Reacciones adversas relacionadas con excipientes: breve revisión y caso clínico

Q.F. ÁLVARO FUENTES MARIÁNGELCOORDINACIÓN CLÍNICASERVICIO DE FARMACIA

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DEFINICIÓN DE EXCIPIENTES

El término excipiente se deriva del latín excipere, que significa «a

excepción de» o «lo que acompaña a».

EMA

Componentes de la forma farmacéutica que se toma por o se administra a

la paciente, distinta de la sustancia activa.

FDA – USP/NF <1078>

Sustancias distintas al principio activo que han sido evaluadas

apropiadamente en cuanto a la seguridad y que se incluyen en un

sistema de administración de fármacos.

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DEFINICIÓN DE EXCIPIENTES

DS 3/2010

Cualquier materia prima utilizada en la manufactura de los productos a

que se refiere el presente reglamento, que no sea un principio activo.

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FUNCIONES

- Durante la fabricación ayudan a la transformación de la droga en

un sistema de administración del principio activo.

- Proteger, apoyar o mejorar la estabilidad, biodisponibilidad y

aceptabilidad del paciente

- Colaborar en la identificación de productos.

- Mejorar cualquier otro atributo de la seguridad, la eficacia o la

entrega de la droga durante el almacenamiento o el uso.

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FUNCIONES

En general:

Son esenciales para su fabricación, la estabilidad y la función de

los medicamentos.

Pueden ser de origen natural, sintético o semisintético.

Idealmente, deben ser inertes, sin embargo, varios reportes de

reacciones adversas han sugerido lo contrario.

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REQUISITOS ESENCIALES:

La seguridad: requisito más importante y el más estudiado cuando se trata de

fármacos.

Se ha dedicado menos atención a la seguridad de los excipientes: su inercia e

inocuidad se dan por sentados.

La evolución continua de la tecnología farmacéutica, con el creciente uso de

nuevos materiales 'hechos a medida', sugiere una nueva mirada sobre la llamada

“inactividad farmacológica y toxicológica” de estos componentes farmacéuticos.

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INTERACCIONES EXCIPIENTE – PRINCIPIO ACTIVO

Los excipientes constituyen el volumen mayor de la forma farmacéutica

en las formulaciones enterales o parenterales habituales.

A menudo contienen grupos funcionales reactivos que pueden dar lugar a

transformaciones químicas y físicas.

Las interacciones ocurren con más frecuencia entre excipiente y el

principio activo que entre el excipiente y el excipiente.

Pueden ser de dos tipos. Físicas y químicas.

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INTERACCIONES EXCIPIENTE – PRINCIPIO ACTIVO

Física: puede modificar la velocidad de disolución o la uniformidad de la

dosificación de una formulación sólida, lo que aumenta la superficie activa

y, por consiguiente la humectabilidad y la velocidad de disolución. El

efecto contrario puede encontrarse cuando las fuerzas de atracción son

fuertes, en cuyo caso el fármaco se libera con dificultad y la asimilación

se ve comprometida.

El tipo de interacción química, por otro lado, puede conducir a la

degradación del fármaco y/o la formación de las denominadas impurezas

de degradación.

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EXCIPIENTES: TOXICIDAD

• Efectos tóxicos comunes a toda la población .• Efectos tóxicos encontrados sólo en poblaciones específicas.

En la primera categoría entran todos los efectos adversos propios de

sustancias químicas, naturales o sintéticas, cuando se supera una cierta

dosis.

La segunda categoría, sin embargo, tiene que ver con fenómenos que a

menudo son independientes, o marginalmente dependientes de la dosis:

Eventos relacionados con las características específicas de los sujetos,

como patologías genéticas (enfermedades metabólicas, entre ellas la

fenilcetonuria y la intolerancia a la lactosa) o predisposición genética

(diabetes y/o patologías alérgicas) .

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EXCIPIENTES: REACCIONES ADVERSAS

En general, cualquier excipiente, puede tener efectos adversos si se

toma en una dosis suficientemente alta: Dosis sola facit ut venenum no

sit (cada sustancia es un veneno, en la dosis correcta).

Los efectos adversos debidos a los excipientes son poco frecuentes yleves, ya que los excipientes se seleccionan por lo general debido a subaja toxicidad.

Sus efectos adversos pueden ser imputable a la toxicidad directa, a lainmunotoxicidad, la alergia o la intolerancia.

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ANTIOXIDANTES.

Con funciones fenólicas: BHA, BHT. Gran potencia biológica, uso en

cantidades traza; han sido relacionados con Ca y lesión hepática

respectivamente en animales. Presentes generalmente en medicamentos

orales.

Sulfitos: de Na y K, metabisulfitos. Relacionados con hipersensibilidad

relativa en pacientes con asma; las reacciones de hipersensibilidad se

caracterizan por broncoconstriction , prurito, urticaria, dolor en el pecho,

angioedema, shock. Más frecuentes en alimentos que en medicamentos,

en donde se utilizan principalmente en inyectables.

EXCIPIENTES: REACCIONES ADVERSAS - EJEMPLOS

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ORGANOMERCURIALES.

No son inertes desde el punto de vista biológico, ya que inhiben el

crecimiento de microorganismos.

Timerosal: se incluye como un antibacteriano en líquidos para la

conservación y desinfección de lentes de contacto y vacunas. Son

frecuentes las reacciones de hipersensibilidad.

Se ha observado que los pacientes sometidos a terapia oftálmica con

productos que contienen timerosal mostraron aumentos en las

concentraciones de mercurio en la sangre y el tejido epitelial y córnea.

EXCIPIENTES: REACCIONES ADVERSAS - EJEMPLOS

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ALCOHOLES.

Disolventes y conservantes: etilenglicoles.

Toxicidad inversamente proporcional al largo de la cadena

hidrocarbonada y del peso molecular: mientras más grandes, menos se

absorben en el intestino. Por vía sistémica, pueden causar acidosis

metabólica, falla renal y trastornos electrolíticos (acumulación).

Están incluidos en numerosas formas farmacéuticas, poseen

recomendaciones de ingesta diaria/peso corporal.

Etilenglicol y RAM mortales: 1930 elixir de sulfanilamida. Nigeria y la India

(1990), en Bangladesh (1992) y Haití (1996) al estar contaminando otro

solvente (glicerina).

EXCIPIENTES: REACCIONES ADVERSAS - EJEMPLOS

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RAM EXCIPIENTES: RESUMEN

La calidad, la eficacia y la seguridad de los principios activos, es una

necesidad, pero sólo recientemente ha surgido la necesidad de examinar

estos aspectos de excipientes.

Una quinta parte de ellos están presentes en farmacopea, en donde se

enumeran los requisitos de calidad farmacéutica, pero no las cuestiones

concernientes a la seguridad.

Subestimación: una consecuencia de que los primeros excipientes se

tomaron de la industria de los alimentos (“seguros” per se), o bien porque

se utilizan en productos farmacéuticos que están en uso terapéutico hace

mucho tiempo.

Solución: considerarlos como imputables en todo análisis de sospecha de

RAM.

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CASO CLÍNICO

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Paciente masculino, escolar previamente sano que inicia el 8 de agosto

cuadro respiratorio alto con fiebre alta y cefalea intermitente. se maneja

sintomatico.

Edad:10 a 9 m. Peso: 55 kg. Talla: 146 cm.

El 12/8/12 reingresa a por el SU por aparición aguda de compromiso cuanti y

cualitativo de conciencia, con desorientación y agitación psicomotora. No

hubo eventos sugerentes de episodio ictal, ni exposición reciente a tóxicos.

Para manejo y estudio se trasladó a la UCI pediátrica, en donde llegó afebril,

sudoroso, agitado, desorientado, piel con lesiones maculopapulares

inespecificas, pupilas dilatadas con escasa reactividad a la luz (recibió

benzodiacepinas en SU).

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Se plantearon entonces los siguientes diagnósticos:

Encefalitis viral, síndrome convulsivo, enfermedad desmielinizante,

sinusitis maxilar.

Posteriormente se le conectó a ventilador mecánico para protección de su

vía aérea y se inició terapia con vasoactivos y furosemida debido al

compromiso hemodinámico, además de iniciar terapia animicrobiana

empírica para el manejo de la meningoencefalitis, que incluyó cefotaxima,

aciclovir, clindamicina. Junto con esto, debió iniciarse terapia

anticonvulsivante con fenobarbital, ácido valpróico y lorazepam, ya que las

convulsiones eran inmanejables; el paciente, en lo neurológico fue

empeorando, por lo que se decidió aumentar las dosis del fenobarbital

endovenoso, y asociarlo a pulsos de lorazepam, hasta “estallido-

supresión” de las ondas el EEG.

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Siguió su evolución con falla renal, a la que se sumó hipernatremiaalrededor del 15/8/12, que se interpretó como secundaria a losnefrotóxicos, junto con una acidosis metabólica que hacia el 20/8/12 seasoció a un anión-gap elevado.

