructura molecular que impide su accioacuten bioloacutegica y las enzimas (proteiacutenas) pierden su accioacuten catalizadora lo que produce su inhibicioacuten de funciones Los polisacaacuteridos que cumplen una funcioacuten de proteccioacuten yo lubricacioacuten de los epitelios al ser afectados disminuyen las defensas y se favorecen las inflamaciones

En la oxidacioacuten de proteiacutenas se han detectado dantildeos especiacuteficos tales como la oxidacioacuten de grupos sulfidrilos reduccioacuten de bisulfitos aduccioacuten oxidativa de residuos de aminoaacutecidos reaccioacuten con aldehiacutedos fragmentacioacuten peptiacutedica inactivacioacuten de enzimas etc

Los radicales libres afectan a la estructura de la dermis y la degradan provocando un trastorno cutaacuteneo Aumenta la degradacioacuten de proteiacutenas como el colaacutegeno importante para el mantenimiento de la piel tersa y la elastina Ademaacutes la radiacioacuten UVB puede llegar a provocar eritemas o incluso la

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aparicioacuten de caacutencer de piel Se provoca un dantildeo oxidativo en las proteiacutenas que tiene las claacutesicas consecuencias de los dantildeos prematuros en la piel que pasan por las arrugas el envejecimiento acelerado y las manchas

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Figura 8- dantildeos orgaacutenicos que se han asociado a un desequilibrio sostenido favorable a especies prooxidantes presentes en nuestro organismo

Conclusioacuten

La produccioacuten de especies oxidantes es alta a nivel celular en particular en el proceso respiratorio se consume alrededor del 98 del oxiacutegeno que respiramos las estructuras subcelulares de produccioacuten de radicales libres las constituyen la mitocondria los lisosomas los peroxisomas la membrana nuclear la citoplasmaacutetica y la del retiacuteculo endoplasmaacutetico En el proceso se forman especies oxidantes (O₂- H₂O₂ OHmiddot) Los radicale libres juegan tambieacuten un papel fisioloacutegico importante en la homeostasis relajacioacuten muscular tono vascular control de la ventilacioacuten relajacioacuten del musculo liso transduccioacuten de sentildeales Son tambieacuten generados y utilizados por ceacutelulas (neutroacutefilos monocitos macroacutefagos eosinoacutefilos fibroblastos) para eliminar organismos extrantildeos bacterias y virus El incremento de estos radicales en el organismo puede conducir tambieacuten a la destruccioacuten molecular (liacutepidos proteiacutenas carbohidratos aacutecidos nucleicos y nucleoacutetidos) tambieacuten se asocian a numerosos dantildeos y enfermedades

La produccioacuten de radicales libres en nuestro organismo es inevitable es necesaria es protectora sin embargo su produccioacuten debe ser controlada y un equilibrio redox (prooxidante-antioxidante) mantenido Un desequilibrio sostenido conduce a dantildeos celulares y orgaacutenicos enfermedades y finalmente pudiera concluir en necrosis

Algunos haacutebitos o situaciones para controlar seriacutean 1- Evitar un estreacutes constante 2- Controlar enojos irritabilidad agresividad constantes 3- Evitar la depresioacuten el pesimismo la tristeza 4- Controlar el haacutebito de fumar y evitar excesos de alcohol cigarrillos drogas 5- Controlar las frituras y grasas 6- Controlar el consumo de alimentos refinados yo alterados Evitar la comida chatarra Mantener una dieta equilibrada 7- Evitar la deshidratacioacuten el sedentarismo la inactividad la exposicioacuten a radiaciones quiacutemicos y emisiones en general 8- Evitar el uso excesivo de celulares computadoras aparatos audiovisuales 9- Evitar trasnochos frecuentes y dormir poco 10- Realizar ejercicios moderados realizar praacutecticas de distraccioacuten descanso relajacioacuten gimnasia paseos caminatas relaciones sociales

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las membranas celulares principalmente en sus proteiacutenas y liacutepidos

Anioacuten superoacutexido (O2-)La fuente maacutes importante de anioacuten superoacutexido (O₂-) es la cadena respiratoria en la mitocondria ya que en este proceso se puede reducir parcialmente el O₂ en dos lugares de la cadena uno por accioacuten de la NADH-deshidrogenasa (NAD+ nicotinamida adenina dinucleoacutetido) primera enzima de la cadena respiratoria y segundo como consecuencia de la autooxidacioacuten de la coenzima Q o ubiquinona (12)

Otra fuente de O2- la constituye la fagocitosis por los leucocitos polimorfonucleares y macroacutefagos al producirse el ldquoestallido respiratoriordquo en una reaccioacuten iniciada por la NADPH-oxidasa (NADP+ nicotinamida adenina dinucleoacutetido fosfato) se produce un consumo del O₂ y en su reduccioacuten se produce O₂ (Figura 7)

Peroacutexido de hidroacutegeno (H₂O₂)El peroacutexido de hidroacutegeno (H₂O₂) ha sido identificado como el agente citotoacutexico en los medios donde se ha expuesto la ceacutelula a la accioacuten de O2- (13) Quiacutemicamente el H₂O₂ es una moleacutecula estable no radical se forma a partir de la dismutacioacuten del O2- en una reaccioacuten catalizada por la SOD (enzima superoacutexido dismutasa) ademaacutes cierta cantidad de oxidasas en los peroxisomas citoplasmaacuteticos tambieacuten estaacuten en capacidad de producir H₂O₂ en forma directa Por otra parte se genera H₂O₂ por la transferencia de electrones al O₂ mediante sistemas enzimaacuteticos entre los que se tienen la NAD-deshidrogenasa y la coenzima Otra forma de producir H₂O₂ es por medio de la reaccioacuten catalizada por la glutatioacuten reductasa donde se genera esta sustancia al reducir el glutatioacuten oxidado (14)

Radical hidroxilo (OHbull)El radical hidroxilo (OHbull) se forma a partir de la reaccioacuten de H₂O₂ con O2- en presencia de hierro y en menor grado de cobre en lo que se conoce como reaccioacuten de Fenton tambieacuten pueden intervenir niacutequel o cobalto como agentes reductores formando OHbull a partir de H₂O₂ (13) El OHbull es uno de los oxidantes maacutes potentes que existen capaz de sustraer

una de ellas la incorporacioacuten de un electroacuten yo protones a la moleacutecula (Figura 2)

Asiacute se forma el radical libre ldquosuperoacutexidordquo (O2bull-) Posteriormente se forma el peroacutexido de hidroacutegeno (H₂O₂) que aunque no es un radical libre es de gran reactividad Un nuevo proceso de reduccioacuten transforma el peroacutexido de hidroacutegeno en el radical libre hidroxilo (bullOH) y finalmente se forma como producto final el agua El radical superoacutexido es poco reactivo y tiende a reaccionar consigo mismo dando origen a un proceso conocido como ldquodismutacioacutenrdquo que lo transforma en peroacutexido de hidroacutegeno y oxiacutegeno molecular El radical superoacutexido puede ademaacutes reaccionar con el producto de su propia dismutacioacuten (el peroacutexido de hidroacutegeno) formando entre otros productos el radical libre hidroxilo este uacuteltimo es uno de los maacutes lesivos

El proceso de reduccioacuten del oxiacutegeno molecular en el cuerpo humano ocurre seguacuten la figura anteriormente mostrado cuatro etapas que involucran cada una de ellas la incorporacioacuten de un electroacuten (proveniente de especies reductoras) yo protones a la moleacutecula Estas especies se forman en numerosos procesos en nuestro organismo favorables en unos casos y desfavorables en otros asiacute por ejemplo el radical libre hidroxilo muy agresivo ataca

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Figura 2- Formacioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno en la siacutentesis de H2O

aacutetomos de hidroacutegeno de cualquier moleacutecula bioloacutegica por ejemplo ADN liacutepidos y proteiacutenas (15)

Radicales alcoxi (ROmiddot) y peroxi (ROOmiddot)Estos radicales se generan por la accioacuten de un radical libre sobre la cadena de los aacutecidos grasos poliinsaturados (AGPI) Los radicales peroxi (ROObull) son conocidos por ser menos reactivos y maacutes selectivos que los radicales hidroxilos ademaacutes son el origen de las reacciones en cadena que como es sabido constituyen el proceso baacutesico de la lipoperoxidacioacuten de las membranas celulares (101617) El radical peroxilo (ROO) es formado a partir de hidroperoacutexidos orgaacutenicos como liacutepidos (liacutepido-OOH) o por peacuterdida de un hidroacutegeno del ROOH Hay la peroxidacioacuten de liacutepidos componentes de membranas como trigliceacuteridos fosfoliacutepidos y lipoproteiacutenas

Peroxinitrito (ONOO-)Este radical se produce normalmente como consecuencia de la reaccioacuten entre el O2- y el oacutexido niacutetrico (NO) es un oxidante casi tan poderoso como el radical OHbull (10) Se ha reportado que ceacutelulas no fagociacuteticas tambieacuten tienen la capacidad de producir ERO incluyendo ceacutelulas endoteliales ceacutelulas mesangiales fibroblastos ceacutelulas tiroideas ceacutelulas de Leydig u ovocitos linfocitos B adipocitos y ceacutelulas tumorales (18)

Otras especies reactivasLa moleacutecula del oxiacutegeno diatoacutemico en su estado basal (O₂) a pesar de ser una especie

con caracteriacutesticas de radical (esquema I) y el maacutes importante oxidante en los organismos aeroacutebicos es tan soacutelo escasamente reactiva debido al hecho de que sus dos electrones no apareados estaacuten localizados en diferentes orbitales moleculares y poseen spin (sentido de giro) paralelos Como consecuencia de ello el oxiacutegeno acepta de forma preferente electrones de uno en uno asiacute in vivo la tiacutepica reduccioacuten del oxiacutegeno de dos o cuatro electrones se realiza de una forma coordinada seriada y catalizada enzimaacuteticamente mediante sucesivas reducciones univalentes y las enzimas que catalizan dichas reacciones tienen tiacutepicamente en su nuacutecleo activo metales de transicioacuten tales como el hierro La reduccioacuten univalente y divalente del oxiacutegeno da lugar a O2- (superoacutexido) y H₂O₂ (hidroperoacutexido) que son ambos el resultado de muacuteltiples reacciones in vivo En presencia de metales de transicioacuten (Fe y Cu por ejemplo) ambos radicales conjuntamente generan el extremadamente reactivo ion OHmiddot (hidroxilo) que es considerado el radical responsable de la destruccioacuten de importantes biomoleacuteculas

La tabla 1 presenta un listado maacutes amplio de especies reactivas de oxiacutegeno (ERO) e incorpora especies reactivas de nitroacutegeno (ERN) presentes en muchos procesos celulares

En las figuras aparecen catalizadores enzimaacuteticos SOD-superoacutexido dismutasa CAT-catalasa GPx-glutatioacuten peroxidasa SON-Sintasa del oacutexido niacutetrico

Tabla 1- Especies reactivas de oxiacutegeno (ERO) y nitroacutegeno (ERN)

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Fuente -Mc Cord JM Ormar BA (1993) [19]

Formacioacuten de ERO in vivoLos ERO se producen espontaacuteneamente en la mayoriacutea de los procesos celulares como la cadena de transporte mitocondrial oxidaciones microsomales en el fagosoma de ceacutelulas fagociacuteticas en la defensa frente a microorganismos en las autooxidaciones de sustratos y reduccioacuten de hidroperoacutexidos catalizados por metales de transicioacuten en reacciones catalizadas por oxidasas celulares reacciones de desintoxicacioacuten donde interviene la enzima P-450 la activacioacuten de polimorfonucleares (HOCl sup1O₂ HO y H₂O₂) el metabolismo del aacutecido araquidoacutenico (O2 ) las acciones enzimaacuteticas (O₂middot- NO y H₂O₂) y la cataacutelisis por liberacioacuten de hierro y cobre (HO) entre otros (19 Figura 3 Tabla 2) Hay algunos procesos externos e internos con alta produccioacuten de ERO la exposicioacuten prolongada a radiaciones

Figura 3- Formacioacuten de especies ERO y ERN en la cadena respiratoria

ionizantes luz ultravioleta contaminacioacuten ambiental humo del cigarrillo ejercicio intenso hiperoxia isquemia y reperfusioacuten desregulacioacuten de enzimas catalizadoras de reacciones de oxido-reduccioacuten exposicioacuten a xenobioacuteticos presencia de liacutepidos peroxidados toxinas (2021) Es decir el organismo humano produce ERO que son necesarias para el funcionamiento y balance armoacutenico de diversos sistemas sin las cuales se pueden producir desoacuterdenes fisioloacutegicos o alteraciones del sistema inmune y dar lugar a diversas enfermedades o permitir su evolucioacuten y desarrollo hacia diferentes estados patoloacutegicos Sin embargo un desequilibrio prolongado interno de especies redox (prooxidante-antioxidante) es tambieacuten motivo de dantildeos orgaacutenicos y enfermedades

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Tabla 2- Viacuteas Endoacutegenas y Exoacutegenas de produccioacuten de Radicales libres en Sistemas Bioloacutegicos

Fuente -Mc Cord JM Ormar BA (1993) [19]

A continuacioacuten informacioacuten sobre algunas fuentes endoacutegenas de formacioacuten de radicales libres in vivo

I- Respiracioacuten Celular a) ndash Glucoacutelisis (Figura 4) se lleva a cabo en el citoplasma celular La ecuacioacuten 2 nos presenta el proceso general para la obtencioacuten de energiacutea

b) Respiracioacuten mitocondrial Comprende la reduccioacuten coordinada mediante cuatro electrones del oxiacutegeno a agua La donacioacuten de electrones es realizada por el NADH (Nicotinamin Adenin Dinucleoacutetido) o succinato de los complejos I y II respectivamente de la cadena de transporte mitocondrial En el proceso se producen iones superoacutexido (O2-) cuya dismutacioacuten enzimaacutetica conduce a la formacioacuten de hidroperoacutexido (HO₂middot)

c)Transporte electroacutenico en la cadena respiratoria mitocondrial (23)Probablemente sea esta la mayor fuente de produccioacuten de RLO en la ceacutelula Esta circunstancia se debe a la fuga de electrones que tiene lugar durante el traacutensito de estos por los componentes de la cadena de transporte electroacutenico en la respiracioacuten aerobia (3) Dichos electrones ldquofugadosrdquo van a producir una reduccioacuten parcial del O₂ y como consecuencia se generan radicales superoacutexidos La ecuacioacuten 3 nos presenta la formacioacuten de especies reactivas en esas condiciones

