RASSEGNA L’ipertensione arteriosa polmonare. Parte I ... · emodinamica dell’ipertensione...

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Definizione e classificazioneemodinamica dell’ipertensionepolmonare

L’ipertensione polmonare (IP) è una condizio-ne fisiopatologica caratterizzata da un au-mento delle resistenze arteriose polmonari(RAP) i cui effetti clinici ed emodinamici sonolegati all’aumento del postcarico e alle capa-cità di compenso del ventricolo destro.

La definizione di IP è emodinamica e pre-vede la documentazione di valori di pressionearteriosa polmonare (PAP) media ≥25 mmHg ariposo1. Si tratta di una definizione arbitrariabasata esclusivamente sul valore di PAP mediache rappresenta il parametro meno variabile;la determinazione di tale valore richiede una

misura diretta effettuabile in maniera precisae ripetibile solo con il cateterismo cardiacodestro. Per quanto riguarda la definizione diIP da sforzo bisogna sottolineare che essa è at-tualmente in corso di rivalutazione, in quantonon ci sono dati convincenti in letteratura suquale sia la risposta emodinamica all’esercizionei soggetti sani ed è stato documentato cheil valore di 30 mmHg, identificato in passatocome valore soglia, può essere ampiamentesuperato in individui normali2.

Nella realtà clinica un aumento di PAP me-dia ≥25 mmHg può essere riscontrato in nu-merose condizioni cliniche caratterizzate daaspetti fisiopatologici ed emodinamici pecu-liari; è stata pertanto proposta una classifica-zione emodinamica della IP (Tabella 1) basata

Key words:Classification; Diagnosis;Heart catheterization;Prognosis;Pulmonary hypertension.

© 2009 AIM Publishing Srl

La seconda parte saràpubblicata sul fascicolo di giugno.

Ricevuto il 7 gennaio2009; accettato l’11febbraio 2009.

Per la corrispondenza:

Prof. Nazzareno Galiè

Istituto di CardiologiaAzienda Ospedaliero-Universitaria Via Massarenti, 940138 BolognaE-mail:[email protected]

L’ipertensione arteriosa polmonare.Parte I: Patobiologia, fisiopatologia, aspetti clinicie diagnosticiMassimiliano Palazzini, Alessandra Manes, Luca Negro, Alessandro Marinelli, Enri Leci,Simona Gambetti, Cristina Bachetti, Elena Beciani, Elisa Conficoni, Angelo Branzi,Nazzareno Galiè

Centro di Diagnosi e Terapia dell’Ipertensione Polmonare, Istituto di Cardiologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria,Bologna

Pulmonary hypertension is a pathophysiologic condition characterized by the increase of mean pulmonary ar-terial pressure ≥25 mmHg. A concomitant increase of pulmonary wedge pressure >15 mmHg may be present(post-capillary pulmonary hypertension) or not (precapillary pulmonary hypertension). The increase of pul-monary arterial pressure and of pulmonary vascular resistance and consequent elevation of the right ventric-ular afterload lead to right ventricular failure after variable periods of time. Pulmonary hypertension is pres-ent in multiple clinical conditions which have been classified in five groups. Pulmonary arterial hypertension(group 1) includes the familial and the idiopathic form and the forms associated with anorexigen drug use,connective tissue diseases, congenital heart diseases, HIV infection and portal hypertension. Group 2 includesall left heart diseases characterized by the increase of left atrial pressure and pulmonary wedge pressure(post-capillary pulmonary hypertension). Group 3 includes parenchymal lung diseases (chronic obstructivelung disease, lung fibrosis, ecc). Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (group 4) is characterizedby the obstruction of elastic pulmonary arteries at different levels by organized thromboembolism. Group 5includes heterogeneous conditions such as sarcoidosis and histiocytosis X. These clinical groups are character-ized by different pathobiologic and pathophysiologic mechanisms and therapeutic strategies. The exactpathobiologic mechanisms leading to pulmonary arterial hypertension (group 1) are unknown. Genetic fac-tors (inheritable forms), predisposing factors (female gender) and exogenous factors (drugs, antibodies, virus-es, congenital heart disease, etc). Endothelial dysfunction of lung microcirculation is invariably present and ischaracterized by the reduction of vasodilator and antiproliferative substances (prostacyclin, nitric oxide) andby the increase of vasoconstrictor and mitogenic factors (endothelin, thromboxane A2). Current approvedtherapies are targeted to the correction of this imbalance, which leads to the progressive increase of pul-monary vascular resistance. Different therapeutic strategies that are effective in diverse groups require an ap-propriate diagnostic algorithm in order to identify the precise group and specific conditions within the group.Evaluation of vasoreactivity and assessment of the severity of functional and hemodynamic changes are alsorequired in pulmonary arterial hypertension for an appropriate therapeutic decision-making and estimate ofresults.

(G Ital Cardiol 2009; 10 (5): 271-300)

RASSEGNA

sui valori di pressione di incuneamento capillare polmona-re (PCP), RAP e portata cardiaca documentati al cateteri-smo cardiaco destro.

Classificazione clinica dell’ipertensionepolmonare

La IP può essere riscontrata in numerose condizioni clini-che, come nelle patologie del cuore sinistro, nelle pneumo-patie parenchimali, in presenza di ostruzione meccanicadel letto vascolare polmonare ed esiste anche come entitàclinica a sé stante, ossia come un processo patologico checoinvolge la circolazione polmonare indipendentementedalla presenza di cause potenzialmente responsabili. Cia-scuna di queste condizioni presenta aspetti fisiopatologicie clinici peculiari e pertanto una classificazione di ordinestrettamente emodinamico, pur consentendoci di operareun’indispensabile sistematizzazione, risulta riduttiva dalpunto di vista diagnostico e terapeutico. Al III CongressoMondiale sulla IP tenutosi a Venezia nel 20033 è stata for-mulata una classificazione clinica della stessa, finalizzata araggruppare condizioni caratterizzate da aspetti istopato-logici e fisiopatologici comuni oltre che da marcate simili-tudini in termini di presentazione clinica, strategia tera-peutica ed evoluzione prognostica. In particolare, lo scopodi tale classificazione è quello di distinguere le forme diipertensione arteriosa polmonare (IAP), ossia le condizioniin cui l’aumento di PAP è dovuto ad una patologia intrin-seca del microcircolo polmonare (gruppo 1), dalle condi-zioni in cui l’aumento di PAP rappresenta una conseguen-za di altre patologie come lo scompenso ventricolare sini-stro sistolico o diastolico e le malattie valvolari (gruppo 2),le malattie del parenchima polmonare e/o l’ipossiemia(gruppo 3), il cuore polmonare cronico tromboembolico(CPCTE, gruppo 4) e le condizioni cliniche rare in cui la IP èlegata al coinvolgimento diretto o alla compressione abestrinseco dei vasi polmonari (gruppo 5). La precisa identi-ficazione della classe diagnostica, ossia l’esatta definizionedel meccanismo fisiopatologico alla base dell’aumento deivalori di PAP, è di fondamentale importanza per la corret-ta gestione clinica del paziente affetto da IP: infatti, le im-plicazioni prognostiche e la strategia terapeutica sonocompletamente differenti tra le varie classi anche a paritàdi valori di PAP e RAP.

La classificazione clinica (diagnostica) della IP è presen-tata nella Tabella 2.

Una classificazione clinica di questo tipo è essenzialeanche per garantire una corretta comunicazione tra i clini-ci, per standardizzare la diagnosi e il trattamento, per con-durre studi clinici controllati con gruppi omogenei di pa-zienti ed infine per analizzare nuove alterazioni patobio-logiche in specifiche popolazioni di pazienti.

La successiva trattazione verterà sugli aspetti clinici ediagnostici del gruppo 1 nel quale si sono osservati i mag-giori progressi terapeutici grazie ai numerosi studi clinicicontrollati internazionali condotti nel corso degli ultimianni.

Ipertensione arteriosa polmonare (gruppo 1)

IntroduzioneIl termine IAP identifica un gruppo eterogeneo di condi-zioni patologiche caratterizzate da un progressivo incre-mento delle RAP, che determina scompenso cardiaco de-stro e morte prematura. La prognosi di questa patologia è

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G Ital Cardiol Vol 10 Maggio 2009

Chiave di Lettura

Ragionevoli certezze. Le condizioni cliniche che si associanoalla presenza di ipertensione polmonare sono classificate incinque gruppi che sono differenti dal punto di vista delle al-terazioni istologiche della microcircolazione polmonare, deimeccanismi fisiopatologici e delle strategie terapeutiche. L’al-goritmo diagnostico, che comprende una serie di indagini re-lativamente semplici (non invasive ed invasive), è in grado diidentificare i vari gruppi clinici e le differenti condizioni all’in-terno di ogni gruppo. La strategia diagnostica è preliminaread ogni decisione terapeutica. Le indagini diagnostiche piùimportanti ed invasive, quali il cateterismo cardiaco destro, iltest di vasoreattività polmonare e l’angiografia polmonare,vanno effettuate in centri di riferimento per la diagnosi e laterapia delle varie forme di ipertensione polmonare.

Questioni aperte. I precisi meccanismi patobiologici alla basedell’ipertensione arteriosa polmonare (gruppo 1) sono scono-sciuti. Anche se sono stati identificati fattori genetici, fattoripredisponenti e fattori esogeni, le loro relazioni reciproche esoprattutto il loro ruolo causale nel determinismo e nell’evo-luzione dell’ipertensione arteriosa polmonare non sono chia-ri. La diagnosi precoce di ipertensione polmonare è difficileancora oggi per l’aspecificità dei sintomi e la rarità della con-dizione che rende poco efficaci i programmi di screening.

Le ipotesi. La disfunzione endoteliale, caratterizzata dalla ri-duzione di fattori vasodilatanti ed antiproliferativi (prostaci-clina, ossido nitrico) e dall’aumento di sostanze ad attività va-socostrittiva e mitogena (endotelina, trombossano A2) vienecorretta dai farmaci mirati approvati per il trattamento dell’i-pertensione arteriosa polmonare. La stratificazione progno-stica tramite le indagini cruente ed incruente e la loro succes-siva rivalutazione nel corso del follow-up possono aiutare ledecisioni terapeutiche.

Tabella 1. Classificazione emodinamica dell’ipertensione polmonare.

Definizione Parametri

IP precapillare PAPm ≥25 mmHgCP ≤15 mmHgPC normale o ridotta (l/min)

IP precapillare ipercinetica PAPm ≥25 mmHgPCP ≤15 mmHgPC aumentata (l/min)

IP postcapillare PAPm ≥25 mmHgCP >15 mmHgPC normale o ridotta (l/min)

Passiva GTP <12 mmHgReattiva GTP >12 mmHg

IP postcapillare ipercinetica PAPm ≥25 mmPCP >15 mmHgPC aumentata (l/min)RAP <2 mmHg/l/min (UR)

GTP = gradiente transpolmonare; IP = ipertensione polmonare; PAPm =pressione arteriosa polmonare media; PC = portata cardiaca (l/min); PCP= pressione di incuneamento capillare; RAP = resistenze arteriose pol-monari; UR = unità di resistenza.

particolarmente severa: a metà degli anni ‘80, ossia primadella disponibilità di terapie specifiche, la sopravvivenzamedia dei pazienti con IAP idiopatica (IAPI) era di 2.8 annidal momento della diagnosi4.

Appartengono a questo gruppo la IAPI5, la IAP familia-re (IAPF) e la IAP associata ad alcune condizioni clinichepredisponenti come le malattie del tessuto connettivo(MTC), le cardiopatie congenite con shunt sistemico-pol-monare, l’ipertensione portale, l’infezione da HIV6, l’as-sunzione di farmaci o tossine e altre patologie epidemiolo-gicamente meno rilevanti riportate in Tabella 2. Tutte que-ste condizioni, pur clinicamente eterogenee, sono accomu-nate da un identico substrato istopatologico, definito arte-riopatia ipertensiva polmonare: si tratta di un processo pa-tologico intrinseco della microcircolazione polmonare ca-ratterizzato dalla proliferazione incontrollata delle celluledella parete vascolare che determina una progressiva ridu-zione di calibro dei vasi polmonari di resistenza7. Tuttavia,anche se la IAP origina primitivamente a livello delle strut-ture vascolari polmonari, le conseguenze cliniche (sintomie prognosi) sono legate alla capacità di compenso del ven-tricolo destro.

EpidemiologiaLa IAP (gruppo 1 della classificazione diagnostica) è unacondizione clinica rara e rappresenta solo il 3.5% circa ditutte le forme di IP riscontrabili nella pratica clinica in po-polazioni non selezionate; le condizioni cliniche più fre-quentemente responsabili di un aumento dei valori dipressione del circolo polmonare sono rappresentate infat-ti dalle patologie del cuore sinistro (gruppo 2) e dalle ma-lattie del parenchima polmonare (gruppo 3), rispettiva-mente il 78% e il 10% dei casi8.

Le caratteristiche epidemiologiche della IAP propria-mente detta sono state recentemente analizzate in alcuniregistri nazionali.

I dati emersi dal registro francese9 hanno documenta-to che quasi tutte le forme di IAP sono caratterizzate dauna netta prevalenza del genere femminile, con un rap-porto femmine/maschi complessivo di 1.9/1; la patologiapuò coinvolgere tutte le fasce di età e l’età media al mo-mento della diagnosi è risultata pari a 50 anni; va sottoli-neato che in circa un quarto dei pazienti l’età era >60 an-ni, documentando che la malattia non è infrequente neisoggetti anziani. La forma di IAP più rappresentata è statala IAPI (39.2%) mentre la IAPF è stata documentata nel3.9% dei casi. Tra le condizioni cliniche associate a IAP, lepiù frequenti sono risultate le MTC (15.3%), in particolarela sclerodermia, le cardiopatie congenite con shunt siste-mico-polmonare (11.3%), l’ipertensione portale (10.4%),l’assunzione di farmaci anoressizzanti orali (9.5%) e l’infe-zione da HIV (6.2%). In base ai risultati ottenuti in questoregistro è stata stimata una prevalenza minima di IAP e IAPIrispettivamente pari a 15 casi e 5.9 casi/milione di abitantiadulti, mentre l’incidenza della IAP è risultata pari a 2.4 ca-si/milione di abitanti adulti/anno.

I dati epidemiologici emersi da un secondo registro eu-ropeo, il registro scozzese10, da studi condotti in altre na-zioni europee confermano che la prevalenza della IAP inEuropa è compresa tra 15 e 50 casi/milione di abitanti.

IstopatologiaNonostante gli aspetti clinici, emodinamici e prognosticidelle diverse condizioni caratterizzate da IAP (gruppo 1)siano piuttosto eterogenei, il substrato istopatologico èvirtualmente identico e caratterizzato da un ampio spettrodi lesioni proliferative e ostruttive a carico delle strutturevascolari polmonari definito come arteriopatia ipertensivapolmonare11. Si tratta di un processo patologico che coin-volge primitivamente la microcircolazione polmonare ed ècaratterizzato dalla proliferazione incontrollata delle cel-lule della parete vascolare con conseguente marcato rimo-dellamento ostruttivo del circolo polmonare. Il processopatologico interessa prevalentemente le arterie polmona-ri periferiche, cioè le arteriole muscolari pre- ed intra-aci-nari (vasi di resistenza) ma può coinvolgere direttamenteanche i distretti venoso e capillare.

Le alterazioni strutturali caratteristiche dell’arteriopa-tia ipertensiva polmonare sono rappresentate da: ipertro-fia della tonaca media, ispessimento della tonaca intima,ispessimento della tonaca avventizia, lesioni endoluminaliostruttive complesse di natura riparativa/proliferativa12.

L’ipertrofia della tonaca media è responsabile dell’incre-mento dell’area della sezione trasversa della parete delle ar-terie polmonari muscolari pre-acinari. È un processo diffuso,

M Palazzini et al - Fisiopatologia e diagnosi dell’ipertensione arteriosa polmonare

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Tabella 2. Classificazione clinica dell’ipertensione polmonare -Venezia 20033.

1. Ipertensione arteriosa polmonare1.1. Idiopatica1.2. Familiare1.3. Associata

1.3.1. Malattie del tessuto connettivo1.3.2. Shunt cardiaci congeniti sistemico-polmonari1.3.3. Ipertensione portale1.3.4. Infezione da HIV 1.3.5. Farmaci e tossine1.3.6. Altro (disordini tiroidei, glicogenosi, malattia di Gau-

cher, telangiectasia emorragica familiare, emoglobi-nopatie, disordini mieloproliferativi, splenectomia)

1.4 Associata a significativo coinvolgimento del distretto veno-so o capillare1.4.1. Malattia veno-occlusiva polmonare1.4.2. Emangiomatosi capillare polmonare

1.5. Ipertensione polmonare persistente del neonato2. Ipertensione polmonare associata a patologie del cuore sinistro

2.1. Malattie dell’atrio o del ventricolo sinistro2.2. Malattie delle valvole delle sezioni sinistre del cuore

3. Ipertensione polmonare associata a patologie del parenchimapolmonari e/o ipossia3.1. Broncopneumopatia cronica ostruttiva3.2. Malattie dell’interstizio polomonare3.3. Sindrome delle apnee ostruttive3.4. Ipoventilazione alveolare 3.5. Esposizione cronica ad alte quote3.6. Anomalie di sviluppo

4. Cuore polmonare cronico tromboembolico4.1. Ostruzione tromboembolica delle arterie polmonari prossi-

mali4.2. Ostruzione tromboembolica delle arterie polmonari distali4.3. Embolia polmonare non trombotica (tumori, parassiti, ma-

teriali estranei)5. Miscellanea

Sarcoidosi, istiocitosi X, linfangiomatosi, compressione abestrinseco dei vasi polmonari (adenopatie, tumori, mediastinitefibrosante)

presente con varia estensione e severità in tutte le forme diIAP. È dovuto sia all’ipertrofia ed iperplasia delle cellule mu-scolari lisce vascolari sia all’aumento delle fibre elastiche edella matrice connettivale; anche le arteriole non muscolario parzialmente muscolarizzate possono presentare lo svi-luppo di un distinto rivestimento muscolare (neomuscolariz-zazione di arteriole intra-acinari non muscolari). Può esserel’unica lesione vascolare presente (ipertrofia isolata della to-naca media), ma più frequentemente è associata ad ispessi-mento e fibrosi (di vario grado) della tonaca intima.

L’ispessimento della tonaca intima è legato alla prolife-razione degli elementi cellulari intimali e comporta la pro-gressiva riduzione di calibro del lume delle piccole arterie edelle arteriole polmonari. È una lesione obliterativa diffu-sa e frequente in tutte le forme di IAP. A livello ultrastrut-turale ed immunoistochimico le cellule intimali mostranole caratteristiche dei fibroblasti, dei miofibroblasti e dellecellule muscolari lisce. Vi sono tre tipi di ispessimento inti-male: concentrico laminare, concentrico non laminare edeccentrico. Tutte possono dare occlusione di un’arteriola.

L’ispessimento della tonaca avventizia è determinatodall’espansione del connettivo perivascolare ed è stimola-to da fattori di crescita attivati da elastasi seriche prodottedalle fibrocellule muscolari liscie. È frequente in tutte leforme di IAP e contribuisce all’aumento della rigidità dellaparete vasale.

Le lesioni endoluminali complesse sono alterazionistrutturali dei vasi di natura ripartiva e proliferativa e com-prendono le lesioni plessiformi, le lesioni angiomatoidi, lelesioni a colino e l’arterite necrotizzante. Le lesioni plessi-formi sono lesioni focali, morfologicamente simili ad unglomerulo renale, costituite da un plesso di capillari e fre-quentemente accompagnate da trombi: derivano dallaproliferazione di cellule endoteliali (che può essere mono-clonale)13 circondate da miofibroblasti, cellule muscolari li-sce e tessuto connettivo. Queste lesioni si formano in corri-spondenza di una biforcazione vascolare o all’origine di ar-terie sopranumerarie, in genere a livello di una porzionedilatata e sottile della parete, distalmente a punti di mar-cato ispessimento obliterativo intimale dell’arteria genitri-ce14. Vengono documentate in una percentuale variabile(dal 20% al 90%) dei casi di IAP. La loro presenza definisceuna vasculopatia ostruttiva molto grave. La patogenesidelle lesioni plessiformi è controversa: non è chiaro se que-ste strutture rappresentino una forma di proliferazionecellulare aspecifica od un tentativo di neovascolarizzazio-ne compensatoria in risposta ad una condizione di ipossiao di ischemia locale. Le lesioni angiomatoidi sono strutturevascolari sottili, dilatate e tortuose (lesioni varicose) spessolocalizzate distalmente alle lesioni plessiformi. Le lesioni acolino sono lesioni luminali ostruttive costituite da un in-treccio di sottili microvasi e setti fibrosi all’interno di arte-riole muscolari di piccolo calibro senza o con minimo coin-volgimento della tonaca media. Sono distribuite casual-mente nel letto vascolare a livello di segmenti arteriosi nondilatati. L’arterite necrotizzante, in genere associata a qua-dri di IAP severa, è caratterizzata da necrosi fibrinoide seg-mentaria delle arteriole polmonari muscolari con essuda-zione fibrinoide e infiltrazione di cellule infiammatorie.

Altri reperti istopatologici tipici dell’arteriopatia iper-tensiva polmonare sono rappresentati da lesioni tromboti-che in situ, che coinvolgono prevalentemente le arterie di

piccolo calibro e le venule polmonari (la riorganizzazione ela parziale ricanalizzazione di materiale trombotico occlu-dente può portare alla formazione di lesioni a colino),trombosi parietale che coinvolge le arterie polmonari di ti-po elastico ed è verosimilmente secondaria alla combina-zione di più fattori favorenti, quali la dilatazione vascolare,la presenza di lesioni aterosclerotiche intimali e di fattoriplasmatici protrombotici, infiltrati infiammatori perivasco-lari di frequente riscontro costituiti da macrofagi e linfociti.

Due ulteriori quadri istopatologici che possono esseredocumentati in presenza di IAP sono rappresentati dallamalattia veno-occlusiva polmonare (MVOP) e dall’emangio-matosi capillare polmonare (ECP). La MVOP è presente inuna percentuale relativamente ridotta di casi di IAP; la prin-cipale caratteristica istopatologica è rappresentata da fibro-si intimale eccentrica e trombosi con estesa e diffusa ostru-zione di piccole vene e venule polmonari. L’occlusione dellume può essere sia uniforme che eccentrica. Inoltre, vi puòessere ispessimento della tonaca media. Nella venopatia oc-clusiva polmonare sono stati documentati depositi di emo-siderina nel citoplasma dei macrofagi alveolari, nei pneu-mociti di tipo II e nell’interstizio. I capillari sono dilatati econgesti e possono essere così tortuosi da mimare l’aspettodella ECP. Le arteriole polmonari possono andare incontro arimodellamento con ipertrofia della media e fibrosi intima-le. Le lesioni plessiformi e l’arterite fibrinoide non sono maistate documentate nella venopatia polmonare ostruttiva. Alivello dell’interstizio polmonare è frequente la presenza diedema dei setti interlobulari che può evolvere in fibrosi in-terstiziale. È frequente anche il riscontro di dilatazione deivasi linfatici polmonari e pleurici. La ECP è una condizionerara caratterizzata da esuberante proliferazione della retecapillare. La distribuzione delle lesioni è tipicamente panlo-bare e disomogenea (a macchia di leopardo). Le strutturemicrovascolari proliferanti infiltrano la parete delle arteriee delle vene, invadono la tonaca muscolare e occludono illume vascolare. Nelle aree di proliferazione capillare è pre-sente emosiderosi polmonare, caratterizzata dalla presenzadi macrofagi e pneumociti di tipo II carichi di emosiderina.Analogamente a quanto osservato nella malattia veno-oc-clusiva polmonare, le arterie polmonari presentano marca-ta ipertrofia muscolare ed ispessimento intimale.

PatobiologiaIl trigger iniziale che innesca i processi patobiologici cheportano allo sviluppo della IAP è ancora sconosciuto, an-che se alcuni dei meccanismi coinvolti sono oggi megliocompresi. È certo che la patogenesi della IAP è un proces-so multifattoriale, modulato sia da un substrato di predi-sposizione genetica e costituzionale sia da fattori ambien-tali (esposizione a sostanze tossiche, processi infettivi o in-fiammatori, ecc.). I principali processi responsabili dell’au-mento delle RAP nella IAP sono rappresentati da vasoco-strizione, rimodellamento obliterativo vascolare, infiam-mazione e trombosi. Tutti questi processi coinvolgono nu-merose vie metaboliche e diversi tipi cellulari.

Vasocostrizione polmonareAlcuni autori ritengono che la vasocostrizione possa rap-presentare un evento precoce nello sviluppo della IAP15. Lavasocostrizione nella IAP è stata correlata con diversi fatto-ri: l’alterata funzione o espressione dei canali del potassio

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(K+) nelle cellule muscolari lisce vascolari polmonari16, la di-sfunzione endoteliale17 e la presenza di alterati livelli pla-smatici di alcune sostanze a funzione vasoattiva18.

I canali del K+ sono elementi importanti sia nella modu-lazione del tono vasale sia nel controllo della proliferazio-ne delle cellule muscolari lisce vascolari. Nei pazienti affet-ti da IAPI16, la ridotta espressione e l’alterata funzione deicanali del K+ voltaggio-dipendenti determinano l’inibizionedelle correnti transmembrana del K+ con conseguente de-polarizzazione della membrana cellulare; quest’ultima, fa-vorendo l’aumento del calcio (Ca++) citosolico, induce l’atti-vazione dell’apparato contrattile e la vasocostrizione dellearterie polmonari. L’accumulo del Ca++ citosolico è inoltre ingrado di promuovere la proliferazione delle cellule musco-lari lisce vascolari. Non è chiaro se l’alterata espressione deicanali del K+ sia una condizione acquisita o geneticamentedeterminata; tuttavia, è stato dimostrato che alcuni farma-ci anoressizzanti, come dexfenfluramina e aminorex, sonobloccanti diretti di specifici sottotipi di canali del K+19.

La disfunzione endoteliale comporta una ridotta pro-duzione di fattori vasodilatatori, come l’ossido nitrico e laprostaciclina, e un’aumentata sintesi di fattori vasocostrit-tori, come l’endotelina-1 (ET-1)17. Molte di queste altera-zioni sono responsabili sia dell’aumento del tono vascolaresia del rimodellamento strutturale della parete vasale. Laprostaciclina è un potente vasodilatatore polmonare cheagisce attraverso la via dell’AMP ciclico ed è anche in gra-do di inibire la proliferazione delle cellule muscolari lisce edi ridurre l’aggregazione piastrinica; anche l’ossido nitricoè un potente vasodilatatore polmonare e agisce attraversola via del GMP ciclico. Sia la produzione di prostaciclina chedi ossido nitrico risulta ridotta nei pazienti affetti da IAP.L’ET-1 è un peptide prodotto dall’endotelio che media ilsuo effetto attraverso l’interazione con due tipi di recetto-ri, ETA e ETB, localizzati sulle cellule muscolari lisce e sullecellule endoteliali delle arterie polmonari. Attraverso l’in-terazione con i recettori ETA, l’ET-1 determina un potenteeffetto di vasocostrizione, stimola la proliferazione dellecellule muscolari lisce dei vasi polmonari e, pertanto, favo-risce il rimodellamento vascolare. In modelli sperimentalidi IP e nei pazienti affetti da IAP è stato documentato unaumento dei livelli polmonari e plasmatici di ET-120-23.

Nei pazienti affetti da IAP sono state documentate alte-rate concentrazioni plasmatiche di sostanze a funzione va-soattiva di derivazione non endoteliale: in particolare, èstato osservato un aumento dei livelli plasmatici di sostan-ze a funzione vasocostrittrice come la serotonina (5-HT)24 euna riduzione dei livelli plasmatici di sostanze con funzionedi vasodilatazione come il polipeptide intestinale vasoatti-vo18. La 5-HT è una sostanza prodotta dalle cellule entero-cromaffini intestinali ed immaganizzata nelle piastrine cheinduce vasocostrizione e stimola la proliferazione delle cel-lule muscolari lisce vascolari polmonari, mentre il polipepti-de intestinale vasoattivo è un neurotrasmettitore che agi-sce attraverso l’attivazione dei sistemi del GMP ciclico e del-l’AMP ciclico: possiede proprietà di vasodilatazione sistemi-ca e polmonare ed è in grado di inibire la proliferazionedelle cellule muscolari lisce e l’aggregazione piastrinica.

Rimodellamento vascolareAnche se la vasocostrizione polmonare rappresenta unadelle componenti precoci nello sviluppo della vasculopatia

ipertensiva polmonare15, il rimodellamento vascolare èconsiderato attualmente l’elemento “chiave” della pato-genesi della IAP. In realtà, molti dei fattori responsabili del-la modulazione del tono vascolare sono anche strettamen-te coinvolti in altri processi, come proliferazione, infiam-mazione e trombosi25.

Il processo di rimodellamento, caratterizzato da lesionistrutturali di tipo ostruttivo, coinvolge tutte le tonache va-scolari e molti tipi di cellule (endoteliali, muscolari lisce efibroblasti)7,19. Il principale aspetto istopatologico è rap-presentato da un’anomala e disorganizzata proliferazionecellulare che determina un marcato aumento di spessoredella parete del vaso. L’ipertrofia e l’iperplasia della tona-ca media e della tonaca intima e lo sviluppo di lesioni va-scolari complesse, come le lesioni plessiformi e a colino, so-no responsabili della progressiva ostruzione delle arteriepolmonari di piccolo calibro e dell’aumento delle RAP7.Inoltre, nella tonaca avventizia si osserva un’aumentataproduzione di matrice extracellulare comprendente colla-gene, elastina, fibronectina e tenascina che determina unaumento della rigidità della parete vascolare26. Si ritieneche molti fattori di crescita siano coinvolti nello sviluppodel rimodellamento vascolare e nei tessuti polmonari deipazienti affetti da IAP; è stata documentata un’aumentataespressione di alcuni di essi come il fattore di crescita en-doteliale vascolare (VEFG), il fattore di crescita di deriva-zione piastrinica (PDGF), il fattore di crescita fibroblastico(bFGF), il fattore di crescita simil-insulinico-1 (IGF-1) e il fat-tore di crescita epidermico (EGF)19. Inoltre, nei pazienti conIAP è stata documentata un’aumentata sintesi di angio-poietina-1, un fattore angiogenetico essenziale per lo svi-luppo del letto vascolare polmonare27.

Processi infiammatoriI processi infiammatori sembrano svolgere un ruolo impor-tante nella patogenesi della IAP. Infatti, in caso di severaIAP (sia idiopatica che nelle forme associate) l’istologia pol-monare documenta frequentemente la presenza di infil-trati flogistici perivascolari, soprattutto in corrispondenzadelle lesioni plessiformi, e un’aumentata espressione dichemochine RANTES e fractalina28. Inoltre, la IAP è fre-quentemente associata a patologie infiammatorie sistemi-che, come le malattie del tessuto connettivo, ed è stato os-servato che alcuni pazienti affetti di IAP associata a lupuseritematoso sistemico hanno presentato un significativomiglioramento delle condizioni cliniche dopo terapia im-munosoppressiva sottolineando l’importanza dei processiinfiammatori nella patogenesi della IAP in questo gruppodi pazienti28. L’attivazione dei processi infiammatori sem-brerebbe svolgere un ruolo anche nella patogenesi dellaIAPI: infatti, nel plasma dei pazienti affetti da IAPI è fre-quente documentare la presenza di autoanticorpi circolan-ti, inclusi gli autoanticorpi antinucleo, ed elevati livelli dicitochine proinfiammatorie.

Le cellule infiammatorie e le citochine potrebbero inte-ragire con gli altri elementi coinvolti nella patobiologia del-la IAP promuovendo i processi di mitogenesi e trombosi.

Trombosi e disfunzione delle piastrineAnche la trombosi e la disfunzione delle piastrine sembre-rebbero essere coinvolte nella patogenesi della vasculopa-tia ipertensiva polmonare. Nei pazienti affetti da IAP è sta-


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ta documentata una predisposizione trombofilica e sonostate osservate lesioni trombotiche sia a livello della micro-circolazione polmonare sia nelle arterie polmonari di tipoelastico7: è evidente che la presenza di alterati processi co-agulativi, disfunzione piastrinica e disfunzione endotelialepossono favorire lo sviluppo e la progressione della trom-bosi in situ.

La diatesi protrombotica è documentata dall’elevataconcentrazione plasmatica di D-dimeri, dall’aumento deilivelli plasmatici di fibrinopeptide A, che riflette l’attivitàdella trombina29, e dall’aumento dell’escrezione urinariadei metaboliti del trombossano A2, che riflette l’attivazio-ne piastrinica30. La disfunzione piastrinica non è limitataalle alterazioni della coagulazione: infatti, in risposta aspecifici stimoli, le piastrine sono in grado di produrre fat-tori protrombotici, vasoattivi e mitogeni come il trombos-sano A2, il PDGF, la 5-HT, il transforming growth factor-�(TGF-�) e il VEGF che contribuiscono al rimodellamentodelle strutture vascolari.

Inoltre, nei pazienti affetti da IAP è stata documentatala presenza di marker di danno endoteliale che favorisco-no la diatesi trombotica, come il fattore di von Willebrande l’inibitore di tipo 1 dell’attivatore del plasminogeno31: siritiene possibile che la presenza di un endotelio polmona-re danneggiato (da shear stress o altri trigger) generi unasuperficie trombogenica e favorisca lo formazione di lesio-ni trombotiche in situ.

La presenza di trombi murali nelle arterie polmonarielastiche centrali può essere la conseguenza di diversi fat-tori quali lo stato trombofilico, la presenza di lesioni atero-sclerotiche intimali, la dilatazione vascolare e la ridottaportata cardiaca. Inoltre, l’embolizzazione periferica deitrombi prossimali può favorire la progressione delle lesio-ni ostruttive nei vasi di calibro inferiore.

GeneticaMutazioni di geni che codificano per componenti di recet-tori appartenenti alla superfamiglia del TGF-� sono attual-mente considerate responsabili della trasmissione geneticache è stata documentata nelle forme di IAPF. Il TGF-� com-prende una famiglia di polipeptidi che svolgono diverseazioni che influenzano la crescita, la differenzazione e l’a-poptosi cellulare. Tali mediatori esercitano i loro effettipleiotropici attraverso l’interazione con un complesso re-cettoriale eteromerico costituito da recettori di tipo I(BMPR-I) e di tipo II (BMPR-II). Il legame recettoriale si rea-lizza con il dominio extracellulare del recettore di tipo IIche induce la fosforilazione della porzione transmembra-na e l’attivazione della chinasi intracellulare del BMPR-I; lachinasi attivata induce la fosforilazione di proteine cito-plasmatiche denominate Smad che migrano nel nucleo do-ve, coadiuvate da altri fattori nucleari cellulo-specifici, mo-dulano l’espressione genica regolando la trascrizione delDNA32 (Figura 1).

Il recettore BMPR-II è presente in tutti i tessuti dell’or-ganismo ed è fondamentale nella regolazione dello svilup-po embrionale, nell’organogenesi, nell’angiogenesi e nel-la differenziazione vascolare33.

Le mutazioni a carico del gene del recettore BMPR-II(gene BMPR2) rappresentano il principale fattore di predi-sposizione genetica per lo sviluppo di IAP34: infatti, muta-zioni del BMPR2 sono state riscontrate in oltre il 70% dei

casi di IAPF35 e anche in una percentuale variabile da 11%a 40% dei casi apparentemente sporadici di IAPI36. Sullabase di questi dati è stato ipotizzato che l’incidenza dellaIAPF sia maggiore di quanto atteso: infatti molti casi di IAPIritenuti sporadici potrebbero essere in realtà forme fami-liari non riconosciute a causa di salti generazionali nellamanifestazione clinica della malattia, un fenomeno noto ecorrelato alla ridotta penetranza del gene.

Le mutazioni geniche attualmente individuate induco-no alterazioni strutturali e/o comportano una disfunzionedella proteina recettoriale matura (BMPR-II), meccanismonoto come aploinsufficienza37. Come è stato sottolineato,l’attivazione di tale recettore innesca una cascata di even-ti che culminano a livello nucleare con la modulazione del-la trascrizione genica di fattori che regolano il ciclo cellu-lare. L’arteriopatia polmonare ipertensiva è caratterizzatadalla presenza di lesioni iperproliferative degli elementicellulari delle tonache vascolari: ciò suggerisce che l’attiva-zione del recettore BMPR-II possa avere una funzione fisio-logica di tipo antiproliferativo a livello della circolazionepolmonare. Pertanto, la ridotta attività della proteina re-cettoriale mutata comporta la perdita della normale mo-dulazione inibitoria della proliferazione cellulare e com-promette la capacità della cellula di opporsi a potenzialistimoli mitogeni.

La IAPF è caratterizzata da un pattern di trasmissione ditipo autosomico dominante con espressività variabile; inol-tre, la penetranza del gene è incompleta, cioè la malattia simanifesta solo in alcuni individui rispetto a quelli poten-zialmente a rischio (portatori dell’aplotipo mutato); neconsegue che la IAPF può non manifestarsi in intere gene-razioni nell’ambito di una discendenza (skip generation)rendendo maggiormente complesso il riconoscimento cli-nico e la diagnosi. Va sottolineato che è presente un’estre-ma variabilità tra le diverse famiglie, sia in termini diespressività clinica che di penetranza, e ciò è verosimilmen-te legato alla presenza di una diversa mutazione genica in

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Smad

P

Nucleo

P

BMPR-II

BMPR-I

Proteine

accessorie

P

TGF-�

Figura 1. Cascata di eventi cellulari mediata dall’attivazione del recet-tore BMPR-II: il legame dei polipeptidi appartenenti alla famiglia deltransforming growth factor-� (TGF-�) con il dominio extracellulare delBMPR-II determina la formazione di un complesso recettoriale (BMPR-II+BMPR-I+proteine accessorie) con attivazione della chinasi intracellu-lare del BMPR-I e fosforilazione (P) di proteine citoplasmatiche (Smad)che modulano l’espressione genica regolando la trascrizione del DNA.

cluster familiari separati. Il fenomeno dell’anticipazionegenetica, che è stato ipotizzato ma non documentato nel-la IAPF, potrebbe giustificare la maggior severità e la piùprecoce epoca di esordio della malattia che è possibile os-servare nelle ultime generazioni di un cluster familiare por-tatore della mutazione genica. Dal punto di vista clinico edistopatologico, la IAPF è indistinguibile dalla IAPI ed in en-trambe le forme il genere femminile risulta maggiormentecoinvolto, con un rapporto femmine/maschi di circa 2/1.

Nonostante l’identificazione di mutazioni a carico delBMPR2 nella maggioranza dei casi di IAPF38,39, la correla-zione fisiopatologica tra la mutazione genica e lo sviluppodella vasculopatia ipertensiva polmonare non è ancora sta-ta chiarita. D’altro canto, l’elevata frequenza di casi “real-mente” sporadici di IAPI e la ridotta penetranza del genenelle forme familiari (solo il 20% dei pazienti portatori del-la mutazione del BMPR2 sviluppa la malattia), suggerisco-no che altri fattori siano coinvolti nel determinare l’espres-sione fenotipica della malattia. Meccanismi potenziali po-trebbero essere rappresentati da mutazioni somatiche delBMPR2 che rendono instabile la cascata di eventi intracel-lulari mediata dal recettore del TGF-�40, alcuni polimorfi-smi in geni correlati con la IAP (il gene codificante per ilcarrier cellulare della 5-HT41, il gene dell’ossido nitrico-sin-tetasi42 e il gene della carbamil fosfato-sintetasi43), fattoriepigenetici (ambientali o costituzionali) o determinantigenetici addizionali capaci di interferire sul controllo dellacrescita delle cellule vascolari polmonari. A questo propo-

sito va segnalato che mutazioni dei geni codificanti perdue differenti componenti del complesso recettoriale delTGF-�, il recettore di tipo 1 o activin receptor-like kinase-1(ALK-1) e la proteina recettoriale accessoria o endoglina,sono già state identificate in pazienti affetti da IAP conuna storia personale o familiare di telangectasia emorragi-ca familiare (malattia di Osler-Weber-Rendu)44,45. Questidati amplificano l’importanza della cascata di eventi cellu-lari innescata dall’attivazione del complesso recettorialedel TGF-� nella patogenesi della IAP: è pertanto possibileche anche altri geni, non ancora identificati, che codifica-no per altre componenti di questa complessa catena di tras-duzione di segnali intracellulari, siano coinvolti nello svi-luppo della IAP.

Anche se sono stati identificati molti dei meccanismipatobiologici coinvolti nello sviluppo della IAP, non sonostate completamente chiarite le precise modalità di intera-zione tra di essi nel determinare lo sviluppo e la progres-sione della malattia. Un’ipotetica catena di eventi (Figura2) prevede l’interazione tra predisposizione genetica e fat-tori di rischio che può indurre modificazioni nel comporta-mento biologico di diversi elementi cellulari (cellule mu-scolari lisce, cellule endoteliali, cellule infiammatorie, pia-strine) e nella matrice extracellulare della microcircolazio-ne polmonare. Il prevalere dei fattori trombofilici, mitoge-ni, proinfiammatori e vasocostrittori rispetto a quelli anti-coagulanti, antimitotici e vasodilatatori può attivare pro-cessi come vasocostrizione, proliferazione cellulare, trom-


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Figura 2. Ipertensione arteriosa polmonare: potenziali meccanismi patobiologici.ALK-1 = activin receptor-like kinase-1; CFS = carbamil fosfato-sintetasi; ec-NOS = ossido nitrico-sintetasi endoteliale costitutiva; ET-1 = endotelina-1;fpA = fibrinopeptide A; 5-HT = serotonina; MMP = metalloproteinasi; NO = ossido nitrico; PDGF = fattore di crescita di derivazione piastrinica; PGI2 =prostaciclina; TxA2 = trombossano A2; VEGF = fattore di crescita endoteliale vascolare; VIP = polipeptide intestinale vasoattivo.

FATTORI PREDISPONENTI

Sesso femminile

Estrogeni?

FATTORI GENETICI

Mutazioni BMPR2

Mutazioni ALK1

Mutazioni somatiche TGF-�RII

Polimorfismi 5-HT

Polimorfismi ec-NOS

Polimorfismi CFS

HLA

FATTORI ESOGENI

Anoressizzanti

Infezione HIV

HHV-8

Aumento del flusso polmonare

Ipertensione portale

Autoanticorpi

Olio tossico

Monorotalina

Mitomicina C

Disfunzione endoteliale

ET-1; PGI2;

NO; VEGF

Disfunzione Piastrinica

della serotonina

PDGF;

TxA2

fpA

5-HT; VIP

Disfunzione Ch K+

uscita di K+

entrata di Ca++

↑

↑ ↑

↑

↓

↓

↑

↑↑

↑↑

↑

↑↑↓

Citochine

MMP

Endotelio SangueCellule muscolari lisceAvventizia

Vasocostrizione

Proliferazione

Trombosi

Infiammazione

bosi e infiammazione nel microcircolo polmonare che, unavolta innescati, possono influenzarsi a vicenda. Questieventi sono responsabili dello sviluppo e della progressio-ne delle lesioni istologiche ostruttive che caratterizzano laIAP. Sono necessarie ulteriori ricerche per capire quale diqueste alterazioni rappresenti il primum movens nello svi-luppo della malattia e quale di esse possa costituire il mi-glior bersaglio terapeutico.

FisiopatologiaNei pazienti affetti da IAP l’aumento delle RAP, che deter-mina sovraccarico di pressione del ventricolo destro, è de-terminato da alterazioni ostruttive strutturali (fisse) e fun-zionali (vasocostrizione) che si realizzano a livello dei vasidi resistenza della circolazione polmonare.

Il profilo emodinamico e la prognosi dei pazienti affet-ti da IAP sono strettamente dipendenti da una complessainterazione fisiopatologica tra la progressione (o regres-sione) delle alterazioni della circolazione polmonare e lacapacità di adattamento del ventricolo destro all’aumentodel postcarico. Infatti, sebbene la IAP sia una patologia in-trinseca del circolo polmonare, i sintomi e la prognosi sonostrettamente dipendenti dal grado di compenso del ventri-colo destro4. Infatti, la disfunzione ventricolare destra cau-sata dall’afterload mismatch e/o dall’esaurimento dei mec-canismi di compenso del miocardio ventricolare rappresen-ta la principale causa di morte nei pazienti con IAP severa.Inoltre, l’importanza prognostica della progressione delloscompenso cardiaco destro è testimoniata dal fatto che itre principali indicatori della funzione di pompa del ventri-colo destro [pressione atriale destra (PADx), PAP e indicecardiaco] rappresentano anche i principali parametri pro-gnostici nella IAPI4.

L’aumento cronico dei valori di pressione nella circola-zione polmonare determina alterazioni morfologiche,strutturali e funzionali che coinvolgono sia il ventricolodestro sia il ventricolo sinistro. Le alterazioni strutturalidelle sezioni di destra comprendono: ipertrofia e dilata-zione del ventricolo, dilatazione dell’atrio e insufficienzatricuspidale funzionale causata dalla dilatazione dell’anu-lus e dalla distorsione dell’apparato sottovalvolare. Il ri-gurgito tricuspidale determina sovraccarico di volume delventricolo destro e innesca un ciclo caratterizzato da pro-gressiva dilatazione dell’anulus e ulteriore rimodellamen-to ventricolare. A causa della contiguità anatomica e del-l’interdipendenza ventricolare, il progressivo aumento delsovraccarico di pressione del ventricolo destro influisce ne-gativamente anche sulla struttura e funzione del ventrico-lo sinistro. Infatti, in presenza di severa IAP, le sezioni car-diache di sinistra presentano volumi ridotti e il ventricolorisulta marcatamente distorto. I principali meccanismi fi-siopatologici responsabili delle alterazioni strutturali delventricolo sinistro sono rappresentati dal ridotto riempi-mento diastolico (legato alla ridotta portata cardiaca pro-dotta dal ventricolo destro) e dal dislocamento del settointerventricolare (legato al gradiente pressorio sisto-dia-stolico attraverso il setto). La conseguente disfunzionediastolica del ventricolo sinistro, caratterizzata da ridottepressioni di riempimento e da ridotto volume ventricolaretelediastolico, condiziona la riduzione della portata car-diaca sistemica e della pressione arteriosa sistemica a ripo-so e impedisce l’adeguato aumento di portata e pressione

durante l’esercizio fisico. Inoltre, la riduzione della pres-sione arteriosa sistemica associata all’aumento della pres-sione diastolica e intramiocardica del ventricolo destrocondiziona una diminuzione del gradiente pressorio diperfusione coronarica (pressione sistemica media - pressio-ne telediastolica del ventricolo destro) che può compro-mettere la fisiologica perfusione coronarica delle paretidel miocardio ventricolare destro. La conseguente ische-mia miocardica favorisce la progressione della disfunzioneventricolare destra.

Uno dei principali fattori che favoriscono lo sviluppodello scompenso cardiaco in pazienti con sovraccarico cro-nico di pressione è rappresentato dalla depressione dellacontrattilità miocardica. I potenziali meccanismi implicatinella progressione della disfunzione contrattile del mio-cardio sono molteplici e comprendono ischemia delle pa-reti ventricolari, alterato metabolismo adrenergico deimiociti46, modificazione dell’espressione genica delle pro-teine del sarcomero47 e attivazione del sistema renina-an-giotensina miocardico48.

Nelle fasi iniziali della malattia, il ventricolo destro è ingrado di compensare il sovraccarico di pressione grazie al-la capacità di sviluppare ipertrofia e dilatazione. Nel mo-mento in cui la progressione della vasculopatia ipertensivapolmonare supera le capacità di adattamento del ventrico-lo destro si manifestano i sintomi e i segni clinici di disfun-zione ventricolare destra. È stato osservato che alcuni pa-zienti sviluppano dei meccanismi di compenso adeguati e,anche in presenza di valori di PAP soprasistemici, sono scar-samente sintomatici presentando solamente una lieve li-mitazione della capacità funzionale (tipicamente i pazien-ti con cardiopatie congenite). In altri pazienti, invece, loscompenso ventricolare destro si manifesta in presenza dilievi aumenti del postcarico. I meccanismi che influenzanole capacità di adattamento del ventricolo destro sono inparte sconosciuti e possono includere la variabilità costitu-zionale individuale e il fattore temporale, cioè l’epoca diinsorgenza e la rapidità di progressione dell’aumento delpostcarico. Tra i fattori costituzionali è stato documentatoche specifici determinanti genetici possono influenzare lemodificazioni compensatorie strutturali e funzionali delventricolo destro48. Infatti, alcuni specifici polimorfismi delgene dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE)sono correlati con una diversa velocità di progressione del-lo scompenso cardiaco destro: in particolare, i pazienti af-fetti da IAP e portatori del genotipo ACE-DD presentanouna maggiore stabilità emodinamica rispetto ai pazientiportatori di genotipo II o ID48. Questo fenomeno può esse-re spiegato dal fatto che il genotipo ACE-DD, grazie aun’induzione più consistente del sistema renina-angioten-sina miocardico, è in grado di favorire lo sviluppo di unapiù appropriata ipertrofia miocardica.

La capacità del fattore temporale di influenzare il ri-modellamento strutturale e il grado di compenso del ven-tricolo destro può essere compresa considerando le pecu-liari proprietà di adattamento emodinamico che caratte-rizzano alcuni tipi di IAP: infatti, nei pazienti affetti da car-diopatie congenite con shunt sistemico-polmonare, il ven-tricolo destro è “allenato” a sostenere un postcarico au-mentato sin dal periodo intrauterino e la fisiologica iper-trofia fetale del ventricolo destro viene mantenuta anchedopo la nascita, garantendo un equilibrio emodinamico

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che può persistere anche per alcune decadi (come si osser-va nelle sindromi di Eisenmenger). In contrasto, nella mag-gior parte dei pazienti che sviluppano la malattia nella vi-ta adulta (come accade nella maggior parte delle forme diIAP associata e IAPI), l’ipertrofia compensatoria del ventri-colo destro risulta meno efficace e l’equilibrio emodinami-co meno persistente.

L’ipotetica progressione del profilo emodinamico deipazienti affetti da IAP è schematizzata nella Figura 3. Ar-bitrariamente la storia del paziente con IAP è suddivisa intre fasi: fase asintomatica (preclinica), fase sintomatica (cli-nica) e fase dello scompenso (terminale). La durata di cia-scuna fase può variare ampiamente da individuo a indivi-duo e tra i vari tipi di IAP.

Nella fase asintomatica si realizza un progressivo au-mento delle RAP con conseguente aumento del postcaricodel ventricolo destro e della PAP. In questa fase, i cambia-menti strutturali compensatori del ventricolo destro con-sentono di mantenere un’adeguata portata cardiaca a ri-poso o per sforzi di entità lieve-moderata. Tuttavia, l’au-mento della portata cardiaca può risultare inappropriatodurante sforzi rilevanti e i pazienti possono presentare sin-tomi specifici anche in questa fase, in particolare episodisincopali da sforzo. La fase sintomatica è caratterizzata daun ulteriore incremento delle RAP dovuto alla progressio-ne delle lesioni strutturali ostruttive del circolo polmonaree dalla riduzione della portata cardiaca a riposo o durantesforzi di entità lieve-moderata che riflette l’iniziale esauri-mento dei meccanismi di compenso del ventricolo destro.La maggior parte dei pazienti riceve la diagnosi in questafase e, alla prima valutazione, possono essere documenta-ti vari livelli di compromissione clinica ed emodinamica (li-nee tratteggiate in Figura 3) in funzione della precocitàdella diagnosi. I valori di PAP rimangono generalmentestabili in questa fase in quanto il progressivo aumento delpostcarico del ventricolo destro condiziona la riduzionedella portata cardiaca. Nella fase terminale, il ventricolodestro non è in grado di mantenere un’adeguata portatacardiaca a riposo e compaiono i segni e sintomi di scom-penso cardiaco congestizio e di ridotta perfusione periferi-ca. La PAP può calare in questa fase a causa della marcatariduzione della portata cardiaca e la prognosi dei pazientiè infausta.

Aspetti clinici dell’ipertensione arteriosa polmonareLe condizioni cliniche appartenenti al gruppo della IAP so-no rappresentate dalla IAPI, dalla IAPF e dalle forme di IAPassociata. L’appartenenza ad uno stesso gruppo di formeapparentemente molto eterogenee è giustificata dallapresenza di marcate analogie di presentazione clinica edevoluzione prognostica5 oltre che dalla condivisione dianaloghi aspetti istopatologici.

I sintomi e i segni clinici della IAP non sono specifici espesso sono mascherati da associate condizioni di comorbi-lità49. Questi aspetti contribuiscono al significativo ritardoche intercorre tra la prima manifestazione dei sintomi e ladiagnosi: infatti, nella maggior parte dei registri e delle ca-sistiche, il ritardo diagnostico è mediamente di circa 2 an-ni9,50.

SintomiIl quadro clinico dei pazienti con IAPI e IAP associata è simi-le. Il sintomo più frequente è la dispnea da sforzo legata alridotto apporto periferico di ossigeno, che è dovuto sia al-l’ipossiemia derivante dall’alterato matching tra ventilazio-ne e perfusione polmonare sia all’inadeguato incrementodella portata cardiaca durante sforzo. La scarsa crescita del-la portata cardiaca durante esercizio è anche responsabiledi astenia e, nei casi più avanzati, di vertigini e sincopi dasforzo. Alcuni pazienti possono presentare angina da sfor-zo che, nella maggior parte dei casi, è legata all’ischemiadelle pareti del ventricolo destro ipertrofico (angina da di-screpanza); meno frequentemente i sintomi stenocardicisono conseguenti alla compressione ab estrinseco del tron-co comune della coronaria sinistra da parte dell’arteria pol-monare: ciò si verifica prevalentemente nei pazienti affettida IAP associata a cardiopatie congenite con shunt sistemi-co-polmonare, i quali possono presentare una severa dila-tazione dei rami principali dell’arteria polmonare. Altri sin-tomi sono rappresentati da tosse secca e disfonia (legata al-la compressione del nervo laringeo ricorrente da parte delramo sinistro dell’arteria polmonare); inoltre, possono esse-re documentati episodi di emottisi e fenomeno di Raynaud.

Segni cliniciIn tutte le forme di IAP, indipendentemente dall’eventua-le presenza di condizioni associate, l’esame obiettivo ciconsente di valutare i segni clinici legati al sovraccarico cro-nico di pressione del ventricolo destro. È importante sotto-lineare che questi pazienti, anche in presenza di sintomiimportanti, possono presentare un’obiettività clinica mol-to poco eloquente che richiede esperienza per essere ap-prezzata. I segni clinici suggestivi di IP sono rappresentatida impulso ventricolare destro palpabile a livello del mar-gine parasternale sinistro (segno di dilatazione/ipertrofiadel ventricolo destro), aumento di intensità della compo-nente polmonare del secondo tono (che può avere un cor-rispettivo palpatorio), terzo e quarto tono di origine ven-tricolare destra, soffio olosistolico da rigurgito tricuspidale(secondario alla dilatazione dell’anulus e distorsione del-l’apparato sottovalvolare), soffio protosistolico da eiezio-ne polmonare e soffio protodiastolico da insufficienza pol-monare legata alla dilatazione della radice dell’arteria pol-monare. Tipicamente l’obiettività polmonare è normalementre, a livello periferico, è possibile documentare la pre-senza di estremità ipoperfuse e, più raramente, di cianosi


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Preclinica Sintomatica Scompensata

Tempo

NYHA

PAPRAP

CO

0 II IIII III IV

Figura 3. Schema della possibile evoluzione funzionale ed emodinami-ca dei pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare.CO = monossido di carbonio; PAP = pressione arteriosa polmonare; RAP= resistenze arteriose polmonari.

centrale che si aggrava con lo sforzo (talvolta anche ciano-si periferica e forme miste). Il turgore giugulare (con evi-dente onda V all’esame del polso venoso), l’epatomegaliae l’ascite caratterizzano le fasi più avanzate della malattiaquando è presente scompenso cardiaco destro a riposo.

L’obiettività clinica può permetterci di identificareaspetti suggestivi di alcune condizioni associate ad IAP: inparticolare, la presenza di telangectasie, ulcere digitali esclerodattilia suggerisce una diagnosi di sclerodermia; glispider naevi o l’eritema palmare sono tipici delle patologieepatiche; l’ippocratismo digitale deve far sospettare lapresenza di una cardiopatia congenita ma è anche una ca-ratteristica propria della MVOP.

Aspetti clinici peculiari dell’ipertensione arteriosapolmonare idiopatica e familiareLa IAPI è una malattia rara che interessa prevalentementesoggetti giovani (età media di circa 50 anni) e di sesso fem-minile (65% dei casi)9,10; la prevalenza della malattia nellapopolazione generale è di circa 6 casi/milione di abitanti9.In assenza di terapie specifiche, la sopravvivenza medianella maggior parte delle casistiche è compresa tra 2.5 e 3anni5 dal momento della diagnosi. Nel 29-30% dei pazien-ti con IAPI è stato documentato un aumento (da lieve amoderato) del titolo degli anticorpi antinucleo e un lieveaumento del fattore reumatoide51: è stato ipotizzato cheun processo di natura autoimmune possa essere coinvoltonella patogenesi della IAP ma è possibile che tali anticorpirappresentino semplicemente un marker aspecifico di dan-no vascolare. Pertanto, in assenza di rilievi clinici di malat-tie del tessuto connettivo, il riscontro laboratoristico di unincremento degli autoanticorpi inferiore a 3 volte il limitesuperiore del range di normalità è compatibile con la dia-gnosi di IAPI.

Circa il 10% dei casi di IAPI è rappresentato da casi fa-miliari4: le caratteristiche cliniche ed istopatologiche delleforme familiari sono identiche a quelle delle forme spora-diche anche se la diagnosi viene in genere posta più preco-cemente nelle forme familiari.

Aspetti peculiari delle condizioni cliniche associatea ipertensione arteriosa polmonareLA IAP può caratterizzare un gruppo eterogeneo di condi-zioni cliniche che sono riportate nella Tabella 2. In questecondizioni non è conosciuto un meccanismo causale diret-to responsabile dell’aumento della pressione polmonare(come nelle patologie dei gruppi 2, 3 e 4 della classificazio-ne clinica). Vengono pertanto considerate come fattori dirischio per lo sviluppo della vasculopatia polmonare iper-tensiva. Dal punto di vista epidemiologico, sono caratteriz-zate da un aumento dell’incidenza della IAP rispetto allapopolazione generale. Il substrato istopatologico alla basedell’aumento della PAP è rappresentato dall’arteriopatiapolmonare ipertensiva ed è comune a tutte le altre condi-zioni cliniche appartenenti al gruppo 1. All’uniformità isto-logica si associano marcate analogie di presentazione clini-ca e di gestione terapeutica.

Ipertensione arteriosa polmonare associata a malattiadel tessuto connettivoL’IP è una nota complicanza delle MTC come la sclerosi si-stemica52, il lupus eritematoso sistemico53, le connettiviti

miste e, più raramente, l’artrite reumatoide54, la dermato-polimiosite e la sindrome di Sjögren55. In queste condizio-ni i meccanismi fisiopatologici alla base dell’aumento deivalori di pressione polmonare possono essere molteplici evanno definiti con accuratezza in quanto la strategia tera-peutica è sostanzialmente diversa e specifica per ciascunodi essi. Infatti, nelle MTC l’IP può essere dovuta alla presen-za di alterazioni del parenchima polmonare con ipossiemia(in primis fibrosi polmonare) (gruppo 3), alla concomitan-za di patologie del cuore sinistro con aumento della pres-sione capillare (gruppo 2) oppure può essere l’espressionedi un disordine proliferativo, definito arteriopatia polmo-nare ipertensiva, che coinvolge direttamente la microcirco-lazione polmonare (IAP, gruppo 1).

LA IAP associata a MTC rappresenta la forma di IAP epi-demiologicamente più frequente dopo la IAPI9,10 e la scle-rosi sistemica, particolarmente nella sua variante limitatadefinita come sindrome CREST (calcinosi, malattia di Ray-naud, disturbi della motilità esofagea, sclerodattilia e te-leangectasie), rappresenta la principale MTC associata aIAP. Infatti, in molti centri dedicati alla IAP, più del 10% deipazienti è affetto da IAP associata a MTC, prevalentemen-te alla variante CREST. In registri e in casistiche di pazientiaffetti da sclerosi sistemica, la prevalenza di IAP emodina-micamente confermata varia tra il 7% e il 12%52,56.

Nella IAP associata a MTC le alterazioni istopatologichesono generalmente indistinguibili da quelle che si riscon-trano nella IAPI anche se è stato segnalato più frequente-mente il coinvolgimento del distretto venoso28. Non è notoil meccanismo fisiopatologico responsabile dello sviluppodi IAP in questa categoria di pazienti. È stato ipotizzato cheil vasospasmo polmonare, detto anche fenomeno di Ray-naud polmonare, potesse giocare un ruolo nella patogene-si della vasculopatia e la presenza di anticorpi antinucleo,fattore reumatoide, immunoglobuline G e depositi di fra-zione del complemento nella parete dei vasi polmonarisuggerisce il coinvolgimento dei meccanismi immunologici.

I pazienti con IAP associata a MTC presentano alcunepeculiarità di tipo clinico rispetto ai pazienti con IAPI: mag-gior prevalenza del genere femminile (rapporto femmi-ne/maschi 4/1), età media più avanzata (età media alla dia-gnosi 66 anni), frequente concomitanza di altre patologie(fibrosi polmonare, malattie del cuore sinistro), prognosipeggiore. Nei pazienti affetti da IAP associata a scleroder-mia il rischio di morte è consistentemente superiore (2.9volte) rispetto ai pazienti affetti da IAPI57 mentre i parame-tri predittori di prognosi sono gli stessi (PADx, PAP e indicecardiaco).

Dal punto di vista clinico i segni e i sintomi sono moltosimili a quelli presenti nella IAPI e talvolta la diagnosi diMTC viene posta solo dopo gli esami di screening immuno-logico. La tomografia computerizzata ad alta risoluzione(HRCT) è utile principalmente per escludere la presenza difibrosi interstiziale polmonare significativa.

È stato suggerito di eseguire uno screening ecocardio-grafico annuale per verificare la presenza di IP in tutti i pa-zienti affetti da sclerodermia anche se asintomatici58 e so-lo in presenza di sintomi nelle altre MTC. Tuttavia, il rap-porto costo/efficacia di tale strategia non è chiaro e po-trebbe essere sufficiente eseguire uno studio ecocardio-grafico mirato esclusivamente ai pazienti sintomatici. Co-me nelle altre forme di IAP, il cateterismo cardiaco destro

280


è raccomandato in tutti i casi di sospetta IAP associata aMTC per confermare la diagnosi, determinare la severitàed escludere patologie del cuore sinistro.

Ipertensione porto-polmonareLa IAP è una complicanza ben nota delle epatopatie croni-che59-61: il principale fattore di rischio per lo sviluppo di IAPè rappresentato dall’ipertensione portale e non dalla spe-cifica patologia epatica e ciò ha indotto la definizione diipertensione porto-polmonare60.

L’ipertensione porto-polmonare non è una condizionerara e si stima che rappresenti il 10% circa di tutte le formedi IAP9. Circa l’1-2% dei pazienti affetti da patologie epa-tiche croniche e ipertensione portale sviluppa IAP mentrela prevalenza può raggiungere il 5% nei pazienti affetti daepatopatia avanzata e in screening per trapianto di fega-to62.

Vi sono diverse ipotesi fisiopatologiche sull’etiopato-genesi della IAP in presenza di ipertensione portale. Innan-zitutto è possibile che alcuni pazienti con ipertensione por-tale siano costituzionalmente predisposti e sviluppino IAPin risposta all’aumento dello stress parietale a carico dellestrutture vascolari che si realizza per l’aumento del flussoematico attraverso i polmoni (analogamente a quanto siverifica nei pazienti con portata cardiaca polmonare eleva-ta da shunt sistemico-polmonare a livello interatriale).Inoltre, si ritiene che la presenza di shunt porto-sistemici(naturali o iatrogeni) possa permettere a sostanze normal-mente metabolizzate dal fegato di raggiungere la circola-zione polmonare e provocare un danno a livello endotelia-le. Infatti, nei pazienti affetti da cirrosi epatica e/o iperten-sione portale sono stati documentati elevati livelli di me-diatori vasoattivi (5-HT, ET-1)63, di citochine e di fattori dicrescita (fattore di crescita epatocitario, VEGF)63,64.

Teoricamente sono stati pertanto documentati diversifattori che potrebbero favorire lo sviluppo di IAP in alcunipazienti “suscettibili” affetti da ipertensione portale: in-fatti, l’aumento della portata cardiaca polmonare e/o lapresenza di sostanze vasoattive e vasoproliferative nonmetabolizzate a livello epatico (fattori trigger) potrebberoessere in grado di innescare lo sviluppo dell’arteriopatiapolmonare ipertensiva in presenza di fattori costituzionaliindividuali (genetici o ambientali) predisponenti. Tale ipo-tesi fisiopatologica, che si basa sulla presenza di una predi-sposizione costituzionale, risulta concorde con la ridottaincidenza (<5%) della IAP nei pazienti con ipertensioneportale.

Le caratteristiche istopatologiche osservate nella va-sculopatia polmonare dei pazienti con ipertensione porto-polmonare sono indistinguibili da quelle descritte nella IAPI65;anche il quadro clinico è sostanzialmente sovrapponibile aquello dei pazienti con IAPI anche se possono essere pre-senti segni e sintomi legati all’epatopatia di base60. Sonostate invece descritte alcune differenze di ordine epide-miologico rispetto alla IAPI: in particolare è stato osserva-to che i pazienti affetti da ipertensione porto-polmonarepresentano un’età media più avanzata (superiore di circa10 anni rispetto ai pazienti affetti da IAPI e questo giusti-ficherebbe l’esposizione a un fattore di rischio) e vi è mi-nor evidenza di predisposizione del genere femminile(rapporto maschi/femmine 1.1/1). Inoltre, i pazienti conipertensione porto-polmonare presentano un quadro

emodinamico caratterizzato da valori di portata cardiacasignificativamente più alti e da valori di resistenze vascola-ri sistemiche e polmonari significativamente più bassi ri-spetto ai pazienti con IAPI66. Infine, in uno studio retro-spettivo60 è stato osservato che la prognosi dei pazienticon ipertensione porto-polmonare è migliore rispetto aquella dei pazienti affetti da IAPI, anche se questo aspettoè tuttora fonte di dibattito67.

Lo screening ecocardiografico per la documentazionedi IP nei pazienti con patologie epatiche è indicato nei pa-zienti sintomatici e/o nei candidati al trapianto di fegato.In tutti i pazienti nei quali viene documentato all’ecocar-diogramma un aumento dei valori di PAP sistolica deve es-sere eseguito un cateterismo cardiaco destro per chiarire ilprofilo emodinamico e per definire la prognosi e la strate-gia terapeutica. Durante il cateterismo cardiaco destro èpossibile confermare la diagnosi di ipertensione portalemisurando il gradiente tra la pressione libera e la pressio-ne bloccata (wedge) delle vene sovraepatiche, o il gradien-te di pressione venosa transepatico, che deve essere >7-10mmHg (normalmente <5 mmHg)68.

Ipertensione arteriosa polmonare associata a infezione da HIVLa disponibilità di nuovi farmaci antiretrovirali e la gestio-ne più aggressiva delle infezioni opportunistiche hannocontribuito ad aumentare significativamente l’aspettativadi vita dei pazienti affetti da HIV. Di conseguenza, risulta-no attualmente più frequenti le complicanze non infettivee a lungo termine dell’infezione da HIV, comprese le pato-logie cardiovascolari come la cardiomiopatia dilatativa, ilversamento pericardico, l’endocardite trombotica non bat-terica, l’aterosclerosi e la IAP69.

Nel 1987 è stato riportato il primo caso di arteriopatiapolmonare plessogenica associato ad infezione da HIV e daallora la descrizione di numerosi altri casi ha confermatol’aumento di incidenza della IAP in tale condizione. La IAPè una rara complicanza dell’infezione da HIV: la prevalen-za della IAP è variabile da 0.1% a 0.5% e l’incidenza stima-ta è pari a 0.1%70. Secondo la classificazione CDC (Centersfor Disease Control and Prevention) la IAP può manifestar-si in qualsiasi stadio dell’infezione da HIV e l’intervallo ditempo che intercorre tra la diagnosi di infezione e la dia-gnosi di IAP è compreso tra 0 e 9 anni. Inoltre, lo sviluppoe la severità emodinamica della IAP non correlano con lamodalità di trasmissione dell’infezione né con il grado diimmunodepressione o con la carica virale71,72. Negli ultimianni era stato ipotizzato che l’utilizzo dei farmaci antire-trovirali potesse determinare una riduzione dell’incidenzadella IAP associata a infezione da HIV. Tuttavia, tale ipote-si è stata confutata da un recente studio prospettico con-dotto in Francia nel quale è stata calcolata una prevalenzaminima di IAP associata ad HIV pari a 0.46%73, un valoresovrapponibile a quello documentato prima della disponi-bilità dei farmaci antiretrovirali (0.5%)74. Il meccanismopatogenetico alla base dello sviluppo della IAP nei pazien-ti affetti da infezione da HIV non è noto. Dato che la pre-senza di DNA virale nelle cellule endoteliali polmonari nonè mai stata documentata75,76, si ritiene che lo sviluppo diIAP sia legato ad un’azione indiretta del virus HIV mediatada citochine infiammatorie75, fattori di crescita75 o ET-177.Questa ipotesi è avvalorata dalla documentazione di infil-


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trati infiammatori perivascolari nella IAP associata ad infe-zione da HIV14,78. Inoltre, è stato documentato che l’attiva-zione di linfociti e macrofagi conseguente all’infezione sti-mola la produzione polmonare di PDGF75 e che l’interazio-ne della glicoproteina gp120 dell’HIV con le cellule mono-citiche-macrofagiche è in grado di stimolare la produzionedi ET-1 e fattore di necrosi tumorale-�77. Infine, la predi-sposizione costituzionale potrebbe svolgere un ruolo im-portante dato che questa complicanza colpisce solo unaminoranza dei pazienti affetti da infezione da HIV.

Per porre una diagnosi corretta di IAP associata ad infe-zione da HIV è di fondamentale importanza escludere lapresenza di altre condizioni cliniche potenzialmente re-sponsabili di un aumento dei valori di pressione nel circolopolmonare e, in particolare, le patologie del cuore sinistro(gruppo 2), che comprendono valvulopatie su base endo-carditica e miocardiopatie ad etiologia sia infiammatoria siaischemica; significative patologie polmonari parenchimali(gruppo 3) in quanto tali pazienti sono particolarmentesoggetti ad infezioni polmonari opportunistiche; il CPCTE(gruppo 4) legato a complicanze emboliche sia di naturatrombotica sia da corpi estranei (legate alla somministrazio-ne per via endovenosa di sostanze stupefacenti). Inoltre, ta-li pazienti presentano spesso infezioni virali epatiche conco-mitanti ed è pertanto necessario indagare l’eventuale pre-senza di cirrosi epatica e di ipertensione portale.

La IAP associata ad infezione da HIV presenta caratteri-stiche cliniche, emodinamiche e istologiche simili alla IAPI.Peraltro, i pazienti con HIV risultano frequentemente in-fetti anche da virus epatitici e non è rara la concomitanzadi un’epatopatia (epatite cronica B o C). Dal punto di vistaepidemiologico, differentemente da quanto si osserva nel-la IAPI, vi è una prevalenza del genere maschile73.

La prognosi dei pazienti affetti da IAP associata a infe-zione da HIV risulta principalmente correlata alla presenzadi IAP piuttosto che alle complicanze dell’infezione61 e lapercentuale di sopravvivenza risulta significativamente piùbassa rispetto a quella di pazienti con infezione da HIVsenza IAP: infatti, nei pazienti HIV, la IAP è un predittoreindipendente di mortalità70 con una percentuale di soprav-vivenza a 3 anni pari a circa il 21% nei casi più avanzati(classe funzionale NYHA III/IV) e l’84% nei soggetti oligo-sintomatici72. In uno studio monocentrico è stata docu-mentata una correlazione tra prognosi favorevole e contadi CD4 (>212 cellule/µl), trattamento con farmaci antiretro-virali e terapia endovenosa continua con epoprostenolo72.

Lo screening ecocardiografico è indicato nei pazienticon infezione da HIV che presentano sintomi suggestivi enon giustificati da condizioni patologiche concomitanticon lo scopo di identificare la presenza di complicanze car-diologiche dell’infezione, come la cardiomiopatia o l’IP. Ilcateterismo cardiaco destro è indispensabile in tutti i casidi sospetta IAP associata a infezione da HIV con lo scopo distabilire la diagnosi, determinare la severità della compro-missione emodinamica ed escludere la presenza di patolo-gie delle sezioni cardiache di sinistra.

Ipertensione arteriosa polmonare associata a cardiopatie congenite con shunt sistemico-polmonaree sindrome di EisenmengerNumerose sono le cardiopatie congenite che possono cau-sare IAP e la sindrome di Eisenmenger rappresenta la for-

ma più severa di IAP associata a queste condizioni. La pre-senza del difetto cardiaco congenito condiziona inizial-mente uno shunt sistemico-polmonare che determina iper-afflusso polmonare. Negli shunt pre-tricuspidali questa fa-se è caratterizzata da un lieve aumento dei valori di PAPmedia e da valori di RAP normali o ridotti (circolazione pol-monare ipercinetica) mentre negli shunt post-tricuspidalinon restrittivi si realizza un consistente flusso sinistro-de-stro ad alta pressione che condiziona un lieve aumento deivalori di PAP media con valori di RAP ridotti e, almeno ini-zialmente, senza evidenza di vasculopatia polmonare (IPprecapillare ipercinetica). Successivamente, la persistenzadi un incremento del flusso ematico e/o dei regimi presso-ri a livello della circolazione polmonare favorisce lo svilup-po di lesioni istopatologiche ostruttive responsabili del-l’aumento delle RAP (IP precapillare o IAP associata a car-diopatie congenite): le alterazioni morfologiche iniziali(ipertrofia della media e proliferazione dell’intima) posso-no essere potenzialmente reversibili mentre le alterazionistrutturali istologiche più avanzate, come le lesioni plessi-formi e l’arterite necrotizzante, risultano irreversibili.Quando le RAP raggiungono o superano le resistenze siste-miche, si realizza l’inversione dello shunt e compare la cia-nosi. La definizione di sindrome di Eisenmenger prevedepertanto l’esistenza di un difetto cardiaco congenito chedetermina inizialmente iperafflusso polmonare (shunt si-nistro-destro) responsabile dello sviluppo di vasculopatiaostruttiva polmonare e di IAP con conseguente inversionedella direzione dello shunt79.

Nella classificazione clinica della IP, gli shunt congenitisistemico-polmonari e la sindrome di Eisenmenger sonostati inclusi tra le forme associate di IAP (gruppo 1). Infat-ti, il quadro istopatologico è sostanzialmente identico aquello descritto nelle altre condizioni caratterizzate da IAPe anche i meccanismi patobiologici sono simili. In partico-lare, come per le altre forme di IAP, si ritiene che la disfun-zione endoteliale svolga un ruolo di primo piano nello svi-luppo della vasculopatia polmonare ipertensiva: infatti, l’i-niziale iperafflusso polmonare è in grado di provocare undanno endoteliale funzionale secondario allo shear stresse/o allo stretching circonferenziale delle strutture vascola-ri polmonari, legati rispettivamente al sovraccarico di volu-me e di pressione. La conseguente disregolazione della fi-siologica funzione endoteliale, che favorisce i processi divasocostrizione e proliferazione cellulare, rappresenta unodei fattori che determinano lo sviluppo del rimodellamen-to ostruttivo della microcircolazione polmonare caratteriz-zato dal progressivo aumento delle RAP (Figura 4).

Non esistono studi epidemiologici finalizzati a valutarela prevalenza della IAP nei soggetti adulti affetti da cardio-patie congenite. In base ai dati di un recente registro euro-peo80 si stima che la prevalenza della IAP nei pazienti adul-ti affetti da cardiopatie congenite sia compresa tra il 5% eil 10%. In termini assoluti si dovrebbe osservare una ridu-zione di incidenza di casi di sindrome di Eisenmenger neipaesi occidentali, dove la diagnosi prenatale e le nuovetecniche chirurgiche consentono una precoce correzionecompleta ed in ogni caso entro i 2 anni di vita. In realtà an-cora oggi la prevalenza di questa diagnosi nell’ambito del-le casistiche di soggetti con IAP rimane consistente, sia per-ché i soggetti affetti da sindrome di Eisenmenger possonoraggiungere anche la sesta e settima decade di vita sia per

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la presenza di pazienti provenienti da paesi in via di svilup-po.

Una nuova classificazione patologica e fisiopatologi-ca81 delle cardiopatie congenite con shunt sistemico-pol-monare potenzialmente responsabili di IAP è riportata nel-la Tabella 3. Tale classificazione, che rappresenta un ag-giornamento rispetto alla classificazione proposta a Vene-zia nel 2003 in occasione del III Congresso Mondiale sullaIP3, è basata sulle principali caratteristiche che fornisconoinformazioni diagnostiche, fisiopatologiche e prognosti-che rilevanti: tipo e dimensioni del difetto, direzione delloshunt, presenza di anomalie non cardiache associate, sta-tus di correzione chirurgica (palliativa o definitiva) o spon-tanea.

Tipo di cardiopatia congenitaLo sviluppo di IAP e la sindrome di Eisenmenger possonoessere causate da cardiopatie congenite semplici o com-plesse (circa il 30% dei casi)82. Fra i difetti semplici, il difet-to interventricolare (DIV) è il più frequente, seguito dal di-fetto interatriale (DIA) e dalla persistenza di pervietà deldotto di Botallo82. Si stima che il 10% dei pazienti con DIVdi qualsiasi dimensione di età >2 anni può sviluppare la sin-drome di Eisenmenger in confronto al 4-6% dei pazienticon DIA83,84. Tra i pazienti con difetti di grandi dimensionisvilupperanno IAP tutti quelli affetti da truncus arteriosus,il 50% dei pazienti con DIV e il 10% dei pazienti con DIA85.Tra i pazienti con DIA, quelli con DIA tipo seno venoso pre-sentano un’incidenza più alta di IAP (16%) rispetto ai DIAtipo ostium secundum (4%)86. I difetti semplici sono statiulteriormente divisi in pre- e post-tricuspidali. Nei primi(DIA e anomalie dei ritorni venosi polmonari) il ventricolodestro e la circolazione polmonare sono sottoposti essen-zialmente ad un sovraccarico di volume e l’incidenza di IAPrisulta significativamente più bassa rispetto a quelli post-tricuspidali (DIV non restrittivi, pervietà del dotto di Botal-lo, difetti del setto atrioventricolare) che determinano unsovraccarico sia di volume che di pressione.

Dimensioni del difettoLo sviluppo di IAP sembra essere correlato anche alla di-mensione del difetto. Infatti, la IAP si sviluppa solo nel 3%dei pazienti con DIV da piccoli a moderati87,88 e nel 50% deipazienti con DIV di grandi dimensioni (>1.5 cm di diame-tro). In presenza di difetti settali di piccole dimensioni nonè noto l’esatto ruolo fisiopatologico del difetto cardiaconello sviluppo di IAP; la definizione di difetto di piccole di-mensioni adottata nella classificazione di Venezia com-prende i DIV <1 cm e i DIA <2 cm di diametro effettivo mi-surato all’ecocardiogramma. Questa definizione, basatasia su dati epidemiologici sia sull’opinione degli esperti,potrebbe essere considerata arbitraria89. Infatti, la dimen-sione del difetto è descritta non solo dalla misura anatomi-ca ma anche dalle conseguenze emodinamiche che deter-mina: la presenza di un gradiente di pressione identifica


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Shunt sistemico-polmonare

Iperafflusso polmonare

Disfunzione endoteliale

↑ RAP

Inversione dello shunt:

polmonare-sistemico

Cianosi

(sindrome di Eisenmenger)

Figura 4. Meccanismi fisiopatologici dell’ipertensione arteriosa polmo-nare associata a difetti cardiaci congeniti con shunt sistemico-polmo-nare.RAP = resistenze arteriose polmonari.

Tabella 3. Classificazione patologica e fisiopatologica delle cardio-patie congenite con shunt sistemico-polmonare associate a iper-tensione arteriosa polmonare - Venezia 20033.

1. Tipo1.1. Shunt pre-tricuspidali semplici

1.1.1. DIA1.1.1.1. Ostium secundum1.1.1.2. Seno venoso

1.1.2. Ritorno venoso polmonare anomalo totale o parzialenon ostruito

1.2. Shunt post-tricuspidali semplici1.2.1. DIV1.2.2. Pervietà del dotto di Botallo

1.3. Shunt combinatiDescrivere la combinazione e definire l’eventuale difetto preva-lente

1.4. Cardiopatie congenite complesse1.4.1. Difetti settali atrio-ventricolari

1.4.1.1. Parziali (DIA ostium primum)1.4.1.2. Completi

1.4.2. Truncus arteriosus1.4.3. Ventricolo unico con efflusso polmonare non ostruito1.4.4. Trasposizione dei grossi vasi con DIV (senza stenosi

polmonare) e/o pervietà del dotto di Botallo1.4.5. Altri

2. Dimensioni (specificarle per ogni difetto se sono più di 1)2.1. Emodinamiche

2.1.1. Restrittivi (gradiente pressorio attraverso il difetto)2.1.2. Non restrittivi

2.2. Anatomiche2.2.1. Piccoli/moderati (DIA ≤2.0 cm e DIV ≤1.0 cm)2.2.2. Grandi (DIA >2.0 cm e DIV >1.0 cm)

3. Direzione dello shunt3.1. Prevalentemente sistemico-polmonare3.2. Prevalentemente polmonare-sistemico3.3. Bidirezionale

4. Malformazioni extracardiache associate

5. Stato di correzione5.1. Non corretto5.2. Correzione palliativa (specificare tipo di operazione, età di

correzione)5.3. Corretto (specificare tipo di operazione, età di correzione)

DIA = difetto interatriale; DIV = difetto interventricolare.

come “restrittivo” un difetto di piccole dimensioni rispet-to ad un difetto più grande “non restrittivo” che non de-termina alcun gradiente pressorio. La descrizione combi-nata delle dimensioni anatomiche e della presenza/assen-za del gradiente pressorio permette di definire con mag-gior accuratezza l’entità dello shunt.

Direzione dello shuntLa direzione dello shunt è stata inclusa nella classificazio-ne in quanto è un’informazione fondamentale per la cor-retta definizione della fisiopatologia di Eisenmenger, ca-ratterizzata da uno shunt prevalentemente destro-sinistroo bidirezionale, che va distinta da altre condizioni caratte-rizzate da IAP e persistenza di uno shunt sistemico-polmo-nare.

Anomalie non cardiache associateLa descrizione di eventuali anomalie non cardiache asso-ciate, come ad esempio la presenza di sindrome di Down,è importante per le evidenti implicazioni di tipo clinico eprognostico.

Status di correzioneIn alcuni pazienti una condizione di severa IAP può essereriscontrata a distanza da un intervento chirurgico corretti-vo o palliativo efficace. In molti di questi casi non è chiarose le lesioni vascolari polmonari irreversibili fossero giàpresenti prima dell’intervento chirurgico o se la patologiavascolare polmonare sia progredita nonostante un effica-ce intervento chirurgico correttivo o palliativo. In genereuna correzione precoce del difetto previene il successivosviluppo di IAP.

Valutazioni addizionaliPer la completa valutazione clinica del singolo paziente so-no necessarie alcune informazioni aggiuntive di tipo fun-zionale (classe NYHA, capacità funzionale valutata al testdei 6 min di marcia), ematologico [ematocrito, saturazionearteriosa di ossigeno (SaO2), da sforzo e a riposo] ed emo-dinamico (pressioni polmonari e sistemiche, flussi e resi-stenze, pressioni di riempimento dei ventricoli destro e si-nistro). Infatti, la classe e la capacità funzionale ci permet-tono di chiarire l’entità della limitazione funzionale del pa-ziente mentre la SaO2, sia da sforzo che a riposo, l’emato-crito e il profilo emodinamico permettono di definire inmaniera più accurata la prognosi e la strategia terapeutica.

La classificazione patologica e fisiopatologica, pur con-sentendo di descrivere con precisione le alterazioni strut-turali e le conseguenze emodinamiche dello shunt sistemi-co-polmonare che condiziona lo sviluppo di IAP, può risul-tare complessa da utilizzare nella pratica clinica. Inoltre, lacorrelazione tra il tipo e la dimensione del difetto con lapercentuale di pazienti che sviluppa IAP è derivata da stu-di clinici alquanto datati e che hanno utilizzato definizionieterogenee di IP. Nonostante il quadro clinico di questi pa-zienti sia caratterizzato da un continuum di possibilità,vengono identificati tre fenotipi clinici ben definiti81 (Ta-bella 4):A)sindrome di Eisenmenger: quadro clinico peculiare ca-

ratterizzato da un coinvolgimento multiorgano90 tipicodegli shunt sistemico-polmonari dovuti a difetti di am-pie dimensioni che determinano un significativo au-

mento delle RAP (che possono eguagliare o superare leresistenze vascolari sistemiche) con conseguente crea-zione di uno shunt bidirezionale o con inversione delloshunt. Generalmente, dopo la nascita, si assiste ad unafase di scompenso ventricolare destro che può regredirespontaneamente. I difetti cardiaci più frequentementeresponsabili della sindrome di Eisenmenger sono rap-presentati dagli shunt post-tricuspidali;

B) IAP associata a shunt sistemico-polmonare: in questi pa-zienti l’aumento delle RAP è lieve o moderato, permaneuno shunt sistemico-polmonare prevalente e non è pre-sente cianosi a riposo (SaO2 >90%). I difetti cardiaci con-geniti più frequentemente responsabili di questa formadi IAP sono rappresentati dagli shunt pre-tricuspidali. Inquesti casi è possibile che si realizzi un’inversione tardi-va dello shunt (che diviene destro-sinistro) in concomi-tanza con un aumento della PADx dovuto a scompensoventricolare destro;

C) IAP associata a difetti settali di piccole dimensioni: perdifetti settali di piccole dimensioni si intendono i DIV <1cm e i DIA <2 cm di diametro effettivo misurato all’eco-cardiogramma. In questi casi il quadro clinico è molto si-mile a quello della IAPI: la cianosi, se presente, è lieve enon vi è interessamento multiorgano. In presenza di di-fetti settali di piccole dimensioni non è chiaro l’esattoruolo fisiopatologico del difetto cardiaco nello sviluppodi IAP.Nell’ambito dei trial clinici controllati, le condizioni cli-

niche A e B vengono generalmente identificate come “IAPassociata a cardiopatie congenite” mentre le condizionicliniche C dovrebbero essere incluse tra le forme di IAPI.

I sintomi e i segni clinici dei pazienti affetti da IAP as-sociata a cardiopatie congenite sono legati alla persisten-za di regimi pressori elevati nella circolazione polmonaree alle conseguenze fisiopatologiche dello shunt. Nei pa-zienti con persistenza di shunt sistemico-polmonare preva-lente, i segni clinici possono essere poco evidenti e, in par-ticolare, non è presente cianosi a riposo (SaO2 >90%). Neipazienti affetti da sindrome di Eisenmenger il quadro cli-nico è conclamato ed è caratterizzato da un coinvolgimen-to sistemico generalizzato con disfunzione, progressiva-mente ingravescente, di molti organi e apparati. I sintomie i segni clinici sono legati sia alla ridotta SaO2 sistemica eall’eritrocitosi compensatoria sia alle conseguenze deter-minate dal sovraccarico cronico di pressione sul ventricolo

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Tabella 4. Classificazione clinica delle cardiopatie congenite conshunt sistemico-polmonare associate a ipertensione arteriosa pol-monare.

Sindrome di EisenmengerGrande difetto e shunt invertito (polmonare-sistemico) o bidire-zionale, cianosi, eritrocitosi, ecc.

Ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt sistemico-pol-monare

Difetti settali di moderate/grandi dimensioni, prevalentementegrandi, shunt sistemico-polmonare, saturazione arteriosa >90%

Ipertensione arteriosa polmonare associata a difetti settali di pic-cole dimensioni

Clinicamente e fisiopatologicamente simili all’ipertensione arte-riosa polmonare idiopatica

destro e sulla circolazione polmonare. Anche se i pazientipossono rimanere a-oligosintomatici per molti anni, nellefasi più avanzate della malattia i sintomi possono com-prendere astenia, ridotta tolleranza allo sforzo e dispneada sforzo. Infatti, è stato osservato che tra tutti i pazientiaffetti da cardiopatie congenite, i pazienti con sindromedi Eisenmenger sono i più severamente compromessi intermini di riduzione della capacità di esercizio91. Inoltre,questi pazienti possono presentare episodi di emottisi le-gati alla rottura di arterie bronchiali dilatate e, dato che ladesaturazione arteriosa altera i processi emostatici, sonosoggetti ad un aumentato rischio sia di sanguinamentoche di trombosi. In particolare, nel 20% dei pazienti affet-ti da sindrome di Eisenmenger viene documentata la pre-senza di trombosi parietale a livello delle arterie polmona-ri prossimali dilatate che può causare fenomeni di embo-lizzazione periferica e infarti polmonari; è stato documen-tato che la presenza di trombosi parietale è associata aduna ridotta velocità del flusso polmonare e correla con ladisfunzione biventricolare92. Gli eventi cerebrovascolaripossono essere secondari a embolia paradossa, a trombosivenosa di vasi cerebrali o a emorragia cerebrale. Inoltre,questi pazienti presentano un maggior rischio di sviluppa-re ascessi cerebrali. Una complicanza frequente è rappre-sentata dall’insufficienza renale la cui patogenesi è multi-fattoriale: può essere legata all’iperuricemia, alla ridottaportata cardiaca dovuta allo scompenso cardiaco e ad alte-razioni dell’emodinamica intrarenale e della filtrazioneglomerulare conseguenti alla policitemia. Sono frequentianche le complicanze epatiche, in particolare le colelitiasi(legate all’intenso catabolismo dei globuli rossi che favori-sce la formazione di calcoli di calcio bilirubinato) e le cole-cistiti che rappresentano la più frequente causa di chirur-gia maggiore non cardiaca in questi pazienti. I pazienti af-fetti da sindrome di Eisenmenger possono presentare epi-sodi sincopali da sforzo legati all’incapacità di adeguare laportata cardiaca alle richieste metaboliche o, meno fre-quentemente, secondari ad aritmie. I sintomi di scompen-so cardiaco, che sono poco frequenti fino alle fasi piùavanzate della malattia, suggeriscono una prognosi infau-sta93. Anche se i pazienti affetti da sindrome di Eisenmen-ger presentano un’aspettativa di vita ridotta rispetto allapopolazione generale93, la sopravvivenza è comunque mi-gliore rispetto a quella dei pazienti affetti da IAPI o da IAPassociata nella medesima classe funzionale: infatti, la mag-gior parte dei pazienti raggiunge la terza o quarta decadedi vita e alcuni di essi sopravvivono fino alla settima deca-de82. In una casistica di pazienti in lista di attesa per tra-pianto di polmone o cuore-polmone prima della disponi-bilità della terapia medica specifica, la sopravvivenza a 3anni dei pazienti con sindrome di Eisenmenger che nonhanno ricevuto il trapianto è risultata pari al 77%, signifi-cativamente migliore rispetto a quella dei pazienti affettida IAPI che è risultata del 35%94. I vantaggi prognostici so-no legati alla capacità di preservare più a lungo una fun-zione ventricolare destra efficace: infatti, nei pazienti conshunt sistemico-polmonare la fisiologica ipertrofia fetaledel ventricolo destro viene mantenuta anche dopo la na-scita garantendo un equilibrio emodinamico che può per-sistere anche per alcune decadi; inoltre, la presenza di undifetto strutturale che condiziona uno shunt destro-sini-stro permette di ridurre il sovraccarico del ventricolo de-

stro, garantisce il riempimento del ventricolo sinistro (im-pedendone il decondizionamento) e consente di preserva-re la portata cardiaca sistemica, anche se a spese di ciano-si e ipossiemia95.

Ipertensione arteriosa polmonare associata ad assunzione di farmaci anoressizzanti oraliIn un’esigua percentuale di soggetti che hanno assuntofarmaci anoressizzanti per via orale è stato documentatolo sviluppo di una condizione di IAP con caratteristiche cli-niche, prognostiche, emodinamiche ed istologiche indi-stinguibili da quelle della IAPI96. I primi dati che testimo-niano l’associazione tra IAP e farmaci anoressizzanti risal-gono agli anni ‘60 a seguito di un’epidemia di IAP in Sviz-zera, Austria e Germania legata all’utilizzo di aminorex fu-marato. Successivamente, negli anni ‘90 uno studio epide-miologico internazionale (IPPHS)97 ha documentato unaforte associazione tra IAP e assunzione di anoressizzanti:l’incidenza della IAP risultava 30 volte superiore nei sog-getti che avevano assunto derivati della fenfluramina peralmeno 3 mesi rispetto alla popolazione generale. La dex-fenfluramina, il principale farmaco coinvolto, era stato ap-provato dalle Autorità regolatorie (Food and Drug Admi-nistration) e veniva diffusamente utilizzato per il tratta-mento dell’obesità. Negli Stati Uniti la fenfluramina veni-va utilizzata in associazione con la fentermina, una combi-nazione nota come fen/phen.

Alla fine degli anni ‘90, grazie alla documentazione diuna correlazione tra l’utilizzo di anoressizzanti orali e losviluppo di insufficienza valvolare aortica e mitralica signi-ficative98, le Autorità sanitarie hanno disposto definitiva-mente il divieto alla commercializzazione di fenfluraminae dexfenfluramina. Questo ha verosimilmente ridotto l’in-cidenza di questa forma di IAP anche se, dato che la malat-tia può manifestarsi clinicamente diversi anni dopo l’espo-sizione al farmaco, ancora oggi è opportuno indagare l’e-ventuale assunzione anamnestica di derivati della fenflu-ramina con finalità anoressizzanti.

Malattia veno-occlusiva polmonare ed emangiomatosi capillare polmonare La MVOP e la ECP sono condizioni cliniche rare caratteriz-zate da IAP99. In letteratura sono stati riportati meno di200 casi di MVOP e di ECP, complessivamente. Queste con-dizioni sono state incluse nella categoria della IAP (gruppo1) per diverse ragioni: presentano un quadro clinico so-vrapponibile alle altre forme annoverate in questa classe(anche se sono caratterizzate da una prognosi più severa edalla prevalenza del genere maschile100); condividono glistessi fattori di rischio e risultano associate alle stesse con-dizioni cliniche (MTC, infezione da HIV e assunzione di far-maci anoressizzanti orali); è stata documentata la trasmis-sione familiare sia della MVOP sia della ECP101 e, in un pa-ziente affetto da MVOP, è stata identificata una mutazio-ne del BMPR2102, il gene associato alla IAPF e alla IAPI. L’a-spetto peculiare di queste condizioni è rappresentato dalquadro istopatologico, che è caratterizzato dal coinvolgi-mento prevalente del distretto venoso e del distretto capil-lare (oltre che di quello arterioso). Alla luce di queste os-servazioni cliniche e istopatologiche si ritiene che la MVOPe la ECP possano rappresentare manifestazioni fenotipichediverse di una medesima condizione patologica.


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La diagnosi di MVOP è una diagnosi presuntiva che puòessere stabilita con un’elevata probabilità grazie alla com-binazione di diversi elementi: il sospetto clinico, l’esameobiettivo e i dati radiologici100. Questo approccio non inva-sivo consente, nella maggior parte dei casi, di evitare labiopsia polmonare che, pur rappresentando il gold stan-dard per la diagnosi di MVOP, è gravata da un’elevata inci-denza di complicanze potenzialmente severe.

La presentazione clinica, caratterizzata da dispnea dasforzo e astenia, è indistinguibile da quella della IAPI. Tut-tavia, l’esame obiettivo può evidenziare la presenza di ip-pocratismo digitale e crepitazioni bibasali all’auscultazio-ne polmonare che non sono presenti nelle altre forme diIAP. In alcune casistiche è stato documentato che i pazien-ti affetti da MVOP presentano un’ipossiemia più severa evalori di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) piùbassi rispetto ai pazienti affetti da IAPI100,103: questi aspet-ti possono essere spiegati dalla presenza di edema intersti-ziale cronico secondario alle alterazioni ostruttive del di-stretto venoso polmonare.

I rilievi radiologici possono essere dirimenti per la dia-gnosi di MVOP104-106: la radiografia standard del torace puòdocumentare la presenza di strie B di Kerley, di versamentopleurico e di infiltrati interstiziali periferici, oltre agli altrisegni tipici di IAP. La HRCT del torace rappresenta la meto-dica diagnostica più affidabile. Gli aspetti tipici di MVOP al-la tomografia computerizzata (TC) sono rappresentati daopacità nodulari a vetro smerigliato a distribuzione preva-lentemente centrolobulare, ispessimento dei setti interlo-bulari e linfoadenopatie mediastiniche104. L’associazione diquesti tre rilievi radiologici in pazienti con IAP è caratteriz-zata da una specificità del 100% e da una sensibilità del66% per la diagnosi di MVOP104; inoltre, la loro presenza èassociata ad un elevato rischio di sviluppare edema polmo-nare durante trattamento con epoprostenolo103,107.

La MVOP può essere caratterizzata dalla presenza dimicroemorragie alveolari e, per tale ragione, la broncosco-pia con il lavaggio broncoalveolare rappresenta un’indagi-ne diagnostica utile. Nella MVOP, il lavaggio broncoalveo-lare è caratterizzato da una conta cellulare significativa-mente più elevata e da una percentuale più alta di macro-fagi carichi di emosiderina rispetto a quanto si documentanella IAPI. Tuttavia, la percentuale di macrofagi, linfociti eneutrofili risulta simile.

Il profilo emodinamico della MVOP è simile a quellodella IAPI. È interessante notare come, nonostante il coin-volgimento del distretto vascolare post-capillare, i valori diPCP risultano normali: ciò è legato al fatto che le lesionistrutturali ostruttive interessano le piccole venule polmo-nari e non coinvolgono le vene polmonari di calibro mag-giore.

Ipertensione polmonare persistente del neonato La IP persistente del neonato è una condizione fisiopatolo-gica in cui non si assiste alla fisiologica normalizzazionedelle RAP dopo la nascita ed è caratterizzata dalla presen-za di IAP e di shunt destro-sinistro attraverso il forame ova-le o il dotto arterioso108. La IP persistente del neonato puòessere secondaria ad insufficienza respiratoria come in pre-senza di sindrome da distress respiratorio, ipoplasia pol-monare, sindrome da aspirazione di meconio, polmonite,ernia diaframmatica, ma esistono anche forme primitive in

cui non si identificano cause determinanti109. Dal punto divista clinico la IP persistente del neonato si manifesta coninsufficienza respiratoria ed ipossiemia che possono richie-dere l’utilizzo di sistemi di ossigenazione extracorporea amembrana110. Esperienze con l’uso di ossido nitrico108,111

sembrano favorevoli anche se la prognosi di questa condi-zione rimane molto severa nella maggior parte dei casi108.

Strategia diagnostica

La strategia diagnostica necessaria a riconoscere e caratte-rizzare una condizione di IP richiede l’esecuzione di una se-rie di indagini finalizzate a formulare la diagnosi di IP,identificare il gruppo clinico di IP e valutare il grado dicompromissione funzionale ed emodinamica del pazienteaffetto da IAP. Per ragioni pratiche è utile adottare un ap-proccio di tipo sequenziale che comprende quattro fasi: III) sospetto clinico di IP;III) diagnosi di IP;III) identificazione del gruppo di IP secondo la classificazio-

ne diagnostica stabilita dall’Organizzazione Mondialedella Sanità;

IV)caratterizzazione della IAP e valutazione della severità.Una schematizzazione del processo di valutazione del

paziente con IP, che comprende le indagini richieste in cia-scuna fase dell’iter diagnostico, è riportata nella Figura 5.Descriveremo i principali aspetti di ciascuna fase dell’iterdiagnostico e le caratteristiche di ciascuna procedura ri-chiesta e, infine, discuteremo il loro utilizzo sequenzialenell’ambito dell’algoritmo.

Fase I: Sospetto clinico di ipertensione polmonareIl sospetto clinico di IP dovrebbe sorgere in ogni pazienteche presenta sintomi suggestivi (dispnea, astenia, angina,lipotimie e sincopi) in assenza di segni clinici e strumentalidi una specifica patologia cardiaca o polmonare potenzial-mente responsabile, oppure in pazienti affetti da una con-comitante patologia cardiaca o polmonare qualora l’enti-tà dei sintomi non possa essere giustificata dalla patologiastessa.

Il sospetto clinico deve emergere anche quando segni esintomi tipici si manifestano in soggetti affetti da condizio-ni cliniche che possono essere associate alla IAP come leMTC, l’ipertensione portale, l’infezione da HIV e le cardio-patie congenite con shunt sistemico-polmonare. Inoltre,particolare attenzione deve essere riservata ai familiari dipazienti affetti da IAP associata alla mutazione del geneBMPR2. In presenza di queste condizioni predisponenti al-cuni esperti ritengono che vi sia un razionale per l’esecu-zione di programmi di screening per l’identificazione pre-coce della IAP58.

Infine, il sospetto di IP deve sorgere quando vengonodocumentate alterazioni tipiche in indagini strumentalieseguite occasionalmente in soggetti asintomatici.

Fase II: Diagnosi di ipertensione polmonareQuesta fase richiede l’esecuzione delle indagini necessariea documentare la presenza di un aumento dei valori dipressione nel circolo polmonare (IP). Tali indagini com-prendono l’ECG, la radiografia del torace e l’ecocardiogra-fia Doppler transtoracica.

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ElettrocardiogrammaGli aspetti elettrocardiografici che possono suggerire ladiagnosi di IP sono rappresentati dai segni di ipertrofiaventricolare destra con sovraccarico e impegno atriale de-stro (Figura 6). Nei pazienti con IAPI, l’ECG documentaipertrofia ventricolare destra nell’87% dei casi e deviazio-ne assiale destra nel 79%50. Tuttavia, l’assenza di tali rilievipuò non escludere la presenza di IP emodinamicamente se-vera; infatti, l’ECG presenta ridotta sensibilità (55%) e spe-cificità (70%) per l’identificazione di un aumento dei valo-ri di pressione nel circolo polmonare e per tale ragione è ri-tenuto inadeguato come test di screening per la diagnosidi IP112.

Infine, l’ECG può presentare segni indicativi di patolo-gie del cuore sinistro e può quindi indirizzarci verso la dia-gnosi di una forma di IP appartenente al gruppo 2 dellaclassificazione diagnostica (Tabella 2).

Radiografia del toraceGli aspetti radiografici che possono suggerire la diagnosi diIP sono rappresentati dalla dilatazione dell’atrio, del ven-tricolo destro e dei rami principali dell’arteria polmonare.

Nelle forme pre-capillari il rilievo più frequente è la di-latazione dei rami principali dell’arteria polmonare checontrasta con la povertà vascolare dei campi polmonari pe-riferici (aspetto ad albero potato) (Figura 7). È possibile do-


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II. Diagnosi di IP

III. Identificazione del Gruppo di IP

IV. Valutazione della IAP:

Tipo

Capacità Funzionale

Emodinamica

I. Sospetto di IP

Esami ematochimici e immunologici

Test HIV

Ecografia addominale

Test dei 6 minuti di marcia, TCP

Cateterismo cardiaco dx + vasoreattività

Sintomi e Esame obiettivo

Procedure di Screening

Diagnosi occasionale

ECG

Rx torace

Ecocardiogramma TT

PFR e EGA

Scintigrafia polmonare ventilo/perfusionale

TC toracica ad alta risoluzione

TC toracica spirale

Angiografia polmonare

Figura 5. Algoritmo diagnostico dell’ipertensione polmonare.EGA = emogasanalisi; IAP = ipertensione arteriosa polmonare; IP = ipertensione polmonare; PFR = prove di funzionalità respiratoria; TC = tomogra-fia computerizzata; TCP = test da sforzo cardiopolmonare; TT = transtoracico.

Figura 6. ECG di un paziente con ipertensione arteriosa polmonare severa: impegno atriale destro, deviazione assiale destra, ipertrofia ventricolaredestra con sovraccarico, blocco di branca destra completo.

cumentare la dilatazione dell’atrio e del ventricolo destroche tende ad aumentare nelle fasi più avanzate della ma-lattia. Nel 90% dei pazienti con IAPI la radiografia del to-race è anormale al momento della diagnosi50. Tuttavia,non c’è correlazione tra l’entità della IAP e le alterazioniradiografiche documentate nel singolo paziente.

Nelle forme post-capillari (gruppo 2, Tabella 2), oltrealla dilatazione delle arterie polmonari parailari, sono pre-senti i segni di ipertensione venosa polmonare (ridistribu-zione del piccolo circolo e aumento della trama interstizia-le).

Infine, la radiografia del torace può permettere l’iden-tificazione di patologie del parenchima polmonare e quin-di ci consente di sospettare la presenza di una forma di IPappartenente al gruppo 3 della classificazione diagnostica(Tabella 2).

Ecocardiografia Doppler transtoracicaL’ecocardiografia Doppler transtoracica (ETT) è un’eccel-lente indagine di screening non invasiva per i pazienti consospetto di IP. L’ETT permette di ottenere una stima atten-dibile della PAP sistolica e può fornire informazioni ag-giuntive sulle cause e sulle conseguenze dell’IP (Figura 8).

La PAP sistolica è equivalente alla pressione sistolica delventricolo destro (PSVDx) in assenza di ostruzione all’ef-flusso polmonare. La PSVDx si calcola dalla misura della ve-locità del flusso di rigurgito tricuspidale (v) e dalla stimadella pressione atriale destra (PADx) applicando la seguen-te formula (legge di Bernoulli semplificata): PSVDx = 4v2 +PADx113. La velocità del rigurgito tricuspidale può esseremisurata in maniera attendibile nella maggioranza (74%)dei pazienti con IP114 mentre il valore di PADx può esserestimato in base alle caratteristiche della vena cava inferio-re115 o in base al livello di distensione delle vene giugulariesterne.

Molti studi riportano una correlazione significativa trai valori di PAP sistolica misurati con l’ETT e quelli documen-

tati al cateterismo cardiaco116. Tuttavia, bisogna tener pre-sente che l’ETT permette di stimare i valori di PAP sistolicamentre la diagnosi di IP si basa esclusivamente sui valori diPAP media. Nonostante ciò, in base all’analisi dei valori diPAP sistolica ottenuti con l’ETT in una vasta popolazione disoggetti di controllo sani117, è stata proposta una defini-zione ecocardiografica di IP lieve che prevede la documen-tazione di valori di PAP sistolica compresi tra 36 e 50mmHg, corrispondenti ad una velocità del flusso di rigurgi-to tricuspidale compresa tra 2.8 e 3.4 m/s in presenza di va-lori normali di PADx (5 mmHg)89. È necessario sottolineareche anche utilizzando questa definizione è possibile docu-mentare un certo numero di falsi positivi ecocardiografici,soprattutto in soggetti anziani; pertanto, nei soggetti sin-tomatici è necessario confermare la diagnosi mediante l’e-secuzione del cateterismo cardiaco destro. Va ricordata lapossibilità di falsi negativi ecocardiografici, che va presa inconsiderazione soprattutto in presenza di un sospetto cli-nico elevato118.

I parametri ecocardiografici e Doppler che possono rin-forzare un sospetto ecocardiografico di IP basato sui valo-ri di PAP sistolica sono rappresentati da: aumento della ve-locità del rigurgito polmonare; riduzione del tempo di ac-celerazione del flusso a livello del tratto di efflusso del ven-tricolo destro; aumento delle dimensioni e ridotta funzio-ne del ventricolo destro; movimento anomalo del setto in-terventricolare; ridotte dimensioni e alterata morfologiadel ventricolo sinistro119,120. L’ipertrofia del ventricolo de-stro e la dilatazione dei rami principali dell’arteria polmo-nare, pur essendo suggestivi di IP, si manifestano in gene-re nelle fasi più avanzate della malattia. Infine, l’ETT per-mette di valutare le dimensioni della vena cava inferiore el’entità del versamento pericardico che correlano con le ca-pacità di compenso del ventricolo destro119,120.

Oltre a identificare la presenza di IP, l’ETT permette ladiagnosi differenziale tra alcune delle possibili cause di IPe quindi dà inizio alle fasi III e IV del processo diagnostico.Infatti, con l’ETT è possibile identificare le patologie mio-cardiche e valvolari del cuore sinistro responsabili di iper-tensione venosa polmonare (gruppo 2) e le cardiopatiecongenite con shunt sistemico-polmonare (gruppo 1.3.2).L’iniezione di mezzo di contrasto (soluzione fisiologica agi-tata) attraverso una via venosa periferica facilita l’identifi-cazione di pervietà del forame ovale o di piccoli DIA tiposeno venoso che possono non essere visibili con l’ETT stan-dard (Figura 8C). L’ecocardiografia transesofagea è rara-mente richiesta per confermare la presenza e per misurarele esatte dimensioni di DIA di piccolo calibro.

Fase III: Identificazione del gruppo clinico di appartenenza secondo la classificazione clinica dell’ipertensione polmonare Il passo successivo alla diagnosi di IP è l’identificazione delgruppo di appartenenza in accordo con la classificazioneclinica proposta al simposio di Venezia (Tabella 2)3. In par-ticolare questa fase dell’iter diagnostico prevede l’esecu-zione delle indagini diagnostiche necessarie per identifica-re le cause possibili di IP arrivando, per esclusione, a unadiagnosi corretta di IAP (gruppo 1). L’esclusione delle for-me di IP associate a malattie delle sezioni sinistre del cuo-re (gruppo 2) richiedono indagini già eseguite nelle fasipreliminari dell’iter diagnostico (ECG, ETT) e discusse nei

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Figura 7. Radiogramma del torace in proiezione anteroposteriore di unpaziente affetto da ipertensione arteriosa polmonare di grado severo:dilatazione dei rami principali dell’arteria polmonare e povertà vasco-lare dei campi polmonari periferici (aspetto ad albero potato).

paragrafi precedenti. Per escludere e caratterizzare i grup-pi diagnostici 3 e 4 devono essere eseguite alcune indaginiindispensabili, come le prove di funzionalità respiratoria,inclusa l’emogasanalisi, e la scintigrafia polmonare ventila-toria e perfusionale (V/P); a completamento diagnosticopuò essere necessario eseguire esami aggiuntivi come laHRCT toracica, la TC toracica spirale con iniezione di mez-zo di contrasto e l’angiografia polmonare.

Prove di funzionalità respiratoria ed emogasanalisiLe prove di funzionalità respiratoria e l’emogasanalisi per-mettono di identificare la presenza di patologie delle vieaeree e del parenchima polmonare in grado di determina-re o di contribuire all’aumento dei valori di pressione nelcircolo polmonare.

Nei pazienti affetti da IAP si documenta tipicamente unariduzione della capacità di DLCO (compresa tra 40% e 80%del valore predetto) e una riduzione lieve-moderata dei vo-lumi polmonari. La pressione parziale di ossigeno nel san-gue arterioso (PaO2) è normale o solo lievemente ridottamentre la pