Réduction néphronique périnatale: conséquences à l’âge adulte · Birth weight, 20 60...
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Réduction néphronique périnatale:
conséquences à l’âge adulte
Service de néonatologie, AP-HM, INSERM UMR608
Université de la Méditerranée
Marseille
≤ 5
.5
-6.5
-7.5
-8.5
-9.5
>9
.5
Birthweight (pounds)
20
40
60
80
100
120
Sta
nd
ard
ised
Mo
rtal
ity
Rat
io
Men
≤ 5
.5
-6.5
-7.5
-8.5
-9.5
>9
.5
Birthweight (pounds)
20
40
60
80
100
120 Women
CORONARY HEART DISEASEStandardised mortality ratios in 10141 men & 5585 women
Barker et al, Lancet 1989
Birth weight, percentile20 60 100
Nu
mb
er o
f n
eph
ron
s x
103 1500
500
1000
r = 0.72p < 0.001
C. Merlet-Benichou. Medecine-Sciences 9: 777, 1993
Nephron number vs birth weight
Le développement de l’HTA
20 40 60 800
120
100
140
160
180
200
||
Pression Artériellesystolique(mmHg)
Age (ans)
Faible PN
Normal
Pression artérielle chez des adultes jeunes de faible poids de naissance
53*
89*
69*
122* 112
46
85
65
0
20
40
60
80
100
120
140
SBP DBP MBP PP
Art
eria
l pre
ssur
e (m
mH
g)
80
90
100
110
120
130
140
150
25 30 35 40
Gestational age (wks)
Sy
sto
lic
art
eri
al
pre
ss
ure
(mm
Hg
)
TémoinsFaible PN
Longitudinal growth of hospitalized VLBW infants
Ehrenkranz et al, Pediatrics 1999
Growth in the NICU influences neurodevelopmental and growth outcomes of ELBW infants (18 months)
22181831Head circ; < 10th perc.
28294347Length < 10th perc.
46516158Weight < 10th perc.
29414955Neurodev. Impairmt
14183235PDI < 70
21343739MDI < 70
6131321CP
86767770Normal neurol. exam.
21.2 (2.0)17.8 (0.8)15.6 (0.8)12.0 (2.1)Weight gain (SD) (g/kg/d)
Quartile 4Quartile 3Quartile 2Quartile 1Outcome*
*p< .05 Ehrenkranz R et al, Pediatrics 2006
Prevalence of hypertension
Birth-weight
(kg)
%
Fifths of current weight (kg)
-74.8-62.6
-81.5-68.7
-88.0-75.2
-96.5-83.9
>96.5>83.9
MF
MF
0
20
40
60
80
>4.0
-4.0
-3.5
-3.0
Pilot study - 2007 (Adults n= 200)
0.006 0.2 0.08 p for trend
18849.2 (sd 11.5)69.7 (sd 9.0)118.9 (sd 11.6)Total
4546.871.7118.518
4848.068.9116.817
5249.869.3119.116
4352.469.2121.515
NMeanMeanMean
Pulsepressure(mm Hg)
DiastolicBP (mm Hg)
SystolicBP (mm Hg)
BMI at age two years(kg/m2)
Nutrition précoceintensive
Amélioration du développement
Risque cardio-vasculaireet diabète type 2à l’âge adulte
Programmation précoce des maladies cardio-vasculaires et métaboliques
• Hypertension artérielle:– Mécanismes artériels– Mécanismes rénaux– Mécanismes endocriniens
• Diabète de type 2
• Mécanismes moléculaires
Fonction rénale d’adultes jeunes nés prématurément (POPS)
Corrélation poids de naissance / débit de filtration glomérulaire à l’âge adulte
Corrélation inverse poids de naissance / albuminurie à l’âge adulte
Keijzer-Veen et al, JASN 2005;16:2762-8
• Restriction de croissance intra-utérine– Ligature artère utérine– Restriction protidique maternelle
gestationnelle– Administration maternelle de corticoïdes
• Diabète gestationnel (streptozotocine)• Exposition antenatale à la ciclosporine
A, aux antibiotiques
Modèles expérimentaux
Programmation de la Pression artérielle systolique (PAS) à l’âge adulte
0
50
100
150
1M 2M 4M
PAS
(mm
Hg)
Contrôle RCIU
* *
Modèle animal de retard de croissance intra-utérin chez le rat
Poids de naissance et nombre de néphrons
Poids de naissance(moy +/- SEM)
01234567
*
0
3000
6000
9000
12000
Nombre de néphrons(moy +/- SEM)
*
g n
Control IUGR OF IUGR+OF Control IUGR
*
Réduction néphronique + hypernutrition postnatale Fonction renale à 12 mois (mâles)
0
2
4
6
8
(ml/m
in/kg
)
Control IUGR OF IUGR+OF
*
CreatCl (mean+/-SD) OF: overfeeding
Hypertension et altération fonctionnelle rénaleRCIU
Déficit de néphrons
Surface de filtration
➬ Débit de filtration par néphron (SNGFR)
➬ Pression artérielle
ProteinurieGlomerulosclerose
Hypertension intraglomérulaireRAS
Analyse histomorphométrique de la néphrogénèse postnatale
chez des prématurés de très faible AG
• Diminution de la glomérulogénèse – Corrélée à l’AG
• Absence de signes de glomérulogénèse chez les enfants ayant survécu le plus longtemps (>40j)
Rodriguez et al, Pediatr Dev Pathol 2004
Effect de l’hypernutrition postnatale sur la néphrogénèse
0
10000
20000
30000
40000
50000
60000
males females
Glo
mer
ular
num
ber
0
0,5
1
1,5
2
males females
Mean Glomerular
volume (mm3x10-3)
Am J Physiol, Renal Physiol 2007 hypernutrition postnatale
• Restriction de croissance intra-utérine– Ligature artère utérine– Restriction protidique maternelle
gestationnelle
– Administration maternelle de corticoïdes
• Diabète gestationnel (streptozotocine)• Exposition antenatale à la ciclosporine A
Modèles expérimentaux
Amri et al, Diabetes 1999
L’exposition antenatale à une diabète maternel entraîneune réduction néphronique congénitale
Rocha et al Pediatr Res 2005
0
50
100
150
200
1 3 5 7 9 11
Age (months)
BP
(m
mH
g)
diabetes
control
Blood pressure in offspring of diabetic dams
Exposition antenatale à la ciclosporine A et réduction néphronique
• Exposition antenatale à la ciclosporine A chez le lapin: – Réduction du nombre de néphrons– Altération fonctionnelle glomérulaire et
tubulaire– Elevation de pression artérielle à l’âge
adulte– Altérations structurales rénales
Tendron-Franzin et al, JASN 2004
Exposure to Antenatal Betamethasone Birth weight and Glomerular number
0
1
2
3
4
5
6
7
Controls LP BET
Bir
th w
eig
ht
(g)
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
Controls LP BET
N
um
be
r (N
)
Birth weight(mean +/- SEM)
Glomerular number(mean +/- SEM)
** *
*
*p<0.05 LP: low protein maternal diet; BET: maternal betamethasone
Systolic blood pressure (SBP)
*p<0.05
50
75
100
125
150
175
2 months 12 months 15 months
SB
P (
mm
Hg
)
Controls LP BET
**
LP: low protein maternal diet; BET: maternal betamethasone
Situations périnatales à risque de réduction néphronique
• RCIU
• Prématurité?
• Diabète maternel?• Néphro-uropathies congénitales?
• Insuffisance rénale aiguë néonatale?
• Exposition intra-utérine à des médicaments néphrotoxiques?
Environment: - Environment: +
Fetal life and early infancy Later development
Programmation précoce du risque cardio-vasculaire
• Suivi à long terme des enfants de faible poids de naissance ou exposés à un risque de réduction néphronique périnatale: – fonction rénale
– échographie: volume rénal?
– microalbuminurie?
– PA?
• Nutrition postnatale précoce équilibrée– Évitant un retard de croissance extra-utérin
– Respectant le potentiel de croissance individuel
• Allaitement maternel,
• Mesures éducatives concernant la prévention des autres facteurs de risque cardio-vasculaire
Factors that determine health
Low birth weight Cardio-vascular and metabolic
diseases
Accelerated postnatal growth
INSERM U709, ParisD. VaimanH. Jammes
INSERM U364, ParisM. Lelièvre-Pégorier
INSERM UMR608 & Université Méditerranée, Marseille, France F. BoubredC. BuffatI. Ligi
V. AndresF. Risso, S. Braibanti
L. Tauzin C. OliverL. CamoinP. CharpiotF. Dignat-GeorgeU. Simeoni