II- Degradacioacuten de Purinas En la oxidacioacuten de la xantina por la xantina oxidasa este enzima participa en la viacutea degradativa de las purinas y cataliza el paso de xantina a aacutecido uacuterico Se genera la especie oxidante peroacutexido de hidroacutegeno

El aacutecido uacuterico es un aacutecido deacutebil producido en el hiacutegado muacutesculos intestinos rintildeones y endotelio vascular como producto final del catabolismo de las purinas mediante la accioacuten de la enzima xantina oxidasa

III- Peroxidacioacuten Lipiacutedica Los pasos en la peroxidacioacuten lipiacutedica seguacuten Clavel et al (17) son iniciacioacuten propagacioacuten y terminacioacuten La iniciacioacuten se da con la peacuterdida de un aacutetomo de hidroacutegeno de los aacutecidos grasos poliinsaturados (AGPI) en la membrana celular por parte de un OHbull asiacute se forma un radical lipiacutedico libre que reacciona con el O₂ generando un radical peroxi (ROObull)

Al reaccionar el ROObull con las cadenas de aacutecidos grasos vecinas se libera hidroacutegeno y se forman hidroperoacutexidos (ROOH) inestables en su carga eleacutectrica los que tratan de estabilizarse captando aacutetomos de hidroacutegeno de otros aacutecidos asiacute se da inicio a una reaccioacuten de propagacioacuten o en cadena Lo

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Figura 4- Respiracioacuten Celular Formacioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno en la glucoacutelisis (Tomado de Dorado-Lambert AE (22))

Figura 5- Generacioacuten de la especie reactiva peroacutexido de hidroacutegeno en la oxidacioacuten de la xantina (Modificado de Alcaiacuteno H et al (24))

anterior determina la peacuterdida de la integridad de la membrana celular

Cuando se encuentran dos radicales libres se crean puentes entre ellos deteniendo la reaccioacuten que tambieacuten puede detenerse por la presencia de moleacuteculas secuestrantes de radicales libres como son el α-tocoferol la vitamina C y los flavonoides entre otras

Oxidacioacuten peroximal de los aacutecidos grasos que genera hidroperoacutexido como subproducto

IV- Fagocitosis Proceso por el cual algunas ceacutelulas especializadas eliminan entes patoacutegenos que entran en nuestro organismo se producen oxidantes que incluyen superoacutexido hidroperoacutexido peroxinitritos (ONOO-) e hipoclorito (OCl-)

Fagocitos de la sangre macroacutefagos leucocitos leucocitos polimorfonucleares utilizan mecanismos generadores de radicales libres Es un modo de defensa con cinco etapas (quimiotaxis adherencia Ingestioacuten Digestioacuten y Excrecioacuten)

Digestioacuten Una vez que el fagosoma estaacute en el citoplasma comienza la desintegracioacuten del mismo proceso que se realiza por mecanismos dependientes o independientes de oxiacutegeno En el primer caso se activan rutas metaboacutelicas que consumen oxiacutegeno lo cuaacutel produce la liberacioacuten de radicales libres de oxiacutegeno que son toacutexicos para los microorganismos

Explosioacuten respiratoriaEl H₂O₂ es transformado en compuesto bactericida por accioacuten de la mieloperoxidasa

V- Sistema Citocromo P-450 (2526) Las enzimas microsomales citocromo P-450 son encargadas de metabolizar productos xenobioacuteticos en el proceso reducen habitualmente el oxiacutegeno a superoacutexido (O₂-) El sistema de citocromos P450 se localiza en el retiacuteculo endoplaacutesmico y otros orgaacutenulos celulares Este sistema es el encargado de metabolizar entre otros compuestos extrantildeos al organismo (xenobioacuteticos) como contaminantes de origen diverso medicamentos etc Lo que hace en realidad el sistema es tratar de hacer estos compuestos maacutes hidrosolubles y menos toacutexicos favoreciendo con ello su neutralizacioacuten y eliminacioacuten Este complejo enzimaacutetico estaacute compuesto por una familia de citocromos (proteiacutenas con grupo hemo) involucrados en la hidroxilacioacuten de numerosos sustratos en presencia de O2 (actuando el NADPH como dador de electrones) Son hemoproteiacutenas mono oxidasas del sistema oxidasa de funcioacuten mixta localizadas en las membranas del retiacuteculo endoplasmaacutetico liso y mitocondrial interna La diversidad de reacciones que cataliza y su amplia especificidad de sustrato lo destacan como uno de los catalizadores maacutes diversos y versaacutetiles conocidos y juega un papel criacutetico en la bioquiacutemica farmacologiacutea y toxicologiacutea

Salvo excepciones el P-450 cataliza reacciones de mono oxigenacioacuten que requieren oxiacutegeno molecular y NADPH para oxidar el sustrato solo uno de los aacutetomos de oxiacutegeno es incorporado en la moleacutecula del

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Figura 6- Peroxidacioacuten lipiacutedica (Tomado de Beckman RR y Clavel JP (1017))

Figura 7- Fases de la Fagocitosis (Modificado de wwwslideplayeres (24))

sustrato mientras el otro es reducido hasta agua por eso se denominan tambieacuten mono oxigenasas u oxidasas mixtas

VI- Radicales de Nitroacutegeno (27)Sobre la participacioacuten del NOmiddot en procesos degenerativos se supone una posible relacioacuten causa efecto en patologiacuteas tales como enfermedad de Parkinson Alzheimer esclerosis lateral amiotroacutefica etc

La presencia de NOmiddot en un entorno celular donde se produzca O₂ dariacutea lugar a la produccioacuten de peroxinitrito que dantildeariacutea las biomoleacuteculas induciendo con ello alteraciones funcionales y estructurales en las proteiacutenas asiacute como dantildeos en las membranas y mutaciones en el ADN que tendriacutean su manifestacioacuten maacutes patente en diversos procesos degenerativos

VII- Otras funciones positivas de radicales libres en nuestro organismo sonRegulacioacuten de la estructura y funcioacuten de las proteiacutenas Combustioacuten polimerizacioacuten procesos quiacutemicos en ceacutelulas En siacutentesis de prostaglandinas colesterol hormonas esteroidales En biosiacutentesis del colaacutegeno (hidroxilacioacuten de aminoaacutecidos lisina y prolina a hidroxilisina e hidroxiprolina) Control del tono muscular Formacioacuten de eicosanoides (moleacuteculas producto de la oxigenacioacuten de los aacutecidos grasos esenciales con funciones en hemostasias (detencioacuten de hemorragias) control del funcionamiento renal y la secrecioacuten del jugo gaacutestrico)

Dantildeos por Radicales Libres (28-34) El problema se presenta cuando hay un desequilibrio prolongado entre el sistema de produccioacuten de radicales libres (especies reactivas y agresivas en general) y el sistema antioxidante ello da origen al denominado

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estreacutes oxidativo Ello a su vez conduce por ejemplo a alteraciones de la transduccioacuten de sentildeales intercelulares e intracelulares a una disminucioacuten de la funcionalidad celular alteracioacuten a nivel de la homeostasis y estructura celular dantildeos en la membrana celular inaccioacuten de enzimas catalizadoras inhibe regeneracioacuten y reproduccioacuten celular inhibicioacuten de las defensas los aacutecidos nucleicos (el DNA nuclear que puede causar alteraciones geneacuteticas mutaciones enfermedades autoinmunes y caacutencer y el DNA mitocondrial involucrado en procesos de envejecimiento) pueden ser afectados por modificaciones oxidativas Los carbohidratos modificados intervendraacuten en la patologiacutea secundaria de la diabetes y en enfermedades reumaacuteticas y cataratas

Entre los dantildeos producidos por radicales libres se puede mencionar una disminucioacuten del nuacutemero de mitocondrias (disminucioacuten de la funcionalidad celular) responsable del envejecimiento Dantildeos en liacutepidos y proteiacutenas de la membrana celular (se inhibe el intercambio de nutrientes y descarte de materiales de desecho) se inhibe la regeneracioacuten y reproduccioacuten celular

Los aminoaacutecidos en proteiacutenas sufren modificacioacuten en su estructura molecular que impide su accioacuten bioloacutegica y las enzimas (proteiacutenas) pierden su accioacuten catalizadora lo que produce su inhibicioacuten de funciones Los polisacaacuteridos que cumplen una funcioacuten de proteccioacuten yo lubricacioacuten de los epitelios al ser afectados disminuyen las defensas y se favorecen las inflamaciones

En la oxidacioacuten de proteiacutenas se han detectado dantildeos especiacuteficos tales como la oxidacioacuten de grupos sulfidrilos reduccioacuten de bisulfitos aduccioacuten oxidativa de residuos de aminoaacutecidos reaccioacuten con aldehiacutedos fragmentacioacuten peptiacutedica inactivacioacuten de enzimas etc

Los radicales libres afectan a la estructura de la dermis y la degradan provocando un trastorno cutaacuteneo Aumenta la degradacioacuten de proteiacutenas como el colaacutegeno importante para el mantenimiento de la piel tersa y la elastina Ademaacutes la radiacioacuten UVB puede llegar a provocar eritemas o incluso la

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aparicioacuten de caacutencer de piel Se provoca un dantildeo oxidativo en las proteiacutenas que tiene las claacutesicas consecuencias de los dantildeos prematuros en la piel que pasan por las arrugas el envejecimiento acelerado y las manchas

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Figura 8- dantildeos orgaacutenicos que se han asociado a un desequilibrio sostenido favorable a especies prooxidantes presentes en nuestro organismo

Conclusioacuten

La produccioacuten de especies oxidantes es alta a nivel celular en particular en el proceso respiratorio se consume alrededor del 98 del oxiacutegeno que respiramos las estructuras subcelulares de produccioacuten de radicales libres las constituyen la mitocondria los lisosomas los peroxisomas la membrana nuclear la citoplasmaacutetica y la del retiacuteculo endoplasmaacutetico En el proceso se forman especies oxidantes (O₂- H₂O₂ OHmiddot) Los radicale libres juegan tambieacuten un papel fisioloacutegico importante en la homeostasis relajacioacuten muscular tono vascular control de la ventilacioacuten relajacioacuten del musculo liso transduccioacuten de sentildeales Son tambieacuten generados y utilizados por ceacutelulas (neutroacutefilos monocitos macroacutefagos eosinoacutefilos fibroblastos) para eliminar organismos extrantildeos bacterias y virus El incremento de estos radicales en el organismo puede conducir tambieacuten a la destruccioacuten molecular (liacutepidos proteiacutenas carbohidratos aacutecidos nucleicos y nucleoacutetidos) tambieacuten se asocian a numerosos dantildeos y enfermedades

La produccioacuten de radicales libres en nuestro organismo es inevitable es necesaria es protectora sin embargo su produccioacuten debe ser controlada y un equilibrio redox (prooxidante-antioxidante) mantenido Un desequilibrio sostenido conduce a dantildeos celulares y orgaacutenicos enfermedades y finalmente pudiera concluir en necrosis

Algunos haacutebitos o situaciones para controlar seriacutean 1- Evitar un estreacutes constante 2- Controlar enojos irritabilidad agresividad constantes 3- Evitar la depresioacuten el pesimismo la tristeza 4- Controlar el haacutebito de fumar y evitar excesos de alcohol cigarrillos drogas 5- Controlar las frituras y grasas 6- Controlar el consumo de alimentos refinados yo alterados Evitar la comida chatarra Mantener una dieta equilibrada 7- Evitar la deshidratacioacuten el sedentarismo la inactividad la exposicioacuten a radiaciones quiacutemicos y emisiones en general 8- Evitar el uso excesivo de celulares computadoras aparatos audiovisuales 9- Evitar trasnochos frecuentes y dormir poco 10- Realizar ejercicios moderados realizar praacutecticas de distraccioacuten descanso relajacioacuten gimnasia paseos caminatas relaciones sociales

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16Marnett LJ 1999 Lipid peroxidation-DNA damage by malondialdehyde Mutation research 1979 8424(1-2)83-95

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24wwwslideplayeres 2017 Fases de la Fagocitosis

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aacutetomos de hidroacutegeno de cualquier moleacutecula bioloacutegica por ejemplo ADN liacutepidos y proteiacutenas (15)

Radicales alcoxi (ROmiddot) y peroxi (ROOmiddot)Estos radicales se generan por la accioacuten de un radical libre sobre la cadena de los aacutecidos grasos poliinsaturados (AGPI) Los radicales peroxi (ROObull) son conocidos por ser menos reactivos y maacutes selectivos que los radicales hidroxilos ademaacutes son el origen de las reacciones en cadena que como es sabido constituyen el proceso baacutesico de la lipoperoxidacioacuten de las membranas celulares (101617) El radical peroxilo (ROO) es formado a partir de hidroperoacutexidos orgaacutenicos como liacutepidos (liacutepido-OOH) o por peacuterdida de un hidroacutegeno del ROOH Hay la peroxidacioacuten de liacutepidos componentes de membranas como trigliceacuteridos fosfoliacutepidos y lipoproteiacutenas

Peroxinitrito (ONOO-)Este radical se produce normalmente como consecuencia de la reaccioacuten entre el O2- y el oacutexido niacutetrico (NO) es un oxidante casi tan poderoso como el radical OHbull (10) Se ha reportado que ceacutelulas no fagociacuteticas tambieacuten tienen la capacidad de producir ERO incluyendo ceacutelulas endoteliales ceacutelulas mesangiales fibroblastos ceacutelulas tiroideas ceacutelulas de Leydig u ovocitos linfocitos B adipocitos y ceacutelulas tumorales (18)

Otras especies reactivasLa moleacutecula del oxiacutegeno diatoacutemico en su estado basal (O₂) a pesar de ser una especie

con caracteriacutesticas de radical (esquema I) y el maacutes importante oxidante en los organismos aeroacutebicos es tan soacutelo escasamente reactiva debido al hecho de que sus dos electrones no apareados estaacuten localizados en diferentes orbitales moleculares y poseen spin (sentido de giro) paralelos Como consecuencia de ello el oxiacutegeno acepta de forma preferente electrones de uno en uno asiacute in vivo la tiacutepica reduccioacuten del oxiacutegeno de dos o cuatro electrones se realiza de una forma coordinada seriada y catalizada enzimaacuteticamente mediante sucesivas reducciones univalentes y las enzimas que catalizan dichas reacciones tienen tiacutepicamente en su nuacutecleo activo metales de transicioacuten tales como el hierro La reduccioacuten univalente y divalente del oxiacutegeno da lugar a O2- (superoacutexido) y H₂O₂ (hidroperoacutexido) que son ambos el resultado de muacuteltiples reacciones in vivo En presencia de metales de transicioacuten (Fe y Cu por ejemplo) ambos radicales conjuntamente generan el extremadamente reactivo ion OHmiddot (hidroxilo) que es considerado el radical responsable de la destruccioacuten de importantes biomoleacuteculas

