味の素製薬株式会社

村岡 了一

2016年3月31日

日本製薬工業協会 臨床評価部会・データサイエンス部会共催シンポジウム

～リスクに基づくモニタリング～

RBMへの取り組みの実際

RBM取り組みの背景と

リスク評価

2

経緯

2013年

3Q

4Q

2014年1Q

2Q

3Q

4Q

2015年

1Q

RBM基本的考え方

RBM実装可能性の検討タスク

モニター/臨床：6

DM：2

MW：1

QC：1

中央モニタリングのイロット

DM：3

統計：1

TCBIトレーニングモジュールによる教育

3

2015年度に開始される試験に適用できるよう準備すべきことを提言

• サイトにおけるALCOAの徹底、プロセス確立

• リスク評価とリスク軽減策のモニタリング計画書への反映

• プロトコール、CRFへのリスク軽減策の作り込み

• モニターの質の均一化

• 中央モニタリングのパイロット実施

• データマネジメントと統計担当からなるメンバー

• リスクインジケータ設定時にモニターから助言

• 投与期間が2週間のため実効性はなかった。

• システム構築の練習にはなった。

総論

2015年3月

• 治験実施の効率化施策の一つとしてRBMが浮上

• 「AJG533 長期投与試験」でのRBM実装が「臨床開発部の2015年度目標」の一つとなった。

4

トップダウン

RBM対象試験のJAPIC情報など

5

試験薬剤名 AJG533

対象疾患 慢性便秘

試験デザイン Single arm、52週長期投与試験

有効性の

評価項目 自発排便回数（治験薬による排便を含む）

目標被験者数 360例

組み入れ期間 4.5ヶ月

治験実施地域 日本国内

計画サイト数 36

モニタリング CROに委託

疾患の重症度、投与期間、siteあたりの例数からRBMを適用しやすい試験として選ばれた。

準備スケジュール

実施項目 2015年

4月

5 6 7 8 9 10 11 12 1

リスク評価

Critical Data/Processの特定

治験実施計画書

CRF（EDC）

モニタリング計画書

中央モニタリング

計画書

システム構築/バリデーション

RBMトレーニング

資材作成

依頼者（各論編）

CRO

サイト

6

最初の同意取得

リスク評価の体制と流れ

機能横断チーム

• モニター/臨床（6名）、DM（3名）、統計（2名）、QC（2名）

ツール

• TCBIのRACTを加筆なしにそのまま利用 – 多地域共同試験ではない

– 二重盲検比較試験ではない

– 英語が苦手な人向けに一部翻訳

手順

1. キックオフでRACTの利用方法について説明（2015/4/16）

2. メンバーごとに分担を決めて評価

3. メンバーが評価したものをチーム全体会議でレビュー （2015/5/13）

4. Ver.1.0固定（2015/5/22）

7

関連する部分はリスク評価せず→Low Riskとみなす

RACTを使った評価の概要 Category Impact Probability Detectability Total

Safety 1 2 2 4

Study Phase 3 2 1 6

Complexity 2 1 1 2

Subject Population 2 1 1 2

Technology 3 2 1 6

Data Collection, CRF Source 2 2 2 8

Endpoints 3 2 2 12

Organizational Experience 2 2 1 4

Investigational Product / Study

Medication 1 1 1 1

IP Logistics / Supply Chain 2 1 1 2

Blinding 1 1 1 1

Operational Complexity 2 2 1 4

Geography 1 1 1 1

Other 1 1 1 1

8

総合計：54 Overall risk level：Low

Critical Data/Process

• コアメンバー（7名）で、クリティカルデータとクリティカルプロセスを選定

• Critical Data

– 安全性評価項目：有害事象

– 有効性評価項目：排便日時、便硬度、救済薬使用日時

– 治験薬服薬状況：初回服薬時間、服薬錠数

• Critical Process

– 同意取得の手順

– スクリーニングの手順

• 便秘の症状に関する聞き取り方法

• 器質性便秘でないことの確認（大腸検査）

• 観察期間の排便状況の確認

– 有効性評価、治験薬の用量変更に関する手順

• ePROの使用に関する手順

• 用量増量の手順

– 安全性評価

• 実施医療機関における有害事象確認の手順

• 臨床検査実施の手順（検体採取～検体回収）

9

ePRO

ケーストレーニング

聞き取りで済ませないこと！

実習

モニタリング計画の立案

10

治験スケジュールの概要

• 事情によりこのスライドの内容は削除されました。

11

モニタリング計画書のTOC（追加分）

• 中央、オフサイト、オンサイトモニタリングの定義

• Critical Data / Process の明示

• SDVとSDRの区分の明確化

• モニタリングのすすめ方

