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Reacciones adversas a medicamentos: alergia a antibióticos, AINE, otros.

Criterios de sospecha y actitud a seguir por el pediatra

Candelaria Muñoz Román(1), Blanca Vilá Indurain(2)

(1)Alergología Pediátrica. UGC de Pediatría. Hospital Materno-Infantil. Hospital Regional Universitario de Málaga. Málaga(2)Alergología Pediátrica. Servicio de Neumología, Alergia y Fibrosis Quística. Hospital Materno-Infantil

Vall d’Hebrón. Barcelona

Muñoz Román C, Vilá Indurain B. Reacciones adversas a medicamentos: alergia a antibióticos, AINE, otros. Criterios de sospecha y actitud a seguir por el pediatra. Protoc diagn ter pediatr. 2019;2:297-314.

RESUMEN

Las reacciones de hipersensibilidad a fármacos en niños están sobreestimadas confirmándose pocos casos tras estudio alergológico. El uso de fármacos alternativos, especialmente antibió-ticos, puede aumentar la morbilidad, el gasto sanitario y las resistencias bacterianas, siendo fundamental confirmar o descartar el diagnóstico de sospecha. Los fármacos implicados con mayor frecuencia son los antibióticos betalactámicos (BL), especialmente amoxicilina, seguidos de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Las reacciones más frecuentes en niños son de tipo no inmediato, con exantema maculopapular o urticaria retardada, pero se pueden producir reacciones adversas graves, por lo que es necesario reconocer los signos y síntomas de forma precoz para suspender el fármaco e iniciar tratamiento adecuado. Las pruebas diagnósticas dependen del fármaco implicado y del tipo de reacción, precisando en la mayoría de los casos la prueba de provocación controlada. Está aceptada la provocación oral directa en niños con antibióticos y AINE, siempre que la reacción sea no inmediata y cutánea leve. Si la reacción es inmediata o de mayor gravedad se realizarán las pruebas in vitro o in vivo disponibles, la provocación está contraindicada en reacción adversa cutánea grave o sistémica grave. En estas reacciones es más probable que se confirme la alergia a BL, mientras que se confirman menos del 10% en las cutáneas leves. Algunos estudios encuentran la atopia, reacciones múltiples o inme-diatas como factores para reacción de hipersensibilidad a AINE. En caso de reacción inmediata confirmada, la desensibilización con el fármaco es una opción si no hay alternativa terapéutica.

Palabras clave: alergia a fármaco; hipersensibilidad a fármaco; antibiótico betalactámico; an-tibiótico no-betalactámico; antiinflamatorio no esteroideo; niño; tratamiento.

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1. INTRODUCCIÓN

La Organización Mundial de la Salud (OMS) de-fine reacción adversa a un medicamento (RAM) como cualquier respuesta nociva no intenciona-da a dosis normalmente utilizadas en el ser hu-mano para profilaxis, diagnóstico o tratamiento de enfermedades, o para modificar funciones fisiológicas. La mayoría de las RAM son previ-sibles y relacionadas con los efectos farmaco-lógicos (tipo A), pero otras no son previsibles ni relacionadas con la dosis o el efecto farmacoló-gico (tipo B o reacciones de hipersensibilidad). El Consenso Internacional de alergia a fármacos recomienda el término reacción de hipersensi-bilidad (RH) para las reacciones adversas no

previsibles que asemejan clínica de alergia, y reacción alérgica (RA) cuando se demuestra que se produce por un mecanismo inmunológico1. Las RH a fármacos son muy heterogéneas. Des-de un punto de vista clínico se pueden clasificar en inmediatas y no inmediatas1:

• Inmediatas: ocurren generalmente en la pri-mera hora y pueden aparecer hasta 6 horas tras la administración (urticaria, angioede-ma, rinitis, conjuntivitis, broncoespasmo, clínica gastrointestinal aguda con dolor abdominal, vómito y diarrea, anafilaxia).

• No inmediatas: pueden ocurrir en cualquier momento tras la primera hora de adminis-

Adverse drug reactions: allergy to antibiotics, NSAIDs, others. Criteria of suspicion and attitude to be followed by the pediatrician

ABSTRACT

Hypersensitivity reactions to drugs in children are overestimated with few confirmations in allergologic studies. The use of alternative drugs, especially antibiotics, can increase morbidity, cost and bacterial resistance, thus making it mandatory to confirm/rule out diagnosis. Drugs most frequently involved are beta-lactams (BL), especially amoxicillin, and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). The reactions most frequent in children are non-immediate, maculo-papular exanthemas or delayed urticaria, but severe reactions can appear, so early recognition of signs and symptoms is mandatory to stop the drug and give treatment. Diag-nostic tests depend on the drug and type of reaction, and a challenge test will be needed in most of the cases. Direct challenge test with antibiotics and NSAID is acceptable as long as the reaction was non-immediate with mild skin symptoms. If the reaction was immediate and more severe available in vivo and in vitro test must be performed and challenge tests would be contraindicated in severe cutaneous and systemic reactions. In these reactions confirmation of allergy to BL is more probable, while less than 10% of allergies are confirmed in mild skin reactions. Some reports have identified atop and immediate or repeated reactions as factors associated to hypersensitivity to NSAID. In confirmed immediate reactions desensitization with the drug is an option where there is no alternative therapy.

Key words: drug allergy; drug hypersensitivity; beta-lactam antibiotics; non-beta-lactam an-tibiotics; non-steroidal anti-inflammatory drugs; children; treatment.


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tración, generalmente tras varios días de tratamiento (urticaria retardada, erupción maculopapular, exantema fijo, vasculitis, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), pustulosis exantemática aguda generaliza-da (AGEP), exantema intertriginoso flexural simétrico o afectación órgano-específica).