La tabla 1 presenta un listado maacutes amplio de especies reactivas de oxiacutegeno (ERO) e incorpora especies reactivas de nitroacutegeno (ERN) presentes en muchos procesos celulares

En las figuras aparecen catalizadores enzimaacuteticos SOD-superoacutexido dismutasa CAT-catalasa GPx-glutatioacuten peroxidasa SON-Sintasa del oacutexido niacutetrico

Tabla 1- Especies reactivas de oxiacutegeno (ERO) y nitroacutegeno (ERN)

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Fuente -Mc Cord JM Ormar BA (1993) [19]

Formacioacuten de ERO in vivoLos ERO se producen espontaacuteneamente en la mayoriacutea de los procesos celulares como la cadena de transporte mitocondrial oxidaciones microsomales en el fagosoma de ceacutelulas fagociacuteticas en la defensa frente a microorganismos en las autooxidaciones de sustratos y reduccioacuten de hidroperoacutexidos catalizados por metales de transicioacuten en reacciones catalizadas por oxidasas celulares reacciones de desintoxicacioacuten donde interviene la enzima P-450 la activacioacuten de polimorfonucleares (HOCl sup1O₂ HO y H₂O₂) el metabolismo del aacutecido araquidoacutenico (O2 ) las acciones enzimaacuteticas (O₂middot- NO y H₂O₂) y la cataacutelisis por liberacioacuten de hierro y cobre (HO) entre otros (19 Figura 3 Tabla 2) Hay algunos procesos externos e internos con alta produccioacuten de ERO la exposicioacuten prolongada a radiaciones

Figura 3- Formacioacuten de especies ERO y ERN en la cadena respiratoria

ionizantes luz ultravioleta contaminacioacuten ambiental humo del cigarrillo ejercicio intenso hiperoxia isquemia y reperfusioacuten desregulacioacuten de enzimas catalizadoras de reacciones de oxido-reduccioacuten exposicioacuten a xenobioacuteticos presencia de liacutepidos peroxidados toxinas (2021) Es decir el organismo humano produce ERO que son necesarias para el funcionamiento y balance armoacutenico de diversos sistemas sin las cuales se pueden producir desoacuterdenes fisioloacutegicos o alteraciones del sistema inmune y dar lugar a diversas enfermedades o permitir su evolucioacuten y desarrollo hacia diferentes estados patoloacutegicos Sin embargo un desequilibrio prolongado interno de especies redox (prooxidante-antioxidante) es tambieacuten motivo de dantildeos orgaacutenicos y enfermedades

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Tabla 2- Viacuteas Endoacutegenas y Exoacutegenas de produccioacuten de Radicales libres en Sistemas Bioloacutegicos

Fuente -Mc Cord JM Ormar BA (1993) [19]

A continuacioacuten informacioacuten sobre algunas fuentes endoacutegenas de formacioacuten de radicales libres in vivo

I- Respiracioacuten Celular a) ndash Glucoacutelisis (Figura 4) se lleva a cabo en el citoplasma celular La ecuacioacuten 2 nos presenta el proceso general para la obtencioacuten de energiacutea

b) Respiracioacuten mitocondrial Comprende la reduccioacuten coordinada mediante cuatro electrones del oxiacutegeno a agua La donacioacuten de electrones es realizada por el NADH (Nicotinamin Adenin Dinucleoacutetido) o succinato de los complejos I y II respectivamente de la cadena de transporte mitocondrial En el proceso se producen iones superoacutexido (O2-) cuya dismutacioacuten enzimaacutetica conduce a la formacioacuten de hidroperoacutexido (HO₂middot)

c)Transporte electroacutenico en la cadena respiratoria mitocondrial (23)Probablemente sea esta la mayor fuente de produccioacuten de RLO en la ceacutelula Esta circunstancia se debe a la fuga de electrones que tiene lugar durante el traacutensito de estos por los componentes de la cadena de transporte electroacutenico en la respiracioacuten aerobia (3) Dichos electrones ldquofugadosrdquo van a producir una reduccioacuten parcial del O₂ y como consecuencia se generan radicales superoacutexidos La ecuacioacuten 3 nos presenta la formacioacuten de especies reactivas en esas condiciones

II- Degradacioacuten de Purinas En la oxidacioacuten de la xantina por la xantina oxidasa este enzima participa en la viacutea degradativa de las purinas y cataliza el paso de xantina a aacutecido uacuterico Se genera la especie oxidante peroacutexido de hidroacutegeno

El aacutecido uacuterico es un aacutecido deacutebil producido en el hiacutegado muacutesculos intestinos rintildeones y endotelio vascular como producto final del catabolismo de las purinas mediante la accioacuten de la enzima xantina oxidasa

III- Peroxidacioacuten Lipiacutedica Los pasos en la peroxidacioacuten lipiacutedica seguacuten Clavel et al (17) son iniciacioacuten propagacioacuten y terminacioacuten La iniciacioacuten se da con la peacuterdida de un aacutetomo de hidroacutegeno de los aacutecidos grasos poliinsaturados (AGPI) en la membrana celular por parte de un OHbull asiacute se forma un radical lipiacutedico libre que reacciona con el O₂ generando un radical peroxi (ROObull)

Al reaccionar el ROObull con las cadenas de aacutecidos grasos vecinas se libera hidroacutegeno y se forman hidroperoacutexidos (ROOH) inestables en su carga eleacutectrica los que tratan de estabilizarse captando aacutetomos de hidroacutegeno de otros aacutecidos asiacute se da inicio a una reaccioacuten de propagacioacuten o en cadena Lo

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Figura 4- Respiracioacuten Celular Formacioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno en la glucoacutelisis (Tomado de Dorado-Lambert AE (22))

Figura 5- Generacioacuten de la especie reactiva peroacutexido de hidroacutegeno en la oxidacioacuten de la xantina (Modificado de Alcaiacuteno H et al (24))

anterior determina la peacuterdida de la integridad de la membrana celular

Cuando se encuentran dos radicales libres se crean puentes entre ellos deteniendo la reaccioacuten que tambieacuten puede detenerse por la presencia de moleacuteculas secuestrantes de radicales libres como son el α-tocoferol la vitamina C y los flavonoides entre otras

Oxidacioacuten peroximal de los aacutecidos grasos que genera hidroperoacutexido como subproducto

IV- Fagocitosis Proceso por el cual algunas ceacutelulas especializadas eliminan entes patoacutegenos que entran en nuestro organismo se producen oxidantes que incluyen superoacutexido hidroperoacutexido peroxinitritos (ONOO-) e hipoclorito (OCl-)

Fagocitos de la sangre macroacutefagos leucocitos leucocitos polimorfonucleares utilizan mecanismos generadores de radicales libres Es un modo de defensa con cinco etapas (quimiotaxis adherencia Ingestioacuten Digestioacuten y Excrecioacuten)

Digestioacuten Una vez que el fagosoma estaacute en el citoplasma comienza la desintegracioacuten del mismo proceso que se realiza por mecanismos dependientes o independientes de oxiacutegeno En el primer caso se activan rutas metaboacutelicas que consumen oxiacutegeno lo cuaacutel produce la liberacioacuten de radicales libres de oxiacutegeno que son toacutexicos para los microorganismos

Explosioacuten respiratoriaEl H₂O₂ es transformado en compuesto bactericida por accioacuten de la mieloperoxidasa

V- Sistema Citocromo P-450 (2526) Las enzimas microsomales citocromo P-450 son encargadas de metabolizar productos xenobioacuteticos en el proceso reducen habitualmente el oxiacutegeno a superoacutexido (O₂-) El sistema de citocromos P450 se localiza en el retiacuteculo endoplaacutesmico y otros orgaacutenulos celulares Este sistema es el encargado de metabolizar entre otros compuestos extrantildeos al organismo (xenobioacuteticos) como contaminantes de origen diverso medicamentos etc Lo que hace en realidad el sistema es tratar de hacer estos compuestos maacutes hidrosolubles y menos toacutexicos favoreciendo con ello su neutralizacioacuten y eliminacioacuten Este complejo enzimaacutetico estaacute compuesto por una familia de citocromos (proteiacutenas con grupo hemo) involucrados en la hidroxilacioacuten de numerosos sustratos en presencia de O2 (actuando el NADPH como dador de electrones) Son hemoproteiacutenas mono oxidasas del sistema oxidasa de funcioacuten mixta localizadas en las membranas del retiacuteculo endoplasmaacutetico liso y mitocondrial interna La diversidad de reacciones que cataliza y su amplia especificidad de sustrato lo destacan como uno de los catalizadores maacutes diversos y versaacutetiles conocidos y juega un papel criacutetico en la bioquiacutemica farmacologiacutea y toxicologiacutea

Salvo excepciones el P-450 cataliza reacciones de mono oxigenacioacuten que requieren oxiacutegeno molecular y NADPH para oxidar el sustrato solo uno de los aacutetomos de oxiacutegeno es incorporado en la moleacutecula del

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Figura 6- Peroxidacioacuten lipiacutedica (Tomado de Beckman RR y Clavel JP (1017))

Figura 7- Fases de la Fagocitosis (Modificado de wwwslideplayeres (24))

sustrato mientras el otro es reducido hasta agua por eso se denominan tambieacuten mono oxigenasas u oxidasas mixtas

VI- Radicales de Nitroacutegeno (27)Sobre la participacioacuten del NOmiddot en procesos degenerativos se supone una posible relacioacuten causa efecto en patologiacuteas tales como enfermedad de Parkinson Alzheimer esclerosis lateral amiotroacutefica etc

La presencia de NOmiddot en un entorno celular donde se produzca O₂ dariacutea lugar a la produccioacuten de peroxinitrito que dantildeariacutea las biomoleacuteculas induciendo con ello alteraciones funcionales y estructurales en las proteiacutenas asiacute como dantildeos en las membranas y mutaciones en el ADN que tendriacutean su manifestacioacuten maacutes patente en diversos procesos degenerativos

VII- Otras funciones positivas de radicales libres en nuestro organismo sonRegulacioacuten de la estructura y funcioacuten de las proteiacutenas Combustioacuten polimerizacioacuten procesos quiacutemicos en ceacutelulas En siacutentesis de prostaglandinas colesterol hormonas esteroidales En biosiacutentesis del colaacutegeno (hidroxilacioacuten de aminoaacutecidos lisina y prolina a hidroxilisina e hidroxiprolina) Control del tono muscular Formacioacuten de eicosanoides (moleacuteculas producto de la oxigenacioacuten de los aacutecidos grasos esenciales con funciones en hemostasias (detencioacuten de hemorragias) control del funcionamiento renal y la secrecioacuten del jugo gaacutestrico)

Dantildeos por Radicales Libres (28-34) El problema se presenta cuando hay un desequilibrio prolongado entre el sistema de produccioacuten de radicales libres (especies reactivas y agresivas en general) y el sistema antioxidante ello da origen al denominado

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estreacutes oxidativo Ello a su vez conduce por ejemplo a alteraciones de la transduccioacuten de sentildeales intercelulares e intracelulares a una disminucioacuten de la funcionalidad celular alteracioacuten a nivel de la homeostasis y estructura celular dantildeos en la membrana celular inaccioacuten de enzimas catalizadoras inhibe regeneracioacuten y reproduccioacuten celular inhibicioacuten de las defensas los aacutecidos nucleicos (el DNA nuclear que puede causar alteraciones geneacuteticas mutaciones enfermedades autoinmunes y caacutencer y el DNA mitocondrial involucrado en procesos de envejecimiento) pueden ser afectados por modificaciones oxidativas Los carbohidratos modificados intervendraacuten en la patologiacutea secundaria de la diabetes y en enfermedades reumaacuteticas y cataratas

Entre los dantildeos producidos por radicales libres se puede mencionar una disminucioacuten del nuacutemero de mitocondrias (disminucioacuten de la funcionalidad celular) responsable del envejecimiento Dantildeos en liacutepidos y proteiacutenas de la membrana celular (se inhibe el intercambio de nutrientes y descarte de materiales de desecho) se inhibe la regeneracioacuten y reproduccioacuten celular

Los aminoaacutecidos en proteiacutenas sufren modificacioacuten en su estructura molecular que impide su accioacuten bioloacutegica y las enzimas (proteiacutenas) pierden su accioacuten catalizadora lo que produce su inhibicioacuten de funciones Los polisacaacuteridos que cumplen una funcioacuten de proteccioacuten yo lubricacioacuten de los epitelios al ser afectados disminuyen las defensas y se favorecen las inflamaciones

En la oxidacioacuten de proteiacutenas se han detectado dantildeos especiacuteficos tales como la oxidacioacuten de grupos sulfidrilos reduccioacuten de bisulfitos aduccioacuten oxidativa de residuos de aminoaacutecidos reaccioacuten con aldehiacutedos fragmentacioacuten peptiacutedica inactivacioacuten de enzimas etc

Los radicales libres afectan a la estructura de la dermis y la degradan provocando un trastorno cutaacuteneo Aumenta la degradacioacuten de proteiacutenas como el colaacutegeno importante para el mantenimiento de la piel tersa y la elastina Ademaacutes la radiacioacuten UVB puede llegar a provocar eritemas o incluso la

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aparicioacuten de caacutencer de piel Se provoca un dantildeo oxidativo en las proteiacutenas que tiene las claacutesicas consecuencias de los dantildeos prematuros en la piel que pasan por las arrugas el envejecimiento acelerado y las manchas

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Figura 8- dantildeos orgaacutenicos que se han asociado a un desequilibrio sostenido favorable a especies prooxidantes presentes en nuestro organismo