Muestra del : 13-8-12 13-8-12 15-8-12 15-8-12 16-8-12 16-8-12 17-8-12 18-8-12 19-8-12 20-8-12 21-8-12 22-8-12 23-8-12 24-8-12 26-8-12 28-8-12 29-8-12pH 7.344* 7.504* 7.402 7.344* 7.387 7.368* 7.397 7.394 7.427 7.411 7.313* 7.496* 7.448* 7.472* 7.374* 7.351* 7.331*pO2 [mm/Hg] 92.4 133.0* 90.1 92.2 109.7* 82.4 94.8 73.5* 100.2* 68.4* 59.0* 63.1* 88.1 102.9* 86.4 106.2* 90.1SAT O2 [%] 97.0 98.8 97.2 97.1 98.0 96.5 97.4 96.4* 97.6 93.8* 85.0* 95.9 97.1 97.9 96.9 97.7 96.9pCO2[mm/Hg] 42.4 22.8* 30.4* 33.6* 34.7* 36.4 37.7 39.1* 42.1 39.1 52.5* 35.8 39.7 34.0* 37.6 36.4 42.2

HCO3 [m mol/L] 22.6 17.5* 18.5* 17.9* 20.4* 20.5* 22.7 23.3* 27.1 24.3 26.0 27.0 26.8 24.3 21.5 19.7* 21.8

CO2 T [m mol/L] 23.9 18.2* 19.4* 18.9* 21.5* 21.6* 23.8 24.5 28.4 25.5 27.6 28.1 28.0 25.4 22.6* 20.8* 23.1

EB [m mol/L] -3.0 -4.4* -5.4* -6.8* -4.1* -4.3* -1.9 -1.4 2.5 -0.2 -0.7 3.5* 2.6 0.8 -3.4* -5.3* -3.9*Na [meq/L] 138.2 138.4 151.6* 152.0* 151.0* 150.7* 149.6* 147.0* 145.6* 149.0* 148.9* 153.6* 160.0* 156* 144.9 143.3 141.5K [meq/L] 3.09* 3.19* 3.88 4.71 3.54 4.04 3.40* 2.86* 3.30* 3.16* 4.05 2.4* 4.2 3.7 4.30 3.47* 3.97Cl [meq/L] 106.2 107.0 119.8* 120.7* 116.0* 115.6* 112.7* 110.5* 106.5 109.8* 107.0 111.3* 117* 116* 110.3* 110.7* 108.7*ALBUMINA[g/dL] 2.9* 2.4* 2.5* 2.2* 2.8* 2.9* 2.7* 2.9* 2.9* 2.6* 3.0* 3.2* 2.8* 2,9 3.2*

AG CORR 12 18 17 18 18 17 17 16 15 18 18 18 19 18 15

DELTA/DELTA

-2 -2 -1 -1 1 1 3 2 5 6 7 8 9 6 -2

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Muestra del : 13-8-12 16-8-12 20-8-12 20-8-12 21-8-12 22-8-12 22-8-12 24-8-12LACTICO ART[mg/dL] 5.6 18.1* 24.0* 22.3* 25.6* 19.1* 47.5* 8.2

Muestra del : 12-8-12 12-8-12 13-8-12 13-8-12 14-8-12 14-8-12 15-8-12 15-8-12 16-8-12 17-8-12 18-8-12 19-8-12 20-8-12CREAp [mg/dL] 0.4* 0.4* 1.8* 1.8* 2.7* 2.7* 3.2* 3.2* 2.7* 2.1* 1.5* 0.6*BUN [mg/dL] 6.0* 17.4* 19.6* 18.1* 16.8* 18.6* 32.0* 33.9* 24.4*

Muestra del : 20-8-12 21-8-12 22-8-12 23-8-12 24-8-12 28-8-12 29-8-12CREAp [mg/dL] 0.7 0.8 0.6 0.5BUN [mg/dL] 28.1* 27.6* 22.9* 22.9* 20.9* 12.9 13.2

Inicialmente se reporta al Servicio de Farmacia una hipernatremia que

probablemente era de causa iatrogénica y se solicita el análisis de la

farmacoterapia.

Se realiza seguimiento, y se analizan uno a uno los fármacos que recibió

el paciente; se chequearon además las interacciones fármaco-fármaco.

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Como sospechosos de la falla renal se podía imputar a cualquiera de los fármacos

nefrotóxicos o a la interacción entre éstos, pero las anomalías metabólicas no eran

explicables por ninguno de ellos.

Se analizaron posteriormente las dosis de cada uno de los fármacos y se

obtuvieron los siguientes hallazgos:

Impresionó que en 8 días se habían administrado 110 ampollas de fenobarbital,

por lo que se analizó y revisó en la evidencia existente si esta molécula o la

sobredosis de ésta podía estar relacionada con el cuadro metabólico del paciente.

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MEDIDAS

- Se informó a la tratancia.

- Se cambió el esquema anticonvulsivante

- Se dializó al paciente.

Muestra del : 20-8-12 21-8-12 22-8-12 23-8-12 24-8-12 26-8-12 28-8-12 29-8-12 30-8-12 31-8-12 1-9-12pH 7.411 7.313* 7.496* 7.448* 7.472* 7.374* 7.351* 7.331* 7.329* 7.397 7.375*pO2 [mm/Hg] 68.4* 59.0* 63.1* 88.1 102.9* 86.4 106.2* 90.1 70.8* 87.6 90.4SAT O2 [%] 93.8* 85.0* 95.9 97.1 97.9 96.9 97.7 96.9 93.7* 97.0 97.0pCO2[mm/Hg] 39.1 52.5* 35.8 39.7 34.0* 37.6 36.4 42.2 47.9* 45.2* 44.2HCO3 [m mol/L] 24.3 26.0 27.0 26.8 24.3 21.5 19.7* 21.8 24.6 27.2 25.3

CO2 T [m mol/L] 25.5 27.6 28.1 28.0 25.4 22.6* 20.8* 23.1 26.1 28.6 26.6

EB [m mol/L] -0.2 -0.7 3.5* 2.6 0.8 -3.4* -5.3* -3.9* -1.5 2.1 -0.1Na [meq/L] 149.0* 148.9* 153.6* 160.0* 156* 144.9 143.3 141.5 141.4 146* 140K [meq/L] 3.16* 4.05 2.4* 4.2 3.7 4.30 3.47* 3.97 4.16 4.1 3.6Cl [meq/L] 109.8* 107.0 111.3* 117* 116* 110.3* 110.7* 108.7* 105.0 106ALBUMINA[g/dL] 2.6* 3.0* 3.2* 2.8* 2,9 3.2* 3.6*

AG CORR 18 18 18 19 18 15 14DELTA/DELTA 6 7 8 9 6 -2 4

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El propilenglicol es un diluyente que se encuentra en mucho y medicamentos

orales y endovenosos, como la fenitoína, diazepam y lorazepam; propilenglicol se

elimina del cuerpo por oxidación a través de la alcohol deshidrogenasa para

formar ácido láctico. En condiciones normales, el cuerpo puede entonces convertir

el lactato a piruvato y metabolizar el piruvato a través del ciclo de Krebs.

Varios informes han descrito que la acidosis láctica ocurre durante la infusión

prolongada de medicamentos este diluyente.

En condiciones normales, se convierte rápidamente en ácido láctico, que se

elimina por el hígado. Se estimó que el paciente recibió aproximadamente 149 g

en 8 días. En una serie de la dosis total PG resulta en toxicidad fue entre 444 g a

970 g durante 5 a 7 días, mientras que otro informó de una dosis diaria media de

1,2 g / día.

Pharmacotherapy. 2010 February ; 30(2): 219

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MEDICAMENTOCantidad por contenedor

(mL)

Cant en masa(g)

Fenitoina sódica 250 mg / 5 mL 2 2,072

Fenobarbital Sódico 200 mg / 1 mL 0,8 0,8288

Clonixinato de Lisina 100 mg / 2 mL 1,04 1,07744

Diazepam 10 mg / 2 mL 1,13 1,17068

Fitomenadiona 10 mg / 1 mL 0,2 0,2072

Lorazepam 4 mg / 2 mL 0,36 0,37296

Nitroglicerina 50 mg / 10 mL 0,3 0,3108

EJEMPLOS ESPECÍFICOS: FÁRMACOS INYECTABLES QUE CONTIENEN PROPILENGLICOL

Otros: co-trimoxazol (Bactrimel y Septrin)…

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CONCLUSIONES

• La seguridad de un medicamento también puede verse afectada por la

toxicidad intrínseca de los mismos excipientes. Afortunadamente, esto

no suele suceder porque, por definición, los excipientes suelen ser

elegidos de entre las materias que destacan por estar muy de la inercia.

• La toxicidad intrínseca del excipiente pueden verse exacerbadas por la

condición clínica del paciente en que se utilice un fármaco que lo

contengan.

• La masa de los trabajos publicados sobre la seguridad de excipientes

está continuamente en aumento; podemos contribuir a la generación de

evidencia respecto de este aspecto, teniendo en cuenta que frente a una

RAM infrecuente también puede estar involucrado este “otro”

componente de las formas farmacéuticas.

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MUCHAS GRACIAS