2. EPIDEMIOLOGÍA

Las RH a fármacos en muchas ocasiones son comunicadas por los pacientes sin que se hayan confirmado, son menos frecuentes en niños que en adultos y pueden estar sobrees-timadas al identificar un efecto adverso como una reacción alérgica. Aproximadamente un 10% de padres refieren que su hijo ha tenido al menos una RH a fármaco, pero tras realizar estudio alergológico son muy pocas las que se confirman2. Hacer un correcto diagnóstico de hipersensibilidad o alergia a un fármaco es importante no solo para prevenir reacciones graves, sino también para evitar la restricción innecesaria de un fármaco que puede afectar la salud del paciente y aumentar el coste sa-nitario3. En la población pediátrica, los fárma-cos implicados con mayor frecuencia son los antibióticos betalactámicos (BL), seguidos de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los antibióticos no betalactámicos (no-BL)2,4. En algunos estudios los AINE son los fárma-cos involucrados con más frecuencia tanto en niños como en adolescentes, particular-mente en reacciones graves. Las diferencias se pueden explicar por las variaciones en la población estudiada, patrones de consumo, criterios diagnósticos y tiempo en que se rea-lizó el estudio5. En el metaanálisis publicado

por Sousa-Pinto et al. sobre la prevalencia de alergia a fármacos referida por la población, encuentran que es muy variable, es mayor en mujeres (11,4%) que en hombres (7,2%), en adultos (10%) que en niños (5,1%), y dentro del entorno médico es mayor en pacientes hospitalizados (15,9%) que en pacientes am-bulatorios (11,4%). Los antibióticos fueron los fármacos referidos con mayor frecuencia, se-guidos de AINES y anestésicos6.

En niños son frecuentes las reacciones adver-sas a BL, generalmente con exantema de apa-rición no inmediata en relación con el cuadro infeccioso subyacente, el diagnóstico final de alergia es muy bajo (<10%)2,7. Abrams et al., es-tudiando 306 pacientes en su mayoría niños derivados por sospecha de RH a fármacos des-de Atención Primaria, descartan el diagnóstico de alergia a BL en el 96% de los casos tras reali-zar prueba de exposición oral8. En nuestro país, Zambonino et al., en 783 niños con sospecha de RH a BL descartan el diagnóstico en el 92% de los casos, confirmando la alergia solo en el 8%. En un estudio prospectivo posterior, Ibáñez et al. confirman el diagnóstico de alergia a BL solo en el 4,8% de los 732 niños estudiados9,10.

Dentro de los antibióticos no-BL los relacio-nados con más frecuencia con posible RH son las sulfamidas y los macrólidos, la prevalencia varía con los patrones de prescripción de los diferentes países. En niños la prevalencia de RH a macrólidos varía de 0,07% a 0,7%, en la mayoría de los casos son reacciones cutáneas leves y la prevalencia para sulfamidas varía de 0,2 a 2,2%, y aumenta en los pacientes afecta-dos por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)2. Un estudio sistemático encuentra una prevalencia de alergia a antibióticos del 0,21% en la población pediátrica general11.


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Las reacciones adversas a AINE en lactantes y preescolares son menos frecuentes, lo que se atribuye a su menor consumo. Ibuprofeno y derivados del ácido propiónico, junto a pa-racetamol, son los más utilizados, es menos frecuente en los últimos años el uso de ácido acetilsalicílico (AAS)2,5,12. Al utilizarlos como an-tipiréticos, en muchos casos la reacción adversa está relacionada con el proceso febril5. En las RH los síntomas más frecuentes son cutáneos y res-piratorios2. Un estudio europeo de prevalencia de síntomas respiratorios por AINE con 62 737 encuestados encuentra que en el grupo de edad de 13 a 20 años (5664 encuestados) 1,6% refería clínica tras la toma de AINE, pero con gran varia-bilidad entre centros (0,5% en Oslo, 0,7% en Mú-nich y 4,9% en Atenas). La prevalencia era mayor en adultos, donde encuentran asociación con el sexo femenino y patología respiratoria crónica como asma o rinosinusitis, no encontrándola en niños13. En un estudio reciente con 976 niños y adolescentes con asma, el 0,9% tiene RH mien-tras que en el grupo control de 2000 niños todos toleran AAS en la prueba de provocación14. En adultos los AINE pueden agravar la urticaria cró-nica y el 20-40% reacciona tras provocación con AAS, pero no hay muchos datos en población pediátrica. Cavkaytar et al. estudian 81 niños y adolescentes con urticaria crónica; tras prueba de provocación con AAS el 24% de los pacientes con urticaria crónica persistente presenta reac-ción de urticaria y angioedema15. La prevalencia de RH confirmada a AINE tras prueba de provo-cación es muy variable entre los pocos estudios realizados en niños y adolescentes derivados por sospecha de RH. La menor prevalencia la encuentran Alves et al. con un 8%, y la mayor Zambonino et al. con un 68% de pacientes12,16-19.

Las reacciones adversas cutáneas graves son muy poco frecuentes en la infancia, encontrán-

dose en la literatura casos aislados o pequeñas series relacionados con diferentes fármacos. Los fármacos implicados generalmente son antibió-ticos BL, AINE y antiepilépticos20. La reacción a fármaco con síntomas sistémicos y eosinofilia (DRESS) se presenta en 1/1000 a 1/10 000 de los pacientes tratados con anticonvulsivantes aromáticos2. Se ha encontrado una predisposi-ción genética a desarrollar reacción adversa cu-tánea grave con fármacos como carbamacepina o abacavir, asociada a determinados alelos de antígenos de leucocitos humanos (HLA)1,4. Tam-bién la infección por virus herpes (HHV-6) es un factor de riesgo para DRESS, asociado a mayor gravedad y peor pronóstico4,20. En una serie de publicación reciente con 58 niños el 60,4% pre-senta síndrome de Stevens-Johnson (SJS)/ne-crólisis epidérmica tóxica (TEN), el 27,6% DRESS y el 12% AGEP. El fármaco implicado con mayor frecuencia es antibiótico (45,7%), seguido de antiepiléptico (34,3%). En los casos de DRESS encontraron un predominio femenino, como está descrito en adultos21.