• サイトの評価方法

• トレーニングすべき項目 トレーニング計画書は別途作成 – RBMに関するトレーニング（社内とCRO）

– ePROに関するトレーニング

• 中央モニタリング計画書は別途作成

12

あまりドラスティックなことはやらない方針とした。

モニタリングの進め方

13

4.5ヶ月 12ヶ月

Lowリスク

Highリスク

オンサイト

エントリー状況に

応じて

被験者 登録終了

オンサイト

1回/1ヶ月 SDV：100％

SDR：すべての資料

オンサイト

1回/3ヶ月 SDV：25％

SDR：限定した資料

実施中

サイト評価1回目

オンサイト

1回/1ヶ月 SDV：100％

SDR：すべての資料

オンサイト

1回/3ヶ月 SDV：25％

SDR：限定した資料

オンサイト

1回/1ヶ月 SDV：100％

SDR：すべての資料

オンサイト

1回/3ヶ月 SDV：25％

SDR：限定した資料

オンサイト

1回/1ヶ月 SDV：100％

SDR：すべての資料

オンサイト

1回/3ヶ月 SDV：25％

SDR：限定した資料

2回目 3回目 4回目

開始時

サイト評価

訪問頻度は標準の目安。必要があれば随時オンサイト。

助走期間

• 組み入れの逸脱は最小限に

• サイトの評価

リスクに応じたオンサイトモニタリング

14

オンサイトでの

アクション

実施事項

High リスクサイト Low リスクサイト

SDR すべての資料

以下の資料は閲覧しない • ワークシート

• 他院レター、診療情報提供• お薬手帳の写し

• 自動血圧計の印刷用紙

• 臨床検査伝票

SDV

Critical Data 全症例SDV 全症例SDV

non-Critical

Data 全症例 4例に1例SDV

バイタルサイン

妊娠検査結果

併用薬

サイト評価

15

治験薬を投与されている被験者数 EDCの誤入力率

プロセス管理シート記載手順の遵守状況 モニターの問い合わせに対するレスポンス

原データ記載時の正確性 モニターからの要請に対する対応スピード

ワークシートへの記載や臨床検査伝票確認まにかかる時間

モニターからの要請に対する対応の正確性

EDC操作手順の理解度 治験薬管理表の記載の適切性

EDC入力規則の理解度 治験薬の温度管理の適切性

最悪が162点となるが、中位の80点でHighとLowを切り分けると感覚的にもリーズナブルであることがわかった。（最小～最大：65～108点）

項目 内容 ウエイト

治験開始時の

オンサイト評価 通常の責任医師とサイト評価に加え、カルテ閲覧可能と施設滞在可能時間を加えた15項目、3段階評価

1

中央モニタリング 組み入れ関連を除く15項目、閾値レベル（緑・黄・階評価

1

組み入れ終了以降のオンサイト評価

12項目（下表参照）、3段階評価 2

RBMトレーニング

• 社内向け

– TCBIのトレーニングモジュール+α

• CRO向け

– モニタリング計画策定後の「活動」の部分にフォー

カス

• RBMとはなにか

• ３つのモニタリングの手法

• 中央モニタリングから問題解決までの流れ

• AJG533長期投与試験におけるRBMの実装

• 中央モニタリングを機能させるために「有害事象

の早期入力」を強調

16

入力項目

発現日 ○

有害事象名 ○ 診断名が変更された場合は

都度修正が望ましい ○（確定）

程度（重症度） ○

重篤性 SAEに該当したら速やかに入力

因果関係 ○

治験薬に対する処置 ○

転帰 ○

有害事象データ取得のプロセス

17

経過観察/検査/処置

有害事象 発現

有害事象後 最初の来院

AE名の確認

有害事象の消失あるいは治験期間

終了

初回診断名あるいは主たる症状名をAE名として入力

症状等の 聞き取り/診察

中央モニタリング計画

18

中央モニタリング計画書の内容

1. 目的 2. 用語の定義（リスクインジケータ、閾値、ダッシュボ

ード）

3. データソース

4. データ処理の流れ

5. リスクインジケータと閾値（別途仕様書を作成）

6. 中央モニタリングの手順 ①ソースデータ取得とリスクインジケータ算出用SASデータ

セットの作成

②リスクインジケータと閾値レベルの算出

③ダッシュボードファイルのモニターへの提供

④オフサイトモニタリング用集計結果のモニターへの提供

7. 役割と担当者名

19

リスクインジケータ

20

種別 インジケータ数 内容

組み入れ関連 5 組み入れのスピード、不適格例の割合など

投与量・投与方法 2 投与量変更基準の不遵守など

ePRO入力状況 1 ePROの未入力

中止関連 3 中止例数の割合など

有害事象関連 3 1例あたり有害事象件数、臨床検査の基準値

逸脱に対する関連有害事象の件数、バイタサインの基準値逸脱に対する関連有害事象件数

逸脱関連 3 検査の未実施、服薬率、許容範囲外の来院

パフォーマンス

関連

4 来院からEDC入力までの日数、クエリ数、リ解答までの日数

21 EDC入力時間

AE発現日以降最初の来院日から有害事象名をEDCに入力するまでの平均数 【補足】 施設毎の平均 4日以上の場合、色をつける 帳票を出力：21-1.EDC入力時間設番号順 21-2.EDC入力時間力時間平均値順

閾値： EDC入力時間の平均日数が4日上、7日未満 黄 EDC入力時間の平均日数が7日上 赤 【アクション】 黄：該当施設において、AE発現以降最初の来院日から有害事象名をEDCに入力するまでの平均数が4日以上、7日未満状態であことを認識する。 赤：該当施設において、AE発現以降最初の来院日から有害事象名をEDCに入力するまでの平均数が7日以上の状態。EDC入力遅くなっている理由を特定し、を考え、速やかなEDC入力をしいただく。

EDC 補助集計資料： 21-1.EDC入力時間（AE）施設番号順 21-2.EDC入力時間（AE）入力時間平均値順

リスクインジケータ仕様書

21

確認すべき補助資料

インジケータの定義

閾値（黄色、赤色）

閾値を超えたときのアクション

データソース

システム構築のプログラマだけではなくモニターが見ることも想定

システム構築スケジュール

22

実施項目 2015年8月 9月 10月 11月

詳細設計書作成

プログラム作成

バリデーション

とてもこんな感じには行かなかった。

詳細設計書作成 プログラム作成 バリデーション用

データ作成 バリデーション

カットオーバー

相当の手戻りが発生

こんなインジケータもほしい

絶対値ではなくSite間比較に

インジケータの認識違い

なんとかFPIに間に合わせた。

中央モニタリング作業の流れ

23

1. ダッシュボード（Excelファイル）と補助資料をCROモニターとの共有サーバにアップロード。

2. データマネジメント責任者がダッシュボードの概括評価をモニター責任者にメールする。

リ ス クインジケータ 算出プログラム

EDC 監査証跡

ePRO入力データ

臨床検査 データ

リスクインジケータ集計用SASデータセット

データ処理プログラム

EDC入力 データ

ダッシュボード 表示

閾 値 レ ベ ル 算出プログラム

中央モニタリングの実施状況１

• 2015年12月3日のダッシュボード（試験開始1ヶ月後）

24

Site number Indicator 1 Indicator 3 Indicator 4 Indicator 5 Indicator 6 Indicator 7 Indicator 8 Indicator 9 Indicator 10 Indicator 11 Indicator 12 Indicator 14 Indicator 15 Indicator 16 Indicator 17 Indicator 18 Indicator 19 Indicator 20 Indicator 21 Indicator 22 Indicator 23 合計

3001 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21

3002 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21

3003 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21

3004 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3 1 1 1 23

3005 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 22

3006 1 1 3 3 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 28

3007 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 22

3008 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21

3009 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21

3010 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21

3011 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 23

3012 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3 1 1 1 23

3013 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21

3014 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21

3015 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21

3016 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21

3017 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 22

3018 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21

3019 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21

3020 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 22

3021 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 22

3022 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21

3023 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21

3024 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21

3025 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21

3026 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21

3027 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21

3028 1 1 2 2 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 25

3029 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21

3030 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21

3031 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21

3032 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21

3033 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21

3034 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21

3035 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21

3036 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21

組み入れ関連 通常項目

入力までの日数

例数が少ないためあまりインジケータが反応していない。

中央モニタリングの実施状況2

• 2016年2月25日のダッシュボード（試験開始4ヶ月後）

25

Site number Indicator 1 Indicator 3 Indicator 4 Indicator 5 Indicator 6 Indicator 7 Indicator 8 Indicator 9 Indicator 10 Indicator 11 Indicator 12 Indicator 14 Indicator 15 Indicator 16 Indicator 17 Indicator 18 Indicator 19 Indicator 20 Indicator 21 Indicator 22 Indicator 23 合計

3001 1 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 23

3002 1 3 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 24

3003 1 3 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 25

3004 1 3 1 2 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 25

3005 1 1 1 1 1 2 2 1 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 25

3006 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3 23

3007 1 1 1 1 1 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3 25

3008 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 23

3009 1 1 1 1 1 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 23

3010 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3 1 2 25

3011 1 1 1 1 1 2 2 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 2 1 3 27

3012 1 2 1 1 1 1 2 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 2 3 1 1 27