Conclusioacuten

La produccioacuten de especies oxidantes es alta a nivel celular en particular en el proceso respiratorio se consume alrededor del 98 del oxiacutegeno que respiramos las estructuras subcelulares de produccioacuten de radicales libres las constituyen la mitocondria los lisosomas los peroxisomas la membrana nuclear la citoplasmaacutetica y la del retiacuteculo endoplasmaacutetico En el proceso se forman especies oxidantes (O₂- H₂O₂ OHmiddot) Los radicale libres juegan tambieacuten un papel fisioloacutegico importante en la homeostasis relajacioacuten muscular tono vascular control de la ventilacioacuten relajacioacuten del musculo liso transduccioacuten de sentildeales Son tambieacuten generados y utilizados por ceacutelulas (neutroacutefilos monocitos macroacutefagos eosinoacutefilos fibroblastos) para eliminar organismos extrantildeos bacterias y virus El incremento de estos radicales en el organismo puede conducir tambieacuten a la destruccioacuten molecular (liacutepidos proteiacutenas carbohidratos aacutecidos nucleicos y nucleoacutetidos) tambieacuten se asocian a numerosos dantildeos y enfermedades

La produccioacuten de radicales libres en nuestro organismo es inevitable es necesaria es protectora sin embargo su produccioacuten debe ser controlada y un equilibrio redox (prooxidante-antioxidante) mantenido Un desequilibrio sostenido conduce a dantildeos celulares y orgaacutenicos enfermedades y finalmente pudiera concluir en necrosis

Algunos haacutebitos o situaciones para controlar seriacutean 1- Evitar un estreacutes constante 2- Controlar enojos irritabilidad agresividad constantes 3- Evitar la depresioacuten el pesimismo la tristeza 4- Controlar el haacutebito de fumar y evitar excesos de alcohol cigarrillos drogas 5- Controlar las frituras y grasas 6- Controlar el consumo de alimentos refinados yo alterados Evitar la comida chatarra Mantener una dieta equilibrada 7- Evitar la deshidratacioacuten el sedentarismo la inactividad la exposicioacuten a radiaciones quiacutemicos y emisiones en general 8- Evitar el uso excesivo de celulares computadoras aparatos audiovisuales 9- Evitar trasnochos frecuentes y dormir poco 10- Realizar ejercicios moderados realizar praacutecticas de distraccioacuten descanso relajacioacuten gimnasia paseos caminatas relaciones sociales

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24wwwslideplayeres 2017 Fases de la Fagocitosis

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34Cutler RG Antioxidants and aging Am J Clin Nutr 1991 53373S-9S

Formacioacuten de ERO in vivoLos ERO se producen espontaacuteneamente en la mayoriacutea de los procesos celulares como la cadena de transporte mitocondrial oxidaciones microsomales en el fagosoma de ceacutelulas fagociacuteticas en la defensa frente a microorganismos en las autooxidaciones de sustratos y reduccioacuten de hidroperoacutexidos catalizados por metales de transicioacuten en reacciones catalizadas por oxidasas celulares reacciones de desintoxicacioacuten donde interviene la enzima P-450 la activacioacuten de polimorfonucleares (HOCl sup1O₂ HO y H₂O₂) el metabolismo del aacutecido araquidoacutenico (O2 ) las acciones enzimaacuteticas (O₂middot- NO y H₂O₂) y la cataacutelisis por liberacioacuten de hierro y cobre (HO) entre otros (19 Figura 3 Tabla 2) Hay algunos procesos externos e internos con alta produccioacuten de ERO la exposicioacuten prolongada a radiaciones

Figura 3- Formacioacuten de especies ERO y ERN en la cadena respiratoria

ionizantes luz ultravioleta contaminacioacuten ambiental humo del cigarrillo ejercicio intenso hiperoxia isquemia y reperfusioacuten desregulacioacuten de enzimas catalizadoras de reacciones de oxido-reduccioacuten exposicioacuten a xenobioacuteticos presencia de liacutepidos peroxidados toxinas (2021) Es decir el organismo humano produce ERO que son necesarias para el funcionamiento y balance armoacutenico de diversos sistemas sin las cuales se pueden producir desoacuterdenes fisioloacutegicos o alteraciones del sistema inmune y dar lugar a diversas enfermedades o permitir su evolucioacuten y desarrollo hacia diferentes estados patoloacutegicos Sin embargo un desequilibrio prolongado interno de especies redox (prooxidante-antioxidante) es tambieacuten motivo de dantildeos orgaacutenicos y enfermedades

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Tabla 2- Viacuteas Endoacutegenas y Exoacutegenas de produccioacuten de Radicales libres en Sistemas Bioloacutegicos

Fuente -Mc Cord JM Ormar BA (1993) [19]

A continuacioacuten informacioacuten sobre algunas fuentes endoacutegenas de formacioacuten de radicales libres in vivo

I- Respiracioacuten Celular a) ndash Glucoacutelisis (Figura 4) se lleva a cabo en el citoplasma celular La ecuacioacuten 2 nos presenta el proceso general para la obtencioacuten de energiacutea

b) Respiracioacuten mitocondrial Comprende la reduccioacuten coordinada mediante cuatro electrones del oxiacutegeno a agua La donacioacuten de electrones es realizada por el NADH (Nicotinamin Adenin Dinucleoacutetido) o succinato de los complejos I y II respectivamente de la cadena de transporte mitocondrial En el proceso se producen iones superoacutexido (O2-) cuya dismutacioacuten enzimaacutetica conduce a la formacioacuten de hidroperoacutexido (HO₂middot)

c)Transporte electroacutenico en la cadena respiratoria mitocondrial (23)Probablemente sea esta la mayor fuente de produccioacuten de RLO en la ceacutelula Esta circunstancia se debe a la fuga de electrones que tiene lugar durante el traacutensito de estos por los componentes de la cadena de transporte electroacutenico en la respiracioacuten aerobia (3) Dichos electrones ldquofugadosrdquo van a producir una reduccioacuten parcial del O₂ y como consecuencia se generan radicales superoacutexidos La ecuacioacuten 3 nos presenta la formacioacuten de especies reactivas en esas condiciones

II- Degradacioacuten de Purinas En la oxidacioacuten de la xantina por la xantina oxidasa este enzima participa en la viacutea degradativa de las purinas y cataliza el paso de xantina a aacutecido uacuterico Se genera la especie oxidante peroacutexido de hidroacutegeno

El aacutecido uacuterico es un aacutecido deacutebil producido en el hiacutegado muacutesculos intestinos rintildeones y endotelio vascular como producto final del catabolismo de las purinas mediante la accioacuten de la enzima xantina oxidasa

III- Peroxidacioacuten Lipiacutedica Los pasos en la peroxidacioacuten lipiacutedica seguacuten Clavel et al (17) son iniciacioacuten propagacioacuten y terminacioacuten La iniciacioacuten se da con la peacuterdida de un aacutetomo de hidroacutegeno de los aacutecidos grasos poliinsaturados (AGPI) en la membrana celular por parte de un OHbull asiacute se forma un radical lipiacutedico libre que reacciona con el O₂ generando un radical peroxi (ROObull)

Al reaccionar el ROObull con las cadenas de aacutecidos grasos vecinas se libera hidroacutegeno y se forman hidroperoacutexidos (ROOH) inestables en su carga eleacutectrica los que tratan de estabilizarse captando aacutetomos de hidroacutegeno de otros aacutecidos asiacute se da inicio a una reaccioacuten de propagacioacuten o en cadena Lo

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Figura 4- Respiracioacuten Celular Formacioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno en la glucoacutelisis (Tomado de Dorado-Lambert AE (22))

Figura 5- Generacioacuten de la especie reactiva peroacutexido de hidroacutegeno en la oxidacioacuten de la xantina (Modificado de Alcaiacuteno H et al (24))

anterior determina la peacuterdida de la integridad de la membrana celular

Cuando se encuentran dos radicales libres se crean puentes entre ellos deteniendo la reaccioacuten que tambieacuten puede detenerse por la presencia de moleacuteculas secuestrantes de radicales libres como son el α-tocoferol la vitamina C y los flavonoides entre otras

Oxidacioacuten peroximal de los aacutecidos grasos que genera hidroperoacutexido como subproducto

IV- Fagocitosis Proceso por el cual algunas ceacutelulas especializadas eliminan entes patoacutegenos que entran en nuestro organismo se producen oxidantes que incluyen superoacutexido hidroperoacutexido peroxinitritos (ONOO-) e hipoclorito (OCl-)

Fagocitos de la sangre macroacutefagos leucocitos leucocitos polimorfonucleares utilizan mecanismos generadores de radicales libres Es un modo de defensa con cinco etapas (quimiotaxis adherencia Ingestioacuten Digestioacuten y Excrecioacuten)

Digestioacuten Una vez que el fagosoma estaacute en el citoplasma comienza la desintegracioacuten del mismo proceso que se realiza por mecanismos dependientes o independientes de oxiacutegeno En el primer caso se activan rutas metaboacutelicas que consumen oxiacutegeno lo cuaacutel produce la liberacioacuten de radicales libres de oxiacutegeno que son toacutexicos para los microorganismos

Explosioacuten respiratoriaEl H₂O₂ es transformado en compuesto bactericida por accioacuten de la mieloperoxidasa

V- Sistema Citocromo P-450 (2526) Las enzimas microsomales citocromo P-450 son encargadas de metabolizar productos xenobioacuteticos en el proceso reducen habitualmente el oxiacutegeno a superoacutexido (O₂-) El sistema de citocromos P450 se localiza en el retiacuteculo endoplaacutesmico y otros orgaacutenulos celulares Este sistema es el encargado de metabolizar entre otros compuestos extrantildeos al organismo (xenobioacuteticos) como contaminantes de origen diverso medicamentos etc Lo que hace en realidad el sistema es tratar de hacer estos compuestos maacutes hidrosolubles y menos toacutexicos favoreciendo con ello su neutralizacioacuten y eliminacioacuten Este complejo enzimaacutetico estaacute compuesto por una familia de citocromos (proteiacutenas con grupo hemo) involucrados en la hidroxilacioacuten de numerosos sustratos en presencia de O2 (actuando el NADPH como dador de electrones) Son hemoproteiacutenas mono oxidasas del sistema oxidasa de funcioacuten mixta localizadas en las membranas del retiacuteculo endoplasmaacutetico liso y mitocondrial interna La diversidad de reacciones que cataliza y su amplia especificidad de sustrato lo destacan como uno de los catalizadores maacutes diversos y versaacutetiles conocidos y juega un papel criacutetico en la bioquiacutemica farmacologiacutea y toxicologiacutea

Salvo excepciones el P-450 cataliza reacciones de mono oxigenacioacuten que requieren oxiacutegeno molecular y NADPH para oxidar el sustrato solo uno de los aacutetomos de oxiacutegeno es incorporado en la moleacutecula del

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Figura 6- Peroxidacioacuten lipiacutedica (Tomado de Beckman RR y Clavel JP (1017))

Figura 7- Fases de la Fagocitosis (Modificado de wwwslideplayeres (24))

sustrato mientras el otro es reducido hasta agua por eso se denominan tambieacuten mono oxigenasas u oxidasas mixtas

VI- Radicales de Nitroacutegeno (27)Sobre la participacioacuten del NOmiddot en procesos degenerativos se supone una posible relacioacuten causa efecto en patologiacuteas tales como enfermedad de Parkinson Alzheimer esclerosis lateral amiotroacutefica etc

La presencia de NOmiddot en un entorno celular donde se produzca O₂ dariacutea lugar a la produccioacuten de peroxinitrito que dantildeariacutea las biomoleacuteculas induciendo con ello alteraciones funcionales y estructurales en las proteiacutenas asiacute como dantildeos en las membranas y mutaciones en el ADN que tendriacutean su manifestacioacuten maacutes patente en diversos procesos degenerativos

VII- Otras funciones positivas de radicales libres en nuestro organismo sonRegulacioacuten de la estructura y funcioacuten de las proteiacutenas Combustioacuten polimerizacioacuten procesos quiacutemicos en ceacutelulas En siacutentesis de prostaglandinas colesterol hormonas esteroidales En biosiacutentesis del colaacutegeno (hidroxilacioacuten de aminoaacutecidos lisina y prolina a hidroxilisina e hidroxiprolina) Control del tono muscular Formacioacuten de eicosanoides (moleacuteculas producto de la oxigenacioacuten de los aacutecidos grasos esenciales con funciones en hemostasias (detencioacuten de hemorragias) control del funcionamiento renal y la secrecioacuten del jugo gaacutestrico)

Dantildeos por Radicales Libres (28-34) El problema se presenta cuando hay un desequilibrio prolongado entre el sistema de produccioacuten de radicales libres (especies reactivas y agresivas en general) y el sistema antioxidante ello da origen al denominado

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estreacutes oxidativo Ello a su vez conduce por ejemplo a alteraciones de la transduccioacuten de sentildeales intercelulares e intracelulares a una disminucioacuten de la funcionalidad celular alteracioacuten a nivel de la homeostasis y estructura celular dantildeos en la membrana celular inaccioacuten de enzimas catalizadoras inhibe regeneracioacuten y reproduccioacuten celular inhibicioacuten de las defensas los aacutecidos nucleicos (el DNA nuclear que puede causar alteraciones geneacuteticas mutaciones enfermedades autoinmunes y caacutencer y el DNA mitocondrial involucrado en procesos de envejecimiento) pueden ser afectados por modificaciones oxidativas Los carbohidratos modificados intervendraacuten en la patologiacutea secundaria de la diabetes y en enfermedades reumaacuteticas y cataratas

Entre los dantildeos producidos por radicales libres se puede mencionar una disminucioacuten del nuacutemero de mitocondrias (disminucioacuten de la funcionalidad celular) responsable del envejecimiento Dantildeos en liacutepidos y proteiacutenas de la membrana celular (se inhibe el intercambio de nutrientes y descarte de materiales de desecho) se inhibe la regeneracioacuten y reproduccioacuten celular

Los aminoaacutecidos en proteiacutenas sufren modificacioacuten en su estructura molecular que impide su accioacuten bioloacutegica y las enzimas (proteiacutenas) pierden su accioacuten catalizadora lo que produce su inhibicioacuten de funciones Los polisacaacuteridos que cumplen una funcioacuten de proteccioacuten yo lubricacioacuten de los epitelios al ser afectados disminuyen las defensas y se favorecen las inflamaciones

En la oxidacioacuten de proteiacutenas se han detectado dantildeos especiacuteficos tales como la oxidacioacuten de grupos sulfidrilos reduccioacuten de bisulfitos aduccioacuten oxidativa de residuos de aminoaacutecidos reaccioacuten con aldehiacutedos fragmentacioacuten peptiacutedica inactivacioacuten de enzimas etc