3. IMPORTANCIA DE ATENCIÓN PRIMARIA EN EL DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de alergia a penicilinas se asocia a un mayor uso de antibióticos de amplio espectro con aumento de resistencia bacteriana, uso de recursos sanitarios y riesgo de infecciones por agentes resistentes a antibióticos8. Sousa et al., analizando los niños hospitalizados de 2000 a 2014 en Portugal, encuentran que los etiqueta-dos como alérgicos tienen una mayor estancia hospitalaria, mayor comorbilidad y aumento del coste sanitario al compararlos con niños hospi-talizados de las mismas características sin aler-gia a penicilinas22. Los pacientes con RH a AINE en muchos casos tienen que soportar el dolor y


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la inflamación o utilizar fármacos alternativos como paracetamol y en ocasiones opiáceos23. El médico de Atención Primaria juega un papel cla-ve en la determinación de qué paciente puede haber sufrido una RH a fármaco; el problema es la dificultad de hacer un diagnóstico certero de RA o de RH a un fármaco solo por la historia clínica. Ante la sospecha es importante derivarlo para valoración especializada dada la creciente evidencia de las repercusiones negativas que puede tener para el paciente un diagnóstico incorrecto si se sospecha una RH23.

El médico debe: 1) conocer las características clínicas de los diferentes tipos de RH; 2) iden-tificar los signos de una posible reacción grave; 3) diferenciar las RH de las reacciones adversas tipo A; 4) recoger todos los datos necesarios para el diagnóstico; 5) dar una información adecuada al paciente sobre qué fármacos debe evitar y 6) registrar todos los datos en la historia clínica del paciente. Igualmente, es crucial actualizar estos datos en la historia del paciente tras completar el estudio alergológico, confirmando o descartando el diagnóstico de RH o de RA al fármaco, para evitar las etique-tas erróneas y el sobrediagnóstico23. Para poder reconocer los posibles casos de RH, saber cómo tratarlos y derivarlos para confirmar o descar-tar el diagnóstico es necesario mejorar el co-nocimiento a través de programas y cursos de formación accesibles8,23. En este sentido, se ha realizado un cuestionario sobre las diferentes patologías alergológicas para aplicar de forma rápida en Atención Primaria24.

4. ANTIBIÓTICOS

Los betalactámicos son los antibióticos que con más frecuencia producen reacción alérgica

(mediada por IgE o por células T). La alta fre-cuencia de reacción inmunológica comparada con otros antibióticos puede ser debida a la alta capacidad de producir conjugados hapte-no-proteína y por su elevado uso en población pediátrica. Otros antibióticos que también in-ducen reacciones de hipersensibilidad son los macrólidos y las sulfamidas, pero con menor frecuencia3, 25.

4.1. Betalactámicos

Las reacciones más frecuentes son no inme-diatas con exantema maculopapular (EMP) o urticaria retardada, que pueden estar rela-cionadas con la infección subyacente más que con una verdadera alergia al antibiótico3,4. Un claro ejemplo es el EMP tras varios días de tra-tamiento con amoxicilina en la infección por virus de Epstein-Barr4. Las reacciones inmedia-tas con urticaria o anafilaxia son mucho menos frecuentes en niños, pero la probabilidad de confirmar la alergia en estos casos es mayor25. También en reacción adversa cutánea grave la probabilidad de causa alérgica es significa-tivamente mayor26. En el estudio retrospecti-vo de Zambonino con 783 niños, son menos frecuentes las reacciones inmediatas (66 de 783) pero en el 13,64% de estas se confirma el diagnóstico de alergia, mientras que dentro de las reacciones no inmediatas solo en el 7,39% se confirma el diagnóstico, coincidiendo con lo previamente publicado9. Sin embargo, en el estudio prospectivo de Ibáñez ningún niño derivado por sospecha de reacción inmediata (38 de 732) tuvo una prueba de provocación positiva; puede deberse a que no se incluyeron pacientes con reacción grave. Solo el 4,8% de los pacientes se diagnostican de alergia tras prueba de provocación. Por otro lado, 6 de los 35 con prueba de provocación positiva presen-


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taron una reacción inmediata, reflejando la dificultad del diagnóstico solo por la historia clínica salvo que quede reflejada de primera mano por el médico que atiende al paciente en la reacción10. Atanaskovic-Markovic et al., en un estudio prospectivo de 1026 niños con sos-pecha de reacción no inmediata a BL, la mayo-ría con EMP o urticaria retardada, confirman el diagnóstico de alergia en el 7,4%27. La amoxicili-na sola o asociada a ácido clavulánico es el fár-maco implicado con mayor frecuencia, seguido de cefalosporinas de tercera generación26. Tam-bién se han descrito casos de alergia selectiva a ácido clavulánico en niños3,25. En nuestro país amoxicilina es el fármaco implicado con mayor frecuencia, tanto en la sospecha de RH como en los casos confirmados de alergia con reac-ción inmediata o no inmediata, reflejando el patrón de uso de betalactámicos9,10. Son muy pocos los estudios que analizan la reactividad cruzada entre penicilinas y cefalosporinas en niños. Se produce fundamentalmente entre los que tienen la misma cadena lateral, variando de 0,3 a 23,9%; mayor para las cefalosporinas de primera y segunda generación y 0% para las de tercera generación4. Zambonino e Ibáñez, a los niños con alérgica confirmada les realiza-ron prueba de tolerancia oral a cefuroxima sin reacción adversa, salvo en un caso de la serie de Ibáñez con reacción cutánea leve9,10.