3013 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 22

3014 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 22

3015 1 1 1 1 1 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 23

3016 1 2 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 24

3017 1 1 1 1 1 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 23

3018 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3 1 1 24

3019 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21

3020 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3 1 1 24

3021 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3 1 1 23

3022 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 22

3023 1 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 23

3024 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3 1 1 23

3025 1 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 23

3026 1 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 23

3027 1 1 1 1 1 2 2 1 1 1 1 1 1 1 3 1 1 1 3 1 1 27

3028 1 1 1 1 1 2 2 1 2 1 1 1 1 1 2 1 1 1 3 1 1 27

3029 1 1 1 1 1 1 1 1 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3 1 1 25

3030 1 1 1 1 1 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 23

3031 1 1 1 1 1 2 2 1 1 1 1 1 1 1 3 1 1 1 2 1 1 26

3032 1 2 1 1 1 2 1 1 3 1 1 1 1 3 1 1 1 1 2 1 1 28

3033 1 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 23

3034 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 23

3035 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 22

3036 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 21

組み入れ関連

通常項目

入力までの日数

有害事象

入力までの日数

投与量

投与方法

だんだんと格差が見えてくる

ドリルダウンができないので、

オフサイトモニタリング用に補助資料を用意

26

有害事象の入力時間で赤となっていたサイトの1つ

27

SUBJID SITE AETERMJ AESTDTC VSDTC INPUT DULATION 302701 27 1_腹痛 2015/12/24 2015/12/28 2016/1/15 18 302701 27 2_腹部膨満感 2016/1/5 2016/1/15 2016/1/15 0 302701 27 4_ざ瘡 2016/1/11 2016/1/15 2016/2/5 21 302701 27 6_歯牙損傷 2016/1/12 2016/1/15 2016/2/9 25 302701 27 3_歯肉膿瘍 2016/1/12 2016/1/15 2016/2/5 21 302702 27 1_腹痛 2016/1/20 2016/2/1 2016/2/1 0 302701 27 5_腹痛 2016/1/30 2016/2/5 2016/2/5 0 302702 27 2_腹痛 2016/2/5 2016/2/18 2016/2/18 0

発現日順

にソート 改善されている感じがする

SUBJID SITE AETERMJ AESTDTC VSDTC INPUT DULATION 300506 05 3_胃痛 2015/12/22 2016/1/8 2016/1/9 1 300501 05 1_腹痛 2015/12/22 2016/1/6 2016/1/8 2 300506 05 1_下腹部痛 2015/12/22 2016/1/8 2016/1/8 0 300506 05 2_腹痛 2015/12/22 2016/1/8 2016/1/9 1 300501 05 2_感染性胃腸炎 2016/1/12 2016/1/22 2016/1/22 0 300501 05 3_胃痛 2016/2/3 2016/2/12 2016/2/16 4 300514 05 1_感冒 2016/2/8 2016/2/13 2016/2/13 0 300502 05 1_腹痛 2016/2/14 2016/2/23 2016/2/23 0 300502 05 2_感冒 2016/2/15 2016/2/23 2016/2/23 0

ちなみに緑のサイト

医療機関への働きかけ

28

CRCに伝えたこと

施設での治験実施手順の確立・文書化

特に、治験特有の手順、クリティカルデータ/プロセスに関する手順

逸脱等が多い場合は手順の見直し、改訂

CRC様の記録・メモの原資料としての保管 • 時間がたってからの状況の再確認に必要

• キーとなる決定がなされた場合、不測の事態が起こった場合の経緯・対応ほど重要

タイムリーなEDC入力 （中央モニタリングを有効に機能させるため）

目安：来院日から3日

特に有害事象 • モニターの確認を待たずに入力して下さい。

• 自覚症状、他覚所見

⇒ 診断名がすぐつかない場合、認められた

症状・徴候・発現日を入力していただき、

診断名がついたら修正して下さい。

• 臨床検査

⇒ Dr.が確認した記録（判断結果、日付、署名）を残してください。

CRAD上では、基準値（本登録日）からの異常変動の有無の矢印 「↑」 「↓」 が表示されます。

AEの判断材料の1つとして下さい。

29

書式は、施設様式・SMO様式・製薬協様式 可

以下、施設内で統一して下さい （必要に応じて事前にモニターと相談して下さい） ・頻度の高い事象（腹痛、下痢）の取り扱い （一連？ or 個々？） ・事象名 （高脂血症？脂質異常症？など）

サイト向けePROトレーニング

• スタートアップミーティング時に実施

• 被験者さんへの説明実習がメイン – システムからのメールが届くようにする設定の確認

– 入力方法の説明

– 注意事項の説明

• 被験者さんからの問い合わせ対応練習

• ePRO練習環境で、どの画面を開けばよいのかを確認 – 服薬

– 救済薬

– 排便

30