Los radicales libres afectan a la estructura de la dermis y la degradan provocando un trastorno cutaacuteneo Aumenta la degradacioacuten de proteiacutenas como el colaacutegeno importante para el mantenimiento de la piel tersa y la elastina Ademaacutes la radiacioacuten UVB puede llegar a provocar eritemas o incluso la

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aparicioacuten de caacutencer de piel Se provoca un dantildeo oxidativo en las proteiacutenas que tiene las claacutesicas consecuencias de los dantildeos prematuros en la piel que pasan por las arrugas el envejecimiento acelerado y las manchas

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Figura 8- dantildeos orgaacutenicos que se han asociado a un desequilibrio sostenido favorable a especies prooxidantes presentes en nuestro organismo

Conclusioacuten

La produccioacuten de especies oxidantes es alta a nivel celular en particular en el proceso respiratorio se consume alrededor del 98 del oxiacutegeno que respiramos las estructuras subcelulares de produccioacuten de radicales libres las constituyen la mitocondria los lisosomas los peroxisomas la membrana nuclear la citoplasmaacutetica y la del retiacuteculo endoplasmaacutetico En el proceso se forman especies oxidantes (O₂- H₂O₂ OHmiddot) Los radicale libres juegan tambieacuten un papel fisioloacutegico importante en la homeostasis relajacioacuten muscular tono vascular control de la ventilacioacuten relajacioacuten del musculo liso transduccioacuten de sentildeales Son tambieacuten generados y utilizados por ceacutelulas (neutroacutefilos monocitos macroacutefagos eosinoacutefilos fibroblastos) para eliminar organismos extrantildeos bacterias y virus El incremento de estos radicales en el organismo puede conducir tambieacuten a la destruccioacuten molecular (liacutepidos proteiacutenas carbohidratos aacutecidos nucleicos y nucleoacutetidos) tambieacuten se asocian a numerosos dantildeos y enfermedades

La produccioacuten de radicales libres en nuestro organismo es inevitable es necesaria es protectora sin embargo su produccioacuten debe ser controlada y un equilibrio redox (prooxidante-antioxidante) mantenido Un desequilibrio sostenido conduce a dantildeos celulares y orgaacutenicos enfermedades y finalmente pudiera concluir en necrosis

Algunos haacutebitos o situaciones para controlar seriacutean 1- Evitar un estreacutes constante 2- Controlar enojos irritabilidad agresividad constantes 3- Evitar la depresioacuten el pesimismo la tristeza 4- Controlar el haacutebito de fumar y evitar excesos de alcohol cigarrillos drogas 5- Controlar las frituras y grasas 6- Controlar el consumo de alimentos refinados yo alterados Evitar la comida chatarra Mantener una dieta equilibrada 7- Evitar la deshidratacioacuten el sedentarismo la inactividad la exposicioacuten a radiaciones quiacutemicos y emisiones en general 8- Evitar el uso excesivo de celulares computadoras aparatos audiovisuales 9- Evitar trasnochos frecuentes y dormir poco 10- Realizar ejercicios moderados realizar praacutecticas de distraccioacuten descanso relajacioacuten gimnasia paseos caminatas relaciones sociales

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13Halliwell B Gutteridge JM Oxygen free radicals and iron in relation to biology and medicine some problems and concepts Arch Biochem Biophys 1986 1 246(2)501-14

14Murray RK Bender DA Botham KM Kennelly PJ Rodwell VW Weil PA Harper Bioquiacutemica ilustrada 25th ed Stamford Appleton amp Lange 2000 927p

15Chane B Sies H Boveris A Hydroperoxide metabolism in mammalian organs Physiological Reviews 1979 59 527-605

16Marnett LJ 1999 Lipid peroxidation-DNA damage by malondialdehyde Mutation research 1979 8424(1-2)83-95

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21Romero Alvira D Bueno Goacutemez J Radicales libres del oxiacutegeno y antioxidantes en medicina (Editorial) Rev Clin Espantildeola 1998 184(7)345-

22Dorado Lambert AE Montero JR Radicales libres de oxiacutegeno y Distreacutes respiratorio agudo Rev Cubana Pediatr 2000 72(3)214-9

23Balaban R S Nemoto S Finkel T Mitochondria oxidants and aging Cell 2005 4483-497

24wwwslideplayeres 2017 Fases de la Fagocitosis

25Ortiz de Montellano P Cytochrome P450 Structure Mechanism and Biochemistry New York Kluwer AcademicPlenum Publishers 2005 978-0-387-27447-8

26Mansuy D The great diversity of reactions catalized by cytochrome P-450 Comp Biochem Physiol part C Pharmacol Toxicol Endocrinol 1998 121 5-14

27Torreilles F Salman-Tabcheh S Gueacuterin M C Neurodegenerative disorders the role of peroxynitrite Brain Research Reviews 1999 30153-163

28Zecca L Youdim M B Riederer P Connor J R Crichton R R Iron brain ageing and neurodegenerative disorders Nat Rev Neurosci 2004 11863-873

29Romero AD Guerrero L Gotor MA Roche E Estreacutes oxidativo y patologiacutea infecciosa An Med Interna (Madrid) 1995 12139-149 (I)

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31Spatz L Bloom ADeditors Biological consequences of oxidative stress Implications for cardiovascular disease and carcinogenesis Massachusets Conte Inst Environm Health 1992

32Elejalde Guerra JI Oxidative stress diseases and antioxidant treatment An Med Interna Madrid 2001 1850-9

33Kehrer JP Free radicals as mediators of tissue injury and disease Crit Rev Toxicol 1993 2321-48

34Cutler RG Antioxidants and aging Am J Clin Nutr 1991 53373S-9S

A continuacioacuten informacioacuten sobre algunas fuentes endoacutegenas de formacioacuten de radicales libres in vivo

I- Respiracioacuten Celular a) ndash Glucoacutelisis (Figura 4) se lleva a cabo en el citoplasma celular La ecuacioacuten 2 nos presenta el proceso general para la obtencioacuten de energiacutea

b) Respiracioacuten mitocondrial Comprende la reduccioacuten coordinada mediante cuatro electrones del oxiacutegeno a agua La donacioacuten de electrones es realizada por el NADH (Nicotinamin Adenin Dinucleoacutetido) o succinato de los complejos I y II respectivamente de la cadena de transporte mitocondrial En el proceso se producen iones superoacutexido (O2-) cuya dismutacioacuten enzimaacutetica conduce a la formacioacuten de hidroperoacutexido (HO₂middot)

c)Transporte electroacutenico en la cadena respiratoria mitocondrial (23)Probablemente sea esta la mayor fuente de produccioacuten de RLO en la ceacutelula Esta circunstancia se debe a la fuga de electrones que tiene lugar durante el traacutensito de estos por los componentes de la cadena de transporte electroacutenico en la respiracioacuten aerobia (3) Dichos electrones ldquofugadosrdquo van a producir una reduccioacuten parcial del O₂ y como consecuencia se generan radicales superoacutexidos La ecuacioacuten 3 nos presenta la formacioacuten de especies reactivas en esas condiciones

II- Degradacioacuten de Purinas En la oxidacioacuten de la xantina por la xantina oxidasa este enzima participa en la viacutea degradativa de las purinas y cataliza el paso de xantina a aacutecido uacuterico Se genera la especie oxidante peroacutexido de hidroacutegeno

El aacutecido uacuterico es un aacutecido deacutebil producido en el hiacutegado muacutesculos intestinos rintildeones y endotelio vascular como producto final del catabolismo de las purinas mediante la accioacuten de la enzima xantina oxidasa

III- Peroxidacioacuten Lipiacutedica Los pasos en la peroxidacioacuten lipiacutedica seguacuten Clavel et al (17) son iniciacioacuten propagacioacuten y terminacioacuten La iniciacioacuten se da con la peacuterdida de un aacutetomo de hidroacutegeno de los aacutecidos grasos poliinsaturados (AGPI) en la membrana celular por parte de un OHbull asiacute se forma un radical lipiacutedico libre que reacciona con el O₂ generando un radical peroxi (ROObull)

Al reaccionar el ROObull con las cadenas de aacutecidos grasos vecinas se libera hidroacutegeno y se forman hidroperoacutexidos (ROOH) inestables en su carga eleacutectrica los que tratan de estabilizarse captando aacutetomos de hidroacutegeno de otros aacutecidos asiacute se da inicio a una reaccioacuten de propagacioacuten o en cadena Lo

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Figura 4- Respiracioacuten Celular Formacioacuten de especies reactivas de oxiacutegeno en la glucoacutelisis (Tomado de Dorado-Lambert AE (22))

Figura 5- Generacioacuten de la especie reactiva peroacutexido de hidroacutegeno en la oxidacioacuten de la xantina (Modificado de Alcaiacuteno H et al (24))

anterior determina la peacuterdida de la integridad de la membrana celular

Cuando se encuentran dos radicales libres se crean puentes entre ellos deteniendo la reaccioacuten que tambieacuten puede detenerse por la presencia de moleacuteculas secuestrantes de radicales libres como son el α-tocoferol la vitamina C y los flavonoides entre otras

Oxidacioacuten peroximal de los aacutecidos grasos que genera hidroperoacutexido como subproducto

IV- Fagocitosis Proceso por el cual algunas ceacutelulas especializadas eliminan entes patoacutegenos que entran en nuestro organismo se producen oxidantes que incluyen superoacutexido hidroperoacutexido peroxinitritos (ONOO-) e hipoclorito (OCl-)

Fagocitos de la sangre macroacutefagos leucocitos leucocitos polimorfonucleares utilizan mecanismos generadores de radicales libres Es un modo de defensa con cinco etapas (quimiotaxis adherencia Ingestioacuten Digestioacuten y Excrecioacuten)

Digestioacuten Una vez que el fagosoma estaacute en el citoplasma comienza la desintegracioacuten del mismo proceso que se realiza por mecanismos dependientes o independientes de oxiacutegeno En el primer caso se activan rutas metaboacutelicas que consumen oxiacutegeno lo cuaacutel produce la liberacioacuten de radicales libres de oxiacutegeno que son toacutexicos para los microorganismos

Explosioacuten respiratoriaEl H₂O₂ es transformado en compuesto bactericida por accioacuten de la mieloperoxidasa

V- Sistema Citocromo P-450 (2526) Las enzimas microsomales citocromo P-450 son encargadas de metabolizar productos xenobioacuteticos en el proceso reducen habitualmente el oxiacutegeno a superoacutexido (O₂-) El sistema de citocromos P450 se localiza en el retiacuteculo endoplaacutesmico y otros orgaacutenulos celulares Este sistema es el encargado de metabolizar entre otros compuestos extrantildeos al organismo (xenobioacuteticos) como contaminantes de origen diverso medicamentos etc Lo que hace en realidad el sistema es tratar de hacer estos compuestos maacutes hidrosolubles y menos toacutexicos favoreciendo con ello su neutralizacioacuten y eliminacioacuten Este complejo enzimaacutetico estaacute compuesto por una familia de citocromos (proteiacutenas con grupo hemo) involucrados en la hidroxilacioacuten de numerosos sustratos en presencia de O2 (actuando el NADPH como dador de electrones) Son hemoproteiacutenas mono oxidasas del sistema oxidasa de funcioacuten mixta localizadas en las membranas del retiacuteculo endoplasmaacutetico liso y mitocondrial interna La diversidad de reacciones que cataliza y su amplia especificidad de sustrato lo destacan como uno de los catalizadores maacutes diversos y versaacutetiles conocidos y juega un papel criacutetico en la bioquiacutemica farmacologiacutea y toxicologiacutea

Salvo excepciones el P-450 cataliza reacciones de mono oxigenacioacuten que requieren oxiacutegeno molecular y NADPH para oxidar el sustrato solo uno de los aacutetomos de oxiacutegeno es incorporado en la moleacutecula del

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Figura 6- Peroxidacioacuten lipiacutedica (Tomado de Beckman RR y Clavel JP (1017))

Figura 7- Fases de la Fagocitosis (Modificado de wwwslideplayeres (24))

sustrato mientras el otro es reducido hasta agua por eso se denominan tambieacuten mono oxigenasas u oxidasas mixtas

VI- Radicales de Nitroacutegeno (27)Sobre la participacioacuten del NOmiddot en procesos degenerativos se supone una posible relacioacuten causa efecto en patologiacuteas tales como enfermedad de Parkinson Alzheimer esclerosis lateral amiotroacutefica etc

La presencia de NOmiddot en un entorno celular donde se produzca O₂ dariacutea lugar a la produccioacuten de peroxinitrito que dantildeariacutea las biomoleacuteculas induciendo con ello alteraciones funcionales y estructurales en las proteiacutenas asiacute como dantildeos en las membranas y mutaciones en el ADN que tendriacutean su manifestacioacuten maacutes patente en diversos procesos degenerativos

VII- Otras funciones positivas de radicales libres en nuestro organismo sonRegulacioacuten de la estructura y funcioacuten de las proteiacutenas Combustioacuten polimerizacioacuten procesos quiacutemicos en ceacutelulas En siacutentesis de prostaglandinas colesterol hormonas esteroidales En biosiacutentesis del colaacutegeno (hidroxilacioacuten de aminoaacutecidos lisina y prolina a hidroxilisina e hidroxiprolina) Control del tono muscular Formacioacuten de eicosanoides (moleacuteculas producto de la oxigenacioacuten de los aacutecidos grasos esenciales con funciones en hemostasias (detencioacuten de hemorragias) control del funcionamiento renal y la secrecioacuten del jugo gaacutestrico)

Dantildeos por Radicales Libres (28-34) El problema se presenta cuando hay un desequilibrio prolongado entre el sistema de produccioacuten de radicales libres (especies reactivas y agresivas en general) y el sistema antioxidante ello da origen al denominado

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estreacutes oxidativo Ello a su vez conduce por ejemplo a alteraciones de la transduccioacuten de sentildeales intercelulares e intracelulares a una disminucioacuten de la funcionalidad celular alteracioacuten a nivel de la homeostasis y estructura celular dantildeos en la membrana celular inaccioacuten de enzimas catalizadoras inhibe regeneracioacuten y reproduccioacuten celular inhibicioacuten de las defensas los aacutecidos nucleicos (el DNA nuclear que puede causar alteraciones geneacuteticas mutaciones enfermedades autoinmunes y caacutencer y el DNA mitocondrial involucrado en procesos de envejecimiento) pueden ser afectados por modificaciones oxidativas Los carbohidratos modificados intervendraacuten en la patologiacutea secundaria de la diabetes y en enfermedades reumaacuteticas y cataratas

Entre los dantildeos producidos por radicales libres se puede mencionar una disminucioacuten del nuacutemero de mitocondrias (disminucioacuten de la funcionalidad celular) responsable del envejecimiento Dantildeos en liacutepidos y proteiacutenas de la membrana celular (se inhibe el intercambio de nutrientes y descarte de materiales de desecho) se inhibe la regeneracioacuten y reproduccioacuten celular

Los aminoaacutecidos en proteiacutenas sufren modificacioacuten en su estructura molecular que impide su accioacuten bioloacutegica y las enzimas (proteiacutenas) pierden su accioacuten catalizadora lo que produce su inhibicioacuten de funciones Los polisacaacuteridos que cumplen una funcioacuten de proteccioacuten yo lubricacioacuten de los epitelios al ser afectados disminuyen las defensas y se favorecen las inflamaciones

En la oxidacioacuten de proteiacutenas se han detectado dantildeos especiacuteficos tales como la oxidacioacuten de grupos sulfidrilos reduccioacuten de bisulfitos aduccioacuten oxidativa de residuos de aminoaacutecidos reaccioacuten con aldehiacutedos fragmentacioacuten peptiacutedica inactivacioacuten de enzimas etc

Los radicales libres afectan a la estructura de la dermis y la degradan provocando un trastorno cutaacuteneo Aumenta la degradacioacuten de proteiacutenas como el colaacutegeno importante para el mantenimiento de la piel tersa y la elastina Ademaacutes la radiacioacuten UVB puede llegar a provocar eritemas o incluso la

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aparicioacuten de caacutencer de piel Se provoca un dantildeo oxidativo en las proteiacutenas que tiene las claacutesicas consecuencias de los dantildeos prematuros en la piel que pasan por las arrugas el envejecimiento acelerado y las manchas

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Figura 8- dantildeos orgaacutenicos que se han asociado a un desequilibrio sostenido favorable a especies prooxidantes presentes en nuestro organismo

Conclusioacuten

La produccioacuten de especies oxidantes es alta a nivel celular en particular en el proceso respiratorio se consume alrededor del 98 del oxiacutegeno que respiramos las estructuras subcelulares de produccioacuten de radicales libres las constituyen la mitocondria los lisosomas los peroxisomas la membrana nuclear la citoplasmaacutetica y la del retiacuteculo endoplasmaacutetico En el proceso se forman especies oxidantes (O₂- H₂O₂ OHmiddot) Los radicale libres juegan tambieacuten un papel fisioloacutegico importante en la homeostasis relajacioacuten muscular tono vascular control de la ventilacioacuten relajacioacuten del musculo liso transduccioacuten de sentildeales Son tambieacuten generados y utilizados por ceacutelulas (neutroacutefilos monocitos macroacutefagos eosinoacutefilos fibroblastos) para eliminar organismos extrantildeos bacterias y virus El incremento de estos radicales en el organismo puede conducir tambieacuten a la destruccioacuten molecular (liacutepidos proteiacutenas carbohidratos aacutecidos nucleicos y nucleoacutetidos) tambieacuten se asocian a numerosos dantildeos y enfermedades

La produccioacuten de radicales libres en nuestro organismo es inevitable es necesaria es protectora sin embargo su produccioacuten debe ser controlada y un equilibrio redox (prooxidante-antioxidante) mantenido Un desequilibrio sostenido conduce a dantildeos celulares y orgaacutenicos enfermedades y finalmente pudiera concluir en necrosis

Algunos haacutebitos o situaciones para controlar seriacutean 1- Evitar un estreacutes constante 2- Controlar enojos irritabilidad agresividad constantes 3- Evitar la depresioacuten el pesimismo la tristeza 4- Controlar el haacutebito de fumar y evitar excesos de alcohol cigarrillos drogas 5- Controlar las frituras y grasas 6- Controlar el consumo de alimentos refinados yo alterados Evitar la comida chatarra Mantener una dieta equilibrada 7- Evitar la deshidratacioacuten el sedentarismo la inactividad la exposicioacuten a radiaciones quiacutemicos y emisiones en general 8- Evitar el uso excesivo de celulares computadoras aparatos audiovisuales 9- Evitar trasnochos frecuentes y dormir poco 10- Realizar ejercicios moderados realizar praacutecticas de distraccioacuten descanso relajacioacuten gimnasia paseos caminatas relaciones sociales

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REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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4Balaban R S Nemoto S Finkel T Mitochondria oxidants and aging Cell 2005 4483-497

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16Marnett LJ 1999 Lipid peroxidation-DNA damage by malondialdehyde Mutation research 1979 8424(1-2)83-95

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17Lipoperoxid Clavel JP Emerit J Thuillier A Lipidoperoxydation et radicaux libres Roacutele en biologie cellulaire et en pathologie Pathologie Biologie 1985 3361- 69

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19Mc Cord JM Ormar BA Sources of free radicals Toxicol Indust Health 1993 923-37

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21Romero Alvira D Bueno Goacutemez J Radicales libres del oxiacutegeno y antioxidantes en medicina (Editorial) Rev Clin Espantildeola 1998 184(7)345-

22Dorado Lambert AE Montero JR Radicales libres de oxiacutegeno y Distreacutes respiratorio agudo Rev Cubana Pediatr 2000 72(3)214-9

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24wwwslideplayeres 2017 Fases de la Fagocitosis

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26Mansuy D The great diversity of reactions catalized by cytochrome P-450 Comp Biochem Physiol part C Pharmacol Toxicol Endocrinol 1998 121 5-14

27Torreilles F Salman-Tabcheh S Gueacuterin M C Neurodegenerative disorders the role of peroxynitrite Brain Research Reviews 1999 30153-163

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34Cutler RG Antioxidants and aging Am J Clin Nutr 1991 53373S-9S

anterior determina la peacuterdida de la integridad de la membrana celular

Cuando se encuentran dos radicales libres se crean puentes entre ellos deteniendo la reaccioacuten que tambieacuten puede detenerse por la presencia de moleacuteculas secuestrantes de radicales libres como son el α-tocoferol la vitamina C y los flavonoides entre otras

Oxidacioacuten peroximal de los aacutecidos grasos que genera hidroperoacutexido como subproducto

IV- Fagocitosis Proceso por el cual algunas ceacutelulas especializadas eliminan entes patoacutegenos que entran en nuestro organismo se producen oxidantes que incluyen superoacutexido hidroperoacutexido peroxinitritos (ONOO-) e hipoclorito (OCl-)

Fagocitos de la sangre macroacutefagos leucocitos leucocitos polimorfonucleares utilizan mecanismos generadores de radicales libres Es un modo de defensa con cinco etapas (quimiotaxis adherencia Ingestioacuten Digestioacuten y Excrecioacuten)

Digestioacuten Una vez que el fagosoma estaacute en el citoplasma comienza la desintegracioacuten del mismo proceso que se realiza por mecanismos dependientes o independientes de oxiacutegeno En el primer caso se activan rutas metaboacutelicas que consumen oxiacutegeno lo cuaacutel produce la liberacioacuten de radicales libres de oxiacutegeno que son toacutexicos para los microorganismos

Explosioacuten respiratoriaEl H₂O₂ es transformado en compuesto bactericida por accioacuten de la mieloperoxidasa

V- Sistema Citocromo P-450 (2526) Las enzimas microsomales citocromo P-450 son encargadas de metabolizar productos xenobioacuteticos en el proceso reducen habitualmente el oxiacutegeno a superoacutexido (O₂-) El sistema de citocromos P450 se localiza en el retiacuteculo endoplaacutesmico y otros orgaacutenulos celulares Este sistema es el encargado de metabolizar entre otros compuestos extrantildeos al organismo (xenobioacuteticos) como contaminantes de origen diverso medicamentos etc Lo que hace en realidad el sistema es tratar de hacer estos compuestos maacutes hidrosolubles y menos toacutexicos favoreciendo con ello su neutralizacioacuten y eliminacioacuten Este complejo enzimaacutetico estaacute compuesto por una familia de citocromos (proteiacutenas con grupo hemo) involucrados en la hidroxilacioacuten de numerosos sustratos en presencia de O2 (actuando el NADPH como dador de electrones) Son hemoproteiacutenas mono oxidasas del sistema oxidasa de funcioacuten mixta localizadas en las membranas del retiacuteculo endoplasmaacutetico liso y mitocondrial interna La diversidad de reacciones que cataliza y su amplia especificidad de sustrato lo destacan como uno de los catalizadores maacutes diversos y versaacutetiles conocidos y juega un papel criacutetico en la bioquiacutemica farmacologiacutea y toxicologiacutea

Salvo excepciones el P-450 cataliza reacciones de mono oxigenacioacuten que requieren oxiacutegeno molecular y NADPH para oxidar el sustrato solo uno de los aacutetomos de oxiacutegeno es incorporado en la moleacutecula del

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Figura 6- Peroxidacioacuten lipiacutedica (Tomado de Beckman RR y Clavel JP (1017))

Figura 7- Fases de la Fagocitosis (Modificado de wwwslideplayeres (24))

sustrato mientras el otro es reducido hasta agua por eso se denominan tambieacuten mono oxigenasas u oxidasas mixtas

VI- Radicales de Nitroacutegeno (27)Sobre la participacioacuten del NOmiddot en procesos degenerativos se supone una posible relacioacuten causa efecto en patologiacuteas tales como enfermedad de Parkinson Alzheimer esclerosis lateral amiotroacutefica etc

La presencia de NOmiddot en un entorno celular donde se produzca O₂ dariacutea lugar a la produccioacuten de peroxinitrito que dantildeariacutea las biomoleacuteculas induciendo con ello alteraciones funcionales y estructurales en las proteiacutenas asiacute como dantildeos en las membranas y mutaciones en el ADN que tendriacutean su manifestacioacuten maacutes patente en diversos procesos degenerativos

VII- Otras funciones positivas de radicales libres en nuestro organismo sonRegulacioacuten de la estructura y funcioacuten de las proteiacutenas Combustioacuten polimerizacioacuten procesos quiacutemicos en ceacutelulas En siacutentesis de prostaglandinas colesterol hormonas esteroidales En biosiacutentesis del colaacutegeno (hidroxilacioacuten de aminoaacutecidos lisina y prolina a hidroxilisina e hidroxiprolina) Control del tono muscular Formacioacuten de eicosanoides (moleacuteculas producto de la oxigenacioacuten de los aacutecidos grasos esenciales con funciones en hemostasias (detencioacuten de hemorragias) control del funcionamiento renal y la secrecioacuten del jugo gaacutestrico)

Dantildeos por Radicales Libres (28-34) El problema se presenta cuando hay un desequilibrio prolongado entre el sistema de produccioacuten de radicales libres (especies reactivas y agresivas en general) y el sistema antioxidante ello da origen al denominado

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estreacutes oxidativo Ello a su vez conduce por ejemplo a alteraciones de la transduccioacuten de sentildeales intercelulares e intracelulares a una disminucioacuten de la funcionalidad celular alteracioacuten a nivel de la homeostasis y estructura celular dantildeos en la membrana celular inaccioacuten de enzimas catalizadoras inhibe regeneracioacuten y reproduccioacuten celular inhibicioacuten de las defensas los aacutecidos nucleicos (el DNA nuclear que puede causar alteraciones geneacuteticas mutaciones enfermedades autoinmunes y caacutencer y el DNA mitocondrial involucrado en procesos de envejecimiento) pueden ser afectados por modificaciones oxidativas Los carbohidratos modificados intervendraacuten en la patologiacutea secundaria de la diabetes y en enfermedades reumaacuteticas y cataratas

Entre los dantildeos producidos por radicales libres se puede mencionar una disminucioacuten del nuacutemero de mitocondrias (disminucioacuten de la funcionalidad celular) responsable del envejecimiento Dantildeos en liacutepidos y proteiacutenas de la membrana celular (se inhibe el intercambio de nutrientes y descarte de materiales de desecho) se inhibe la regeneracioacuten y reproduccioacuten celular

Los aminoaacutecidos en proteiacutenas sufren modificacioacuten en su estructura molecular que impide su accioacuten bioloacutegica y las enzimas (proteiacutenas) pierden su accioacuten catalizadora lo que produce su inhibicioacuten de funciones Los polisacaacuteridos que cumplen una funcioacuten de proteccioacuten yo lubricacioacuten de los epitelios al ser afectados disminuyen las defensas y se favorecen las inflamaciones

En la oxidacioacuten de proteiacutenas se han detectado dantildeos especiacuteficos tales como la oxidacioacuten de grupos sulfidrilos reduccioacuten de bisulfitos aduccioacuten oxidativa de residuos de aminoaacutecidos reaccioacuten con aldehiacutedos fragmentacioacuten peptiacutedica inactivacioacuten de enzimas etc

Los radicales libres afectan a la estructura de la dermis y la degradan provocando un trastorno cutaacuteneo Aumenta la degradacioacuten de proteiacutenas como el colaacutegeno importante para el mantenimiento de la piel tersa y la elastina Ademaacutes la radiacioacuten UVB puede llegar a provocar eritemas o incluso la

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aparicioacuten de caacutencer de piel Se provoca un dantildeo oxidativo en las proteiacutenas que tiene las claacutesicas consecuencias de los dantildeos prematuros en la piel que pasan por las arrugas el envejecimiento acelerado y las manchas

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Figura 8- dantildeos orgaacutenicos que se han asociado a un desequilibrio sostenido favorable a especies prooxidantes presentes en nuestro organismo

Conclusioacuten

La produccioacuten de especies oxidantes es alta a nivel celular en particular en el proceso respiratorio se consume alrededor del 98 del oxiacutegeno que respiramos las estructuras subcelulares de produccioacuten de radicales libres las constituyen la mitocondria los lisosomas los peroxisomas la membrana nuclear la citoplasmaacutetica y la del retiacuteculo endoplasmaacutetico En el proceso se forman especies oxidantes (O₂- H₂O₂ OHmiddot) Los radicale libres juegan tambieacuten un papel fisioloacutegico importante en la homeostasis relajacioacuten muscular tono vascular control de la ventilacioacuten relajacioacuten del musculo liso transduccioacuten de sentildeales Son tambieacuten generados y utilizados por ceacutelulas (neutroacutefilos monocitos macroacutefagos eosinoacutefilos fibroblastos) para eliminar organismos extrantildeos bacterias y virus El incremento de estos radicales en el organismo puede conducir tambieacuten a la destruccioacuten molecular (liacutepidos proteiacutenas carbohidratos aacutecidos nucleicos y nucleoacutetidos) tambieacuten se asocian a numerosos dantildeos y enfermedades

La produccioacuten de radicales libres en nuestro organismo es inevitable es necesaria es protectora sin embargo su produccioacuten debe ser controlada y un equilibrio redox (prooxidante-antioxidante) mantenido Un desequilibrio sostenido conduce a dantildeos celulares y orgaacutenicos enfermedades y finalmente pudiera concluir en necrosis

Algunos haacutebitos o situaciones para controlar seriacutean 1- Evitar un estreacutes constante 2- Controlar enojos irritabilidad agresividad constantes 3- Evitar la depresioacuten el pesimismo la tristeza 4- Controlar el haacutebito de fumar y evitar excesos de alcohol cigarrillos drogas 5- Controlar las frituras y grasas 6- Controlar el consumo de alimentos refinados yo alterados Evitar la comida chatarra Mantener una dieta equilibrada 7- Evitar la deshidratacioacuten el sedentarismo la inactividad la exposicioacuten a radiaciones quiacutemicos y emisiones en general 8- Evitar el uso excesivo de celulares computadoras aparatos audiovisuales 9- Evitar trasnochos frecuentes y dormir poco 10- Realizar ejercicios moderados realizar praacutecticas de distraccioacuten descanso relajacioacuten gimnasia paseos caminatas relaciones sociales

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12Turrent JF and Boveris A Generation of superoxide anion by the NADH dehydrogenase of bovine heart mitochondria Biochem J 1980 1191(2) 421-427

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16Marnett LJ 1999 Lipid peroxidation-DNA damage by malondialdehyde Mutation research 1979 8424(1-2)83-95

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23Balaban R S Nemoto S Finkel T Mitochondria oxidants and aging Cell 2005 4483-497

24wwwslideplayeres 2017 Fases de la Fagocitosis

25Ortiz de Montellano P Cytochrome P450 Structure Mechanism and Biochemistry New York Kluwer AcademicPlenum Publishers 2005 978-0-387-27447-8

26Mansuy D The great diversity of reactions catalized by cytochrome P-450 Comp Biochem Physiol part C Pharmacol Toxicol Endocrinol 1998 121 5-14

27Torreilles F Salman-Tabcheh S Gueacuterin M C Neurodegenerative disorders the role of peroxynitrite Brain Research Reviews 1999 30153-163

28Zecca L Youdim M B Riederer P Connor J R Crichton R R Iron brain ageing and neurodegenerative disorders Nat Rev Neurosci 2004 11863-873

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sustrato mientras el otro es reducido hasta agua por eso se denominan tambieacuten mono oxigenasas u oxidasas mixtas

VI- Radicales de Nitroacutegeno (27)Sobre la participacioacuten del NOmiddot en procesos degenerativos se supone una posible relacioacuten causa efecto en patologiacuteas tales como enfermedad de Parkinson Alzheimer esclerosis lateral amiotroacutefica etc

La presencia de NOmiddot en un entorno celular donde se produzca O₂ dariacutea lugar a la produccioacuten de peroxinitrito que dantildeariacutea las biomoleacuteculas induciendo con ello alteraciones funcionales y estructurales en las proteiacutenas asiacute como dantildeos en las membranas y mutaciones en el ADN que tendriacutean su manifestacioacuten maacutes patente en diversos procesos degenerativos

VII- Otras funciones positivas de radicales libres en nuestro organismo sonRegulacioacuten de la estructura y funcioacuten de las proteiacutenas Combustioacuten polimerizacioacuten procesos quiacutemicos en ceacutelulas En siacutentesis de prostaglandinas colesterol hormonas esteroidales En biosiacutentesis del colaacutegeno (hidroxilacioacuten de aminoaacutecidos lisina y prolina a hidroxilisina e hidroxiprolina) Control del tono muscular Formacioacuten de eicosanoides (moleacuteculas producto de la oxigenacioacuten de los aacutecidos grasos esenciales con funciones en hemostasias (detencioacuten de hemorragias) control del funcionamiento renal y la secrecioacuten del jugo gaacutestrico)

Dantildeos por Radicales Libres (28-34) El problema se presenta cuando hay un desequilibrio prolongado entre el sistema de produccioacuten de radicales libres (especies reactivas y agresivas en general) y el sistema antioxidante ello da origen al denominado

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estreacutes oxidativo Ello a su vez conduce por ejemplo a alteraciones de la transduccioacuten de sentildeales intercelulares e intracelulares a una disminucioacuten de la funcionalidad celular alteracioacuten a nivel de la homeostasis y estructura celular dantildeos en la membrana celular inaccioacuten de enzimas catalizadoras inhibe regeneracioacuten y reproduccioacuten celular inhibicioacuten de las defensas los aacutecidos nucleicos (el DNA nuclear que puede causar alteraciones geneacuteticas mutaciones enfermedades autoinmunes y caacutencer y el DNA mitocondrial involucrado en procesos de envejecimiento) pueden ser afectados por modificaciones oxidativas Los carbohidratos modificados intervendraacuten en la patologiacutea secundaria de la diabetes y en enfermedades reumaacuteticas y cataratas

Entre los dantildeos producidos por radicales libres se puede mencionar una disminucioacuten del nuacutemero de mitocondrias (disminucioacuten de la funcionalidad celular) responsable del envejecimiento Dantildeos en liacutepidos y proteiacutenas de la membrana celular (se inhibe el intercambio de nutrientes y descarte de materiales de desecho) se inhibe la regeneracioacuten y reproduccioacuten celular

Los aminoaacutecidos en proteiacutenas sufren modificacioacuten en su estructura molecular que impide su accioacuten bioloacutegica y las enzimas (proteiacutenas) pierden su accioacuten catalizadora lo que produce su inhibicioacuten de funciones Los polisacaacuteridos que cumplen una funcioacuten de proteccioacuten yo lubricacioacuten de los epitelios al ser afectados disminuyen las defensas y se favorecen las inflamaciones

En la oxidacioacuten de proteiacutenas se han detectado dantildeos especiacuteficos tales como la oxidacioacuten de grupos sulfidrilos reduccioacuten de bisulfitos aduccioacuten oxidativa de residuos de aminoaacutecidos reaccioacuten con aldehiacutedos fragmentacioacuten peptiacutedica inactivacioacuten de enzimas etc

Los radicales libres afectan a la estructura de la dermis y la degradan provocando un trastorno cutaacuteneo Aumenta la degradacioacuten de proteiacutenas como el colaacutegeno importante para el mantenimiento de la piel tersa y la elastina Ademaacutes la radiacioacuten UVB puede llegar a provocar eritemas o incluso la

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Figura 8- dantildeos orgaacutenicos que se han asociado a un desequilibrio sostenido favorable a especies prooxidantes presentes en nuestro organismo

Conclusioacuten

La produccioacuten de especies oxidantes es alta a nivel celular en particular en el proceso respiratorio se consume alrededor del 98 del oxiacutegeno que respiramos las estructuras subcelulares de produccioacuten de radicales libres las constituyen la mitocondria los lisosomas los peroxisomas la membrana nuclear la citoplasmaacutetica y la del retiacuteculo endoplasmaacutetico En el proceso se forman especies oxidantes (O₂- H₂O₂ OHmiddot) Los radicale libres juegan tambieacuten un papel fisioloacutegico importante en la homeostasis relajacioacuten muscular tono vascular control de la ventilacioacuten relajacioacuten del musculo liso transduccioacuten de sentildeales Son tambieacuten generados y utilizados por ceacutelulas (neutroacutefilos monocitos macroacutefagos eosinoacutefilos fibroblastos) para eliminar organismos extrantildeos bacterias y virus El incremento de estos radicales en el organismo puede conducir tambieacuten a la destruccioacuten molecular (liacutepidos proteiacutenas carbohidratos aacutecidos nucleicos y nucleoacutetidos) tambieacuten se asocian a numerosos dantildeos y enfermedades

La produccioacuten de radicales libres en nuestro organismo es inevitable es necesaria es protectora sin embargo su produccioacuten debe ser controlada y un equilibrio redox (prooxidante-antioxidante) mantenido Un desequilibrio sostenido conduce a dantildeos celulares y orgaacutenicos enfermedades y finalmente pudiera concluir en necrosis

Algunos haacutebitos o situaciones para controlar seriacutean 1- Evitar un estreacutes constante 2- Controlar enojos irritabilidad agresividad constantes 3- Evitar la depresioacuten el pesimismo la tristeza 4- Controlar el haacutebito de fumar y evitar excesos de alcohol cigarrillos drogas 5- Controlar las frituras y grasas 6- Controlar el consumo de alimentos refinados yo alterados Evitar la comida chatarra Mantener una dieta equilibrada 7- Evitar la deshidratacioacuten el sedentarismo la inactividad la exposicioacuten a radiaciones quiacutemicos y emisiones en general 8- Evitar el uso excesivo de celulares computadoras aparatos audiovisuales 9- Evitar trasnochos frecuentes y dormir poco 10- Realizar ejercicios moderados realizar praacutecticas de distraccioacuten descanso relajacioacuten gimnasia paseos caminatas relaciones sociales

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REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1Abreu FC L Ferraz PA Goulart MOF Some Applications of Electrochemistry in Biomedical Chemistry Emphasis on the Correlation of Electrochemical and Bioactive Properties J Braz Chem Soc 2002 13(1) 19-35

2 Maacuterquez P Jairo Cap ldquoElectroquiacutemica para la vidardquo en el libro ldquoUna educacioacuten Universitaria de Calidadrdquo Edicioacuten del Vicerrectorado Acadeacutemico ULA Venezuela 2015

3Halliwell B Gutteridge JMC Free radicals in Biology and Medicine (2daEd) Oxford Claredon Press 1989

4Balaban R S Nemoto S Finkel T Mitochondria oxidants and aging Cell 2005 4483-497

5Raha S Robinson B H Mitochondria oxygen free radicals disease and ageing Trends Biochem 2000 Sci 25502-508

6Harman D Aging A theory based on free radical and radiation chemistry J Gerontol 1956 11298-300

7Zglinicki T Buumlrkle A Kirkwood T B L Stress DNA damage an ageing an integrative approach Exptl Geront 2001 361049-1062

8Wolff SP Garner A Dean RT Free radicals lipids and protein degradation Trens Biochem 1986 Sci 1127-31 (I)

9Pryor WA Free radical and lipid peroxidation En frei B Editor Natural antioxidant in human health and disease New York Academic Press 1994 1-24

10Radi R Beckman JS Bush KM Freeman BA Peroxynitrite-induced membrane lipid peroxidation the cytotoxic potential of superoxide and nitric oxide Arch Biochem Biophys 1991 288(2)481-487

11Finkel T Holbrook N J Oxidants oxidative stress and the biology of ageing Nature 2000 408239-247

12Turrent JF and Boveris A Generation of superoxide anion by the NADH dehydrogenase of bovine heart mitochondria Biochem J 1980 1191(2) 421-427

13Halliwell B Gutteridge JM Oxygen free radicals and iron in relation to biology and medicine some problems and concepts Arch Biochem Biophys 1986 1 246(2)501-14

14Murray RK Bender DA Botham KM Kennelly PJ Rodwell VW Weil PA Harper Bioquiacutemica ilustrada 25th ed Stamford Appleton amp Lange 2000 927p

15Chane B Sies H Boveris A Hydroperoxide metabolism in mammalian organs Physiological Reviews 1979 59 527-605

16Marnett LJ 1999 Lipid peroxidation-DNA damage by malondialdehyde Mutation research 1979 8424(1-2)83-95

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17Lipoperoxid Clavel JP Emerit J Thuillier A Lipidoperoxydation et radicaux libres Roacutele en biologie cellulaire et en pathologie Pathologie Biologie 1985 3361- 69

18Cross AR y Jones OT Enzymic mechanisms of super oxide production Biochim Biophys Acta 1991 1057281-298

19Mc Cord JM Ormar BA Sources of free radicals Toxicol Indust Health 1993 923-37

20Fridowich I The Biology of oxygen radicals Science 1978 201875-88

21Romero Alvira D Bueno Goacutemez J Radicales libres del oxiacutegeno y antioxidantes en medicina (Editorial) Rev Clin Espantildeola 1998 184(7)345-

22Dorado Lambert AE Montero JR Radicales libres de oxiacutegeno y Distreacutes respiratorio agudo Rev Cubana Pediatr 2000 72(3)214-9

23Balaban R S Nemoto S Finkel T Mitochondria oxidants and aging Cell 2005 4483-497

24wwwslideplayeres 2017 Fases de la Fagocitosis

25Ortiz de Montellano P Cytochrome P450 Structure Mechanism and Biochemistry New York Kluwer AcademicPlenum Publishers 2005 978-0-387-27447-8

26Mansuy D The great diversity of reactions catalized by cytochrome P-450 Comp Biochem Physiol part C Pharmacol Toxicol Endocrinol 1998 121 5-14

27Torreilles F Salman-Tabcheh S Gueacuterin M C Neurodegenerative disorders the role of peroxynitrite Brain Research Reviews 1999 30153-163

28Zecca L Youdim M B Riederer P Connor J R Crichton R R Iron brain ageing and neurodegenerative disorders Nat Rev Neurosci 2004 11863-873

29Romero AD Guerrero L Gotor MA Roche E Estreacutes oxidativo y patologiacutea infecciosa An Med Interna (Madrid) 1995 12139-149 (I)

30Kamel H Sarcopenia and aging Nutrition Reviews 2003 61(5) 157-167

31Spatz L Bloom ADeditors Biological consequences of oxidative stress Implications for cardiovascular disease and carcinogenesis Massachusets Conte Inst Environm Health 1992

32Elejalde Guerra JI Oxidative stress diseases and antioxidant treatment An Med Interna Madrid 2001 1850-9

33Kehrer JP Free radicals as mediators of tissue injury and disease Crit Rev Toxicol 1993 2321-48

34Cutler RG Antioxidants and aging Am J Clin Nutr 1991 53373S-9S

aparicioacuten de caacutencer de piel Se provoca un dantildeo oxidativo en las proteiacutenas que tiene las claacutesicas consecuencias de los dantildeos prematuros en la piel que pasan por las arrugas el envejecimiento acelerado y las manchas

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Figura 8- dantildeos orgaacutenicos que se han asociado a un desequilibrio sostenido favorable a especies prooxidantes presentes en nuestro organismo

Conclusioacuten

La produccioacuten de especies oxidantes es alta a nivel celular en particular en el proceso respiratorio se consume alrededor del 98 del oxiacutegeno que respiramos las estructuras subcelulares de produccioacuten de radicales libres las constituyen la mitocondria los lisosomas los peroxisomas la membrana nuclear la citoplasmaacutetica y la del retiacuteculo endoplasmaacutetico En el proceso se forman especies oxidantes (O₂- H₂O₂ OHmiddot) Los radicale libres juegan tambieacuten un papel fisioloacutegico importante en la homeostasis relajacioacuten muscular tono vascular control de la ventilacioacuten relajacioacuten del musculo liso transduccioacuten de sentildeales Son tambieacuten generados y utilizados por ceacutelulas (neutroacutefilos monocitos macroacutefagos eosinoacutefilos fibroblastos) para eliminar organismos extrantildeos bacterias y virus El incremento de estos radicales en el organismo puede conducir tambieacuten a la destruccioacuten molecular (liacutepidos proteiacutenas carbohidratos aacutecidos nucleicos y nucleoacutetidos) tambieacuten se asocian a numerosos dantildeos y enfermedades

La produccioacuten de radicales libres en nuestro organismo es inevitable es necesaria es protectora sin embargo su produccioacuten debe ser controlada y un equilibrio redox (prooxidante-antioxidante) mantenido Un desequilibrio sostenido conduce a dantildeos celulares y orgaacutenicos enfermedades y finalmente pudiera concluir en necrosis

Algunos haacutebitos o situaciones para controlar seriacutean 1- Evitar un estreacutes constante 2- Controlar enojos irritabilidad agresividad constantes 3- Evitar la depresioacuten el pesimismo la tristeza 4- Controlar el haacutebito de fumar y evitar excesos de alcohol cigarrillos drogas 5- Controlar las frituras y grasas 6- Controlar el consumo de alimentos refinados yo alterados Evitar la comida chatarra Mantener una dieta equilibrada 7- Evitar la deshidratacioacuten el sedentarismo la inactividad la exposicioacuten a radiaciones quiacutemicos y emisiones en general 8- Evitar el uso excesivo de celulares computadoras aparatos audiovisuales 9- Evitar trasnochos frecuentes y dormir poco 10- Realizar ejercicios moderados realizar praacutecticas de distraccioacuten descanso relajacioacuten gimnasia paseos caminatas relaciones sociales

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REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1Abreu FC L Ferraz PA Goulart MOF Some Applications of Electrochemistry in Biomedical Chemistry Emphasis on the Correlation of Electrochemical and Bioactive Properties J Braz Chem Soc 2002 13(1) 19-35

2 Maacuterquez P Jairo Cap ldquoElectroquiacutemica para la vidardquo en el libro ldquoUna educacioacuten Universitaria de Calidadrdquo Edicioacuten del Vicerrectorado Acadeacutemico ULA Venezuela 2015

3Halliwell B Gutteridge JMC Free radicals in Biology and Medicine (2daEd) Oxford Claredon Press 1989

4Balaban R S Nemoto S Finkel T Mitochondria oxidants and aging Cell 2005 4483-497

5Raha S Robinson B H Mitochondria oxygen free radicals disease and ageing Trends Biochem 2000 Sci 25502-508

6Harman D Aging A theory based on free radical and radiation chemistry J Gerontol 1956 11298-300

7Zglinicki T Buumlrkle A Kirkwood T B L Stress DNA damage an ageing an integrative approach Exptl Geront 2001 361049-1062

8Wolff SP Garner A Dean RT Free radicals lipids and protein degradation Trens Biochem 1986 Sci 1127-31 (I)

9Pryor WA Free radical and lipid peroxidation En frei B Editor Natural antioxidant in human health and disease New York Academic Press 1994 1-24

10Radi R Beckman JS Bush KM Freeman BA Peroxynitrite-induced membrane lipid peroxidation the cytotoxic potential of superoxide and nitric oxide Arch Biochem Biophys 1991 288(2)481-487

11Finkel T Holbrook N J Oxidants oxidative stress and the biology of ageing Nature 2000 408239-247

12Turrent JF and Boveris A Generation of superoxide anion by the NADH dehydrogenase of bovine heart mitochondria Biochem J 1980 1191(2) 421-427

13Halliwell B Gutteridge JM Oxygen free radicals and iron in relation to biology and medicine some problems and concepts Arch Biochem Biophys 1986 1 246(2)501-14

14Murray RK Bender DA Botham KM Kennelly PJ Rodwell VW Weil PA Harper Bioquiacutemica ilustrada 25th ed Stamford Appleton amp Lange 2000 927p

15Chane B Sies H Boveris A Hydroperoxide metabolism in mammalian organs Physiological Reviews 1979 59 527-605

16Marnett LJ 1999 Lipid peroxidation-DNA damage by malondialdehyde Mutation research 1979 8424(1-2)83-95

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17Lipoperoxid Clavel JP Emerit J Thuillier A Lipidoperoxydation et radicaux libres Roacutele en biologie cellulaire et en pathologie Pathologie Biologie 1985 3361- 69

18Cross AR y Jones OT Enzymic mechanisms of super oxide production Biochim Biophys Acta 1991 1057281-298

19Mc Cord JM Ormar BA Sources of free radicals Toxicol Indust Health 1993 923-37

20Fridowich I The Biology of oxygen radicals Science 1978 201875-88

21Romero Alvira D Bueno Goacutemez J Radicales libres del oxiacutegeno y antioxidantes en medicina (Editorial) Rev Clin Espantildeola 1998 184(7)345-

22Dorado Lambert AE Montero JR Radicales libres de oxiacutegeno y Distreacutes respiratorio agudo Rev Cubana Pediatr 2000 72(3)214-9

23Balaban R S Nemoto S Finkel T Mitochondria oxidants and aging Cell 2005 4483-497

24wwwslideplayeres 2017 Fases de la Fagocitosis

25Ortiz de Montellano P Cytochrome P450 Structure Mechanism and Biochemistry New York Kluwer AcademicPlenum Publishers 2005 978-0-387-27447-8

26Mansuy D The great diversity of reactions catalized by cytochrome P-450 Comp Biochem Physiol part C Pharmacol Toxicol Endocrinol 1998 121 5-14

27Torreilles F Salman-Tabcheh S Gueacuterin M C Neurodegenerative disorders the role of peroxynitrite Brain Research Reviews 1999 30153-163

28Zecca L Youdim M B Riederer P Connor J R Crichton R R Iron brain ageing and neurodegenerative disorders Nat Rev Neurosci 2004 11863-873

29Romero AD Guerrero L Gotor MA Roche E Estreacutes oxidativo y patologiacutea infecciosa An Med Interna (Madrid) 1995 12139-149 (I)

30Kamel H Sarcopenia and aging Nutrition Reviews 2003 61(5) 157-167

31Spatz L Bloom ADeditors Biological consequences of oxidative stress Implications for cardiovascular disease and carcinogenesis Massachusets Conte Inst Environm Health 1992

32Elejalde Guerra JI Oxidative stress diseases and antioxidant treatment An Med Interna Madrid 2001 1850-9

33Kehrer JP Free radicals as mediators of tissue injury and disease Crit Rev Toxicol 1993 2321-48

34Cutler RG Antioxidants and aging Am J Clin Nutr 1991 53373S-9S

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1Abreu FC L Ferraz PA Goulart MOF Some Applications of Electrochemistry in Biomedical Chemistry Emphasis on the Correlation of Electrochemical and Bioactive Properties J Braz Chem Soc 2002 13(1) 19-35

2 Maacuterquez P Jairo Cap ldquoElectroquiacutemica para la vidardquo en el libro ldquoUna educacioacuten Universitaria de Calidadrdquo Edicioacuten del Vicerrectorado Acadeacutemico ULA Venezuela 2015

3Halliwell B Gutteridge JMC Free radicals in Biology and Medicine (2daEd) Oxford Claredon Press 1989

4Balaban R S Nemoto S Finkel T Mitochondria oxidants and aging Cell 2005 4483-497

5Raha S Robinson B H Mitochondria oxygen free radicals disease and ageing Trends Biochem 2000 Sci 25502-508

6Harman D Aging A theory based on free radical and radiation chemistry J Gerontol 1956 11298-300

7Zglinicki T Buumlrkle A Kirkwood T B L Stress DNA damage an ageing an integrative approach Exptl Geront 2001 361049-1062

8Wolff SP Garner A Dean RT Free radicals lipids and protein degradation Trens Biochem 1986 Sci 1127-31 (I)

9Pryor WA Free radical and lipid peroxidation En frei B Editor Natural antioxidant in human health and disease New York Academic Press 1994 1-24

10Radi R Beckman JS Bush KM Freeman BA Peroxynitrite-induced membrane lipid peroxidation the cytotoxic potential of superoxide and nitric oxide Arch Biochem Biophys 1991 288(2)481-487

11Finkel T Holbrook N J Oxidants oxidative stress and the biology of ageing Nature 2000 408239-247

12Turrent JF and Boveris A Generation of superoxide anion by the NADH dehydrogenase of bovine heart mitochondria Biochem J 1980 1191(2) 421-427

13Halliwell B Gutteridge JM Oxygen free radicals and iron in relation to biology and medicine some problems and concepts Arch Biochem Biophys 1986 1 246(2)501-14

14Murray RK Bender DA Botham KM Kennelly PJ Rodwell VW Weil PA Harper Bioquiacutemica ilustrada 25th ed Stamford Appleton amp Lange 2000 927p

15Chane B Sies H Boveris A Hydroperoxide metabolism in mammalian organs Physiological Reviews 1979 59 527-605

16Marnett LJ 1999 Lipid peroxidation-DNA damage by malondialdehyde Mutation research 1979 8424(1-2)83-95

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17Lipoperoxid Clavel JP Emerit J Thuillier A Lipidoperoxydation et radicaux libres Roacutele en biologie cellulaire et en pathologie Pathologie Biologie 1985 3361- 69

18Cross AR y Jones OT Enzymic mechanisms of super oxide production Biochim Biophys Acta 1991 1057281-298

19Mc Cord JM Ormar BA Sources of free radicals Toxicol Indust Health 1993 923-37

20Fridowich I The Biology of oxygen radicals Science 1978 201875-88

21Romero Alvira D Bueno Goacutemez J Radicales libres del oxiacutegeno y antioxidantes en medicina (Editorial) Rev Clin Espantildeola 1998 184(7)345-

22Dorado Lambert AE Montero JR Radicales libres de oxiacutegeno y Distreacutes respiratorio agudo Rev Cubana Pediatr 2000 72(3)214-9

23Balaban R S Nemoto S Finkel T Mitochondria oxidants and aging Cell 2005 4483-497

24wwwslideplayeres 2017 Fases de la Fagocitosis

25Ortiz de Montellano P Cytochrome P450 Structure Mechanism and Biochemistry New York Kluwer AcademicPlenum Publishers 2005 978-0-387-27447-8

26Mansuy D The great diversity of reactions catalized by cytochrome P-450 Comp Biochem Physiol part C Pharmacol Toxicol Endocrinol 1998 121 5-14

27Torreilles F Salman-Tabcheh S Gueacuterin M C Neurodegenerative disorders the role of peroxynitrite Brain Research Reviews 1999 30153-163

28Zecca L Youdim M B Riederer P Connor J R Crichton R R Iron brain ageing and neurodegenerative disorders Nat Rev Neurosci 2004 11863-873

29Romero AD Guerrero L Gotor MA Roche E Estreacutes oxidativo y patologiacutea infecciosa An Med Interna (Madrid) 1995 12139-149 (I)

30Kamel H Sarcopenia and aging Nutrition Reviews 2003 61(5) 157-167

31Spatz L Bloom ADeditors Biological consequences of oxidative stress Implications for cardiovascular disease and carcinogenesis Massachusets Conte Inst Environm Health 1992

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34Cutler RG Antioxidants and aging Am J Clin Nutr 1991 53373S-9S

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17Lipoperoxid Clavel JP Emerit J Thuillier A Lipidoperoxydation et radicaux libres Roacutele en biologie cellulaire et en pathologie Pathologie Biologie 1985 3361- 69

18Cross AR y Jones OT Enzymic mechanisms of super oxide production Biochim Biophys Acta 1991 1057281-298

19Mc Cord JM Ormar BA Sources of free radicals Toxicol Indust Health 1993 923-37

20Fridowich I The Biology of oxygen radicals Science 1978 201875-88

21Romero Alvira D Bueno Goacutemez J Radicales libres del oxiacutegeno y antioxidantes en medicina (Editorial) Rev Clin Espantildeola 1998 184(7)345-

22Dorado Lambert AE Montero JR Radicales libres de oxiacutegeno y Distreacutes respiratorio agudo Rev Cubana Pediatr 2000 72(3)214-9

23Balaban R S Nemoto S Finkel T Mitochondria oxidants and aging Cell 2005 4483-497

24wwwslideplayeres 2017 Fases de la Fagocitosis

25Ortiz de Montellano P Cytochrome P450 Structure Mechanism and Biochemistry New York Kluwer AcademicPlenum Publishers 2005 978-0-387-27447-8

26Mansuy D The great diversity of reactions catalized by cytochrome P-450 Comp Biochem Physiol part C Pharmacol Toxicol Endocrinol 1998 121 5-14

27Torreilles F Salman-Tabcheh S Gueacuterin M C Neurodegenerative disorders the role of peroxynitrite Brain Research Reviews 1999 30153-163

28Zecca L Youdim M B Riederer P Connor J R Crichton R R Iron brain ageing and neurodegenerative disorders Nat Rev Neurosci 2004 11863-873

29Romero AD Guerrero L Gotor MA Roche E Estreacutes oxidativo y patologiacutea infecciosa An Med Interna (Madrid) 1995 12139-149 (I)

30Kamel H Sarcopenia and aging Nutrition Reviews 2003 61(5) 157-167

31Spatz L Bloom ADeditors Biological consequences of oxidative stress Implications for cardiovascular disease and carcinogenesis Massachusets Conte Inst Environm Health 1992

32Elejalde Guerra JI Oxidative stress diseases and antioxidant treatment An Med Interna Madrid 2001 1850-9

33Kehrer JP Free radicals as mediators of tissue injury and disease Crit Rev Toxicol 1993 2321-48

34Cutler RG Antioxidants and aging Am J Clin Nutr 1991 53373S-9S