4.2. Antibióticos no betalactámicos

Los macrólidos son los implicados con más fre-cuencia en la sospecha de reacción, pero las RH a sulfamidas se confirman en mayor propor-ción. En un estudio de 96 niños con sospecha de reacción a antibiótico no-BL (39% reacción inmediata), el diagnóstico final de RH se dio en el 15,6% de los casos; la claritromicina era el fármaco sospechoso en el 63,6% de los casos,

pero solo se confirma en el 2%, mientras que el cotrimoxazol era el fármaco sospechoso en el 14,6% de los casos y se confirma en el 14%. Otros fármacos responsables de RH fueron teicoplanina, vancomicina, ciprofloxacino, co-listina, linezolid y albendazol, todos con ana-filaxia, realizando pauta de desensibilización por precisar mantener el tratamiento28. El sul-fametoxazol, sulfamida antimicrobiana, pro-duce generalmente reacciones no inmediatas con EMP, urticaria retardada o exantema fijo, y en ocasiones reacciones graves como SJS o TEN. No existe reactividad cruzada con deriva-dos sulfamídicos no antimicrobianos, pero sí se ha descrito con sulfasalazina29. Los macrólidos se asocian a reacciones cutáneas leves, pero se ha descrito algún caso de SJS/TEN; no hay suficientes estudios para valorar la reactividad cruzada entre macrólidos, pero generalmente toleran otros2,29. Dentro de los glucopéptidos, la RAM más frecuente es el síndrome del hom-bre rojo por vancomicina, con eritema, calor, prurito, incluso hipotensión por degranulación inespecífica de los mastocitos. Son factores de riesgo la raza caucásica, edad mayor a 2 años, reacción previa a vancomicina, uso de vancomi-cina a ≥10 mg/kg o concentración ≥5 mg/ml y el uso previo de antihistamínico. Son pocas las RH a vancomicina en niños, con algún caso de anafilaxia; las reacciones cutáneas graves solo se han descrito en adultos4,29. Los casos de reac-ción a aminoglucósidos en niños son aislados salvo en pacientes con fibrosis quística, donde es más frecuente debido a su mayor uso. Se ha descrito anafilaxia, reacción no inmediata y dermatitis de contacto; puede haber reacción cruzada entre ellos tanto con el uso sistémico como tópico y deben evitarse. Las RH a tetraci-clinas se presentan generalmente como exan-tema fijo en adolescentes dado que no se utili-zan en niños menores; se han descrito casos de


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DRESS por minociclina. Las quinolonas, por su escaso uso, tampoco producen RH en niños con frecuencia; en adultos se asocia tanto a reac-ciones inmediatas incluida anafilaxia como a reacciones no inmediatas. Generalmente son leves, dándose con más frecuencia en mujeres, pero se han descrito reacciones cutáneas gra-ves. La reactividad cruzada se da fundamental-mente entre las de primera y segunda genera-ción. Los fármacos antituberculosos se asocian con frecuencia a RAM, pero generalmente del tipo A. La reacción más frecuente es el EMP pero también se asocian a reacciones graves, generalmente en adultos, siendo un factor de riesgo el VIH. Los implicados con más frecuen-cia son rifampicina y pirazinamida4,29.

5. AINE

Los AINE son un grupo heterogéneo de fárma-cos pertenecientes a diferentes grupos quí-micos con acción antinflamatoria, analgésica, antipirética y relacionada con la inhibición de la función plaquetaria (Tabla 1). Actúan disminu-yendo la formación de prostaglandinas a partir

del ácido araquidónico al inhibir la ciclooxige-nasa. Se han identificado dos isoformas de ciclooxigenasa, COX-1, presente en todas las células en condiciones fisiológicas, y COX-2, asociada a la inflamación y que puede ser in-ducida en células endoteliales, macrófagos, fi-broblastos sinoviales, células del músculo liso, células de la granulosa ovárica y neuronas30. Las RH a AINE más frecuentes son las de into-lerancia cruzada, desencadenadas por más de un AINE, en relación con la inhibición de COX-1 y una alteración intrínseca del metabolismo del ácido araquidónico, con sobreproducción de leucotrienos cisteinílicos y liberación de media-dores de mastocitos y eosinófilos; siendo por tanto RH no inmunológicas5,30.

5.1. Clasificación

Las RH a AINE se clasifican atendiendo al me-canismo por el que se producen, las caracte-rísticas clínicas y la existencia de patología subyacentes, según un grupo de expertos de la Academia Europea de Alergología e Inmu-nología Clínica31. Diferencia reacción selectiva (limitadas a un AINE o grupo de estructura

Tabla 1. Clasificación química de los AINE30

Salicilatos Acido acetilsalicílico (inhibidor potente de COX-1 y COX-2)

Derivados del ácido acético Diclofenaco, indometacina, ketorolaco, aceclofenaco, tolmetín (inhibidor potente de COX-1 y COX-2)

Derivados del ácido propiónico Ibuprofeno, dexketoprofeno, ketoprofeno, naproxeno, dexibupofeno, flurbiprofeno (inhibidor potente de COX-1 y COX-2)

Derivado del ácido enólico (oxicams)

Piroxicam, tenoxicam (inhibidor potente de COX-1 y COX-2)

Meloxicam (inhibidor parcialmente selectivo de COX-2)

Derivados de pirazolonas Metamizol (dipirona), propifenazona, fenilbutazona

Derivados de para-aminofenol Paracetamol (acetaminofen) (inhibidor débil de COX-1 y COX-2)

Coxib Etoricoxib, celecoxib, parecoxib, valdecoxib (inhibidor selectivo de COX-2)


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química similar con buena tolerancia al resto de grupos) y reacción no selectiva o intoleran-cia cruzada (desencadenadas por más de una grupo de AINE en relación con la actividad in-hibitoria de la COX). Dentro de las reacciones selectivas se diferencian dos fenotipos31:

1. Urticaria, angioedema o anafilaxia indu-cida por un único AINE (UAAIUA). Reaccio-nes inmediatas, probablemente mediadaspor anticuerpo IgE específico.

2. Reacción de hipersensibilidad no inmediata inducida por AINE (RHNIA). Generalmente ocurren tras 24-48 horas de toma del fár-maco, probablemente mediadas por lin-focitos T específicos. Se manifiestan con síntomas cutáneos como EMP o exantema fijo, pero también pueden ser reacciones órgano-específicas con afectación renal, pulmonar o reacciones adversas cutáneas graves.

Dentro de las reacciones no selectivas o de intolerancia cruzada se diferencian tres feno-tipos:

1. Enfermedad respiratoria exacerbada porAINE (EREA). Reacción con broncoespasmo, rinitis con rinorrea y congestión nasal enpaciente con asma, rinosinusitis crónica opólipos nasales.

2. Enfermedad cutánea exacerbada por AINE (ECEA). Reacción con urticaria o angioede-ma en paciente con urticaria crónica es-pontánea.

3. Urticaria-angioedema inducido por AINE(UAIA). Reacción con urticaria o angioede-ma en paciente sano sin historia de urti-

caria crónica, desencadenados por AINE de diferente grupo.

La EREA y la ECEA son muy poco frecuentes en niños, mientras que la afectación cutánea (UAIA) es muy frecuente en comparación con los adultos2,5. En niños y adolescentes, la reac-ción no selectiva se presenta asociando sínto-mas cutáneos y respiratorios en muchos casos, dando una reacción mixta que no se ajusta a la clasificación previa y se podría definir como urticaria-angioedema-anafilaxia inducido por AINE (UAAIA)4,5,18. En este sentido, el Grupo de Trabajo Europeo de Alergia a Fármacos y la Aca-demia Europea de Alergología e Inmunología Clínica publican una nueva clasificación adap-tada para niños menores de 10 años y adoles-centes de 10 a 19 años (Tabla 2). En general, la urticaria con intolerancia cruzada con o sin angioedema es la entidad clínica más común, seguida de los casos con afectación de las vías respiratorias, siendo particularmente frecuente el angioedema periorbitario aislado en niños y adolescentes5. El AINE también se puede com-portar como un cofactor en alergia a alimento junto al ejercicio, con más frecuencia en adoles-centes; presentando urticaria o anafilaxia con un alimento al que están sensibilizados pero que generalmente toleran si no va acompaña-do de estos cofactores5, 32.

En la población pediátrica, los AINE causantes de RH con más frecuencia son ibuprofeno y paracetamol5,32. La mayoría de las reacciones selectivas en niños se producen por parace-tamol, ibuprofeno y en algunos casos meta-mizol, con clínica de urticaria, angioedema o anafilaxia (UAAIUA); la reacción no inmediata más frecuente es EMP, pero también se han descrito casos de exantema fijo, DRESS, SJS/TEN o AGEP por diferentes AINE y reacciones


Tabla 2. Clasificación de las reacciones de hipersensibilidad a AINE en población pediátrica5

Clasificación de hipersensibilidad a AINE en población pediátrica de 0 a 10 años Reactividad cruzada Tipo de reacción Presentación clínica Cronología Mecanismo

propuestoInfluencia de cofactores

Intolerancia cruzada (reacción no-alérgica)

Hipersensibilidad no-alérgica a AINE (EREA, ECEA, UAAIA)

Urticaria, angioedema, disnea, rinitis, conjuntivitis, anafilaxia

Inmediata (generalmente de minutos a varias horas tras la exposición)

Inhibición de COX-1 Posible

No intolerancia cruzada (reacción alergia)

Urticaria, angioedema, anafilaxia selectiva por un AINE (UAAISA)

Urticaria, angioedema, anafilaxia

Inmediata (<1 hora) Mediada por IgE Desconocido

RH no inmediata inducida por AINE (RHNIA)

Varios síntomas y órganos afectados (exantema fijo, nefritis, SJS/TEN)

Tardía (generalmente más de 24 horas tras exposición)

Mediada por células T

Desconocido

Clasificación de hipersensibilidad a AINE en población pediátrica de 10 a 19 añosReactividad cruzada Tipo de reacción Presentación clínica Cronología Mecanismo

propuestoInfluencia de cofactores

Intolerancia cruzada (reacción no-alérgica)

Enf. respiratoria exacerbada por AINE (EREA)

Obstrucción bronquial, disnea y/o congestión nasal, rinorrea

Inmediata (generalmente de minutos a varias horas tras la exposición)

Inhibición de COX-1 Asma, rinosinusitis (influencia fuerte)

Enf. cutánea exacerbada por AINE (ECEA)

Habones y/o angioedema

Inhibición de COX-1 Urticaria crónica (influencia fuerte)

Urticaria/angioedema/anafilaxia inducida por AINE (UAAIA)

Habones y/o angioedema con o sin síntomas respiratorios

Desconocida, probablemente por Inhibición de COX-1

Desconocido

No intolerancia cruzada (reacción alergia)

Urticaria, angioedema, anafilaxia selectiva por un AINE (UAAISA)

Habones, angioedema, anafilaxia

Inmediata (<1 hora) Mediada por IgE Desconocido

RH no inmediata inducida por AINE (RHNIA)

Reacción cutánea (exantema maculopapular, exantema fijo)

Reacción grave-compleja (DRESS, SJS/TEN, AG)

Reacción órgano-específica (nefritis, hepatitis)

Tardía (generalmente más de 24 horas tras exposición)

Mediada por células T

Desconocido

AGEP: pustulosis exantemática aguda generalizada; AINE: antiinflamatorios no esteroideos; COX: ciclo-oxigenasa; DRESS: reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos; ECEA: enfermedad cutánea exacerbada por AINE; EREA: enfer-medad respiratoria exacerbada por AINE; RHNIA: reacción de hipersensibilidad no inmediata inducida por AINE; SJS: sín-drome de Stevens-Johnson; TEN: necrólisis epidérmica tóxica; UAAIA: urticaria-angioedema-anafilaxia inducida por AINE; UAAISA: urticaria, angioedema, anafilaxia inducida selectiva por un AINE.

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órgano-específicas por ibuprofeno y diclo-fenaco33.

Los estudios publicados en población pediá-trica encuentran algunos factores de riesgo para RH con AINE. Yilmaz encuentra que solo el antecedente de atopia parece estar asociado a la Intolerancia cruzada, no a las reacciones se-lectivas17,33. Otros autores también encuentran como factor para RH la reacción en la primera hora y la reacción con varios fármacos. Con respecto al sexo hay un cierto predominio en varones a diferencia del predominio femenino de la población adulta12,18,19.

6. DIAGNÓSTICO

El diagnóstico en alergia a fármacos se basa en la historia clínica, pruebas in vitro disponibles (IgE específica, test de activación de basófilos, test de transformación de linfocitos) y pruebas in vivo (pruebas cutáneas y prueba de provo-cación con fármaco). Las pruebas que hay que realizar dependen del fármaco implicado y el tipo de reacción, la provocación es el patrón oro en el diagnóstico1,2,34. Las pruebas cutáneas e in vitro están indicadas cuando se sospecha mecanismo inmunológico (Figura 1).

6.1. Historia clínica

Es fundamental para orientar el estudio que hay que realizar, intentando diferenciar reac-ción inmediata o reacción no inmediata. La prevalencia de cuadros infecciosos que cau-san exantema es muy alta en el niño, por lo que es importante diferenciar ambas situa-ciones4,35. Las confusiones más habituales con el uso de antibiótico son el exantema súbito, la mononucleosis infecciosa y la urticaria in-

fecciosa. El uso racional de antibióticos es la mejor estrategia para evitar estas confusiones. Reacciones adversas como vómitos o diarrea no deben diagnosticarse de RH, pero si hay clínica sugerente de RH se debe derivar a la consulta de Alergología35. Se debe obtener el máximo de información sobre los síntomas de la RAM, de-tallando la cronología de los síntomas sugeren-tes de alergia, los posibles fármacos implicados y los antecedentes del paciente (Tabla 3). Un modelo para la historia clínica en sospecha de RH o RA a fármaco es el cuestionario publicado por la Academia Europea de Alergología e In-munología Clínica36. En muchos casos la clínica es solo cutánea o acompañada de otros sínto-mas, siendo necesario conocer las característi-cas clínicas de los diferentes tipos de erupción cutánea en relación con fármacos20,37.

La historia clínica sola no es suficiente para hacer el diagnóstico de RH o RA, sí para des-cartarla cuando los síntomas y la cronología no sugieren hipersensibilidad a fármaco como las reacciones tipo A o la clínica infecciosa1.

6.2. Pruebas cutáneas

Se realizará prueba intraepidérmica o prick y prueba intradérmica con lectura inmediata (15 minutos) en reacciones inmediatas; prue-ba intradérmica con lectura tardía (48 horas) o epicutánea en reacciones tardías. Se debensuspender previamente los antihistamínicos y corticoides. En niños con un nivel de eviden-cia alto se pueden realizar a BL, antiepiléticos,clorhexidina, bloqueantes neuromusculares,heparinas, sales de platino, medios de contras-te e inhibidores de la bomba de protones2. Lamayor evidencia la tienen los BL, siendo prue-bas seguras incluso en anafilaxia, con alto VPN, pero la sensibilidad es baja especialmente en


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Figura 1. Algoritmo diagnóstico de reacción de hipersensibilidad fármacos2,23

Sospecha de hipersensibilidad a fármaco

Historia clínica y exploración física

Reacción inmediata (con o sin anafilaxia)

Reacción no inmediata (exantema)

Pruebas in vitrod

No signos de gravedada

Signos de gravedadb

Prueba de provocación

Prueba cutánea (parche, intradérmica con lectura

inmediata y tardía)

C

e

Hipersensibilidad a fármaco

+ -

+

+ +

+ -

-

-

Pruebas in vitro +

-

No evitación del fármaco

-

Evitación del fármaco

Pruebas cutáneas (intraepidérmica e intradérmica con lectura inmediata)

a Exantemas no graves no complicados. b Exantemas más graves, con lesiones muy extendidas e intensas y de larga duración, complicación o signos de alarma. Incluye pustulosis exantemática aguda generalizada, reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. En algunos casos se puede considerar realizar pruebas cutáneas para identificar el fármaco responsable.c Para betalactámicos y AINE, en caso de urticaria aislada se puede realizar la prueba de provocación directa.d Las pruebas in vitro validadas se recomiendan previas a las pruebas cutáneas si hay historia de reacción grave o si las pruebas cutáneas no se pueden realizar. Pueden confirmar hipersensibilidad sólo junto a una historia sugerente de alergia u otras pruebas positivas. Se utiliza principalmente en sospecha de alergia a betalactámico.e En población pediátrica se puede hacer la provocación directa, sin pruebas cutáneas previas, en niños con exantemas no graves. Si hay duda se debe hacer las pruebas cutáneas previas a la provocación.


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las reacciones no inmediatas2,3,26,34. Mori et al., al analizar a 200 niños con estudio completo a BL, el 76% con reacción no inmediata, encuen-tran una especificidad de la prueba intradér-mica a amoxicilina del 100 y del 99% para las reacciones inmediatas y no inmediatas respec-tivamente, pero una sensibilidad del 33 y del 14%38. Graham analiza los trabajos publicados con BL en población infantil, encontrando una baja sensibilidad y bajo VPP en las reacciones cutáneas no inmediatas leves7. Atendiendo a estos resultados, se realizarán pruebas cutá-neas a BL en caso de reacción inmediata y en las no inmediatas cuando tengan gravedad, evitando realizarlas en las reacciones cutáneas leves. Se utilizan las concentraciones estandari-zadas para adultos, 20 mg/ml para penicilinas y 2 mg/ml para cefalosporinas39. Las pruebas cutáneas para los no-BL no están bien estan-darizadas, tienen baja sensibilidad y, al aumen-tar la concentración, pueden ser irritativas. En adultos se han determinado concentraciones no irritativas para sulfamida, eritromicina, cla-

ritromicina, azitromicina, vancomicina, genta-micina, tobramicina, levofloxacino, ciprofloxa-cino, moxifloxacino y rifampicina, pero no se ha valorado sensibilidad ni especificidad en niños4,29. En las reacciones inmediatas a meta-mizol y a paracetamol también se pueden rea-lizar prueba intraepidérmica e intradérmica5.

Las pruebas epicutáneas o de parche se rea-lizan en el exantema fijo, aplicando en el lu-gar donde se produce la reacción, y en las reacciones no inmediatas cutáneas graves. Se pueden realizar con diferentes fármacos tanto en presentación parenteral como oral, pero la sensibilidad y especificidad no se conocen al no realizar en muchos casos pruebas de provoca-ción por motivos éticos. Si estas son negativas se puede realizar la prueba intradérmica con mayor seguridad4,29. Son especialmente útiles en reacciones graves por AINE y antiepilépti-cos2. Con antiepilépticos la sensibilidad parece ser mayor a carbamacepina y fenitoína, siendo menor a fenobarbital y lamotrigina39.

Tabla 3. Historia clínica en sospecha de reacción adversa a fármaco

¿Qué debemos preguntar cuando nos encontramos ante una reacción adversa a medicamento?

Nombre y presentación del fármaco/fármacos implicados

Cuándo se produjo la reacción y qué cuadro motivó la prescripción del fármaco sospechoso

Ingesta previa del fármaco sospechoso, fármacos utilizados tras la reacción

Sintomatología, gravedad, órganos afectados, descripción de las lesiones cutáneas y extensión

Intervalo de tiempo:•Desde el inicio del tratamiento a la aparición de los síntomas (n.º de dosis administradas)•Desde la última dosis administrada del fármaco a la aparición de los síntomas

Tratamiento que se administró para tratar la reacción: fármacos, necesidad de asistencia urgente/ingreso

Intervalo de tiempo, tras suspender el fármaco, hasta que desaparece la sintomatología

Historia de reacciones previas a otros fármacos

Antecedentes personales (enfermedad respiratoria, enfermedad cutánea, alergia alimentaria, alergia a otros fármacos) y antecedentes familiares


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6.3. Pruebas in vitro

Son pocas las pruebas in vitro disponibles y es-tandarizadas en población pediátrica. Para el estudio de reacción a BL se dispone de deter-minación de IgE específica a amoxicilina, ampi-cilina, penicilina G, penicilina V y cefaclor. Está indicada en reacciones inmediatas, pero tiene una sensibilidad inferior al 50%, siendo positiva con más frecuencia en reacción anafiláctica1,2,7. En el estudio de Mori de 38 niños con reacción inmediata, solo tres tenían IgE específica, dos anafilaxias y una reacción inmediata en provo-cación38. Está indicada, por tanto, en reacción inmediata grave, tomando la muestra entre 1 y 6 meses tras la reacción. También se puede determinar IgE específica para bloqueantes neuromusculares y clorhexidina2. No hay datos publicados que apoyen el uso del test de acti-vación de basófilos o el test de transformación de linfocitos en niños con ningún fármaco2,5,7.

6.4. Prueba de provocación

Consiste en administrar el fármaco sospecho-so hasta dosis terapéutica según peso. Es el patrón oro para confirmar o descartar la RH o RA a fármaco, única prueba en muchos casos al no disponer de presentaciones para realizar pruebas cutáneas, o en reacciones no inmuno-lógicas/no alérgicas como las de intolerancia cruzada a AINE. Siempre se debe realizar en centro hospitalario con personal entrenado y el paciente sin enfermedad activa ni uso de fár-macos como antihistamínicos o corticoides1,2, y sin uso de antileucotrienos para la provocación con AINE5.

El estudio de alergia a BL en niños se ha realiza-do siguiendo los protocolos de adultos, pero en los últimos años, atendiendo a los resultados

de aplicación de dichos protocolos, se evidencia que en reacción no inmediata cutánea no grave es segura y eficaz la provocación oral con el fár-maco sospechoso sin pruebas previas2,3,7,25,40,41. En los trabajos donde se hace provocación oral directa no se encuentra ningún caso de reac-ción grave7. En un estudio sistemático sobre el diagnóstico de alergia a antibióticos en niños generalizan esta práctica a antibióticos BL y no-BL en los casos de reacciones cutáneas leves, con provocación oral sin pruebas cutáneas se-guido de un ciclo de 3 días en domicilio11. Tras la primera administración controlada de dosis terapéutica no hay consenso en el número de días a seguir para completar la prueba de pro-vocación en reacciones no inmediatas, pero 3-5 días puede aumentar la sensibilidad y tiene un valor predictivo negativo mayor que un día, al-canzando el 96-97%; además va asociado a que los padres no rechacen el antibiótico en pres-cripciones posteriores, como ocurre tras provo-cación en un solo día a pesar de ser negativa7.

Para los AINE en general es la prueba diag-nóstica de elección y en los pacientes con an-tecedente de asma o que refieran síntomas respiratorios en la reacción se debe realizar previamente una prueba de función pulmo-nar5. Cuando la reacción es cutánea leve en contexto de proceso infeccioso el primer paso es realizar la provocación con el fármaco im-plicado para confirmar o descartar la RH. Si la reacción es con un solo fármaco sin relación con proceso infeccioso, se puede realizar prue-ba con AINE de otro grupo farmacológico, que se podrá utilizar con seguridad si no produce reacción. En caso de reacción con más de un grupo farmacológico, se realiza la provocación con AAS confirmando la hipersensibilidad con reactividad cruzada en caso de ser positiva2,16. Se puede iniciar el estudio con provocación


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con AAS para hacer una clasificación inicial de reacción selectiva si tolera o reactividad cruza-da si la provocación es positiva32. Está contra-indicada en reacciones adversas graves como la anafilaxia, reacción cutánea adversa grave o sistémica grave. En la anafilaxia por BL se pue-de plantear, valorando riesgo/beneficio en caso de fármaco necesario con pruebas cutáneas e in vitro disponibles negativas, repitiendo todo el estudio en 2-4 semanas si la provocación es negativa1,25,41.

¿Cuándo está indicado realizar el estudio? Se puede realizar a partir de las 4-6 semanas de resolución total de la clínica y no se debe retra-sar más de 6-12 meses; la sensibilidad de las pruebas puede disminuir con el tiempo en las reacciones mediadas por IgE1,23.

No está indicado en: 1) síntomas no compa-tibles con hipersensibilidad; 2) cronología no

compatible; 3) reacción sin toma de fármaco, y 4) como screening sin reacción previa1,23.

Está indicado en: 1) historia de anafilaxia, reac-ción cutánea o sistémica adversa grave; 2) reac-ción a anestésico local o general; 3) reacción a antibiótico BL; 4) reacción a antibiótico no-BL; 5) reacción a AINE, y 6) reacción a otro fármaco necesario1,23.

7. TRATAMIENTO

En caso de RAM sugerente de RH, el primer tra-tamiento es retirar el fármaco sospechoso de desencadenar la reacción e iniciar el tratamien-to sintomático adecuado al tipo de reacción. De especial importancia es reconocer los signos de alerta de reacción grave (Tabla 4). Generalmen-te las RH se producen en la primera hora en caso de reacción inmediata y tras varias horas

Tabla 4. Signos clínicos y analíticos sugerentes de reacción de hipersensibilidad cutánea grave o sistémica a fármacos1

Signos de alerta Diagnóstico

Inicio súbito de síntomas multisistémicos

Descenso de presión arterial Shock anafiláctico

Dificultad inspiratoria, disfonía, sialorrea

Edema laríngeo

Dolor cutáneoLesiones en diana atípicasErosión de mucosa (≥ 2 mucosas)

Ampollas y bullas cutáneasSigno de NikolskyAlteración hematológica (leucopenia, trombopenia)Elevación de urea, creatinina

SJS/TEN

Fiebre ≥38,5° CExtensión cutánea ≥50%Edema centrofacial

Linfadenopatía (≥2 localizaciones)Eosinofilia, linfocitos atípicosElevación de transaminasasProteinuria

DRESS

Pápulas purpúricasNecrosis

Alteración hematológica (excluida trombopenia)Proteinuria, elevación de urea, creatininaHipocomplementemia

Vasculitis


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o días de la toma del fármaco en las reaccio-nes no inmediatas, siendo mucho menos pro-bable que se deba a un fármaco que se toma de forma continuada. Las reacciones inmedia-tas están desencadenadas generalmente por BL (amoxicilina) y AINE (ibuprofeno); otros fármacos son bloqueantes neuromusculares, quinolonas (moxifloxacino) e inhibidores de la bomba de protones (lansoprazol). Las reac-ciones no inmediatas graves suelen estar des-encadenadas por antibióticos, antiepilépticos y alopurinol. Los exantemas leves están gene-ralmente desencadenados por aminopenici-linas, seguido de cefalosporinas, sulfamidas, macrólidos, alopurinol y antiepilépticos23. La desensibilización puede estar indicada si no hay fármaco alternativo, pero solo en caso de reacción inmediata y siempre contraindicada en reacción tardía órgano-específica o reac-ción cutánea o sistémica grave (SJS, TEN, AGEP, DRESS). Es pauta habitual con sulfamidas en pacientes VIH29.

7.1. Manejo del niño con alergia o hipersensibilidad a BL

En los niños que han presentado reacción in-mediata es recomendable evitar las cefalospo-rinas, al menos en aquellos con anafilaxia. En caso de infección grave donde sea preciso el tra-tamiento con BL se puede utilizar una cefalos-porina con diferente cadena lateral o un carba-penem, haciendo una primera administración controlada35. En niños la reactividad cruzada de penicilinas con meropenem es 0,9% y con imipenem 0,8%, por tanto, no es necesario evi-tarlos25. Siguiendo el consenso de la Asociación Española de Pediatría, en infecciones respira-torias se emplearán macrólidos y en los casos complicados se puede plantear levofloxacino; para las infecciones cutáneas clindamicina; en

las urinarias gentamicina si existe pielonefritis y fosfomicina, nitrofurantoina o trimetoprim-sulfametoxazol en urinaria baja. En infecciones graves carbapenem tras comprobación inicial de tolerancia, aztreonam, glucopéptidos (van-comicina, teicoplanina) o linezolid. La combi-nación más empleada en sepsis o meningitis es aztreonam más vancomicina35.

En las reacciones no inmediatas el tratamien-to de elección son las cefalosporinas evitando las de primera generación, especialmente con similar cadena lateral a ampicilina (cefaclor, cefalexina) y a amoxicilina (cefadroxilo, cef-prozilo); también se ha descrito algún caso de reacción a ceftazidima en paciente con alergia a aztreonam, por lo que se debe evitar4. Se em-pleará cefuroxima para infecciones de manejo ambulatorio por bacterias grampositivas y ce-falosporinas de tercera generación (cefixima, ceftibuteno) para bacterias gramnegativas. En infecciones abscesificadas, clindamicina, y en infecciones más graves que precisan hospita-lización, se utilizarán cefalosporinas de tercera generación (cefotaxima, ceftriaxona) en mono-terapia o asociadas a vancomicina. En las reac-ciones tardías graves están contraindicadas las cefalosporinas y se actuará como en las reac-ciones inmediatas35.

7.2. Manejo del niño con alergia o hipersensibilidad a AINE

El primer paso es diferenciar selectivo o into-lerancia cruzada. En RH selectiva solo se retira el grupo farmacológico implicado y se indica utilizar los AINE del resto de grupos farma-cológicos tras comprobar tolerancia. En la RH con intolerancia cruzada se retiran todos y se deben comprobar como alternativas paraceta-mol alcanzando dosis alta para ver tolerancia,


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inhibidores débiles de COX 1 como meloxicam o inhibidores selectivos de COX-2 como etorico-xib, con el fin de tener una alternativa a pesar de no estar autorizado su uso en menores de 15-16 años42. Previo a estudio alergológico ante una sospecha de RH a AINE el único fármaco que se puede indicar es el paracetamol. En caso de reacción a paracetamol sin reacción previa a otro AINE se puede indicar ibuprofeno5.

Para el tratamiento de la fiebre en el paciente con reacción no confirmada a AINE o con diag-nóstico de RH con reactividad cruzada se pue-de administrar paracetamol a dosis baja con seguridad y si precisa asociar medidas físicas5. En menores de 12 años utilizar paracetamol a dosis alta; en mayores de 12 años también se pueden utilizar inhibidores débiles de COX-1 como meloxicam o inhibidores selectivos de COX-2 como nimesulida o etoricoxib, previa prueba de tolerancia5,17-19,42. Como tratamien-to de la inflamación además de los previos se pueden utilizar corticoides orales que tienen un potente efecto antiinflamatorio y como trata-miento del dolor los opiáceos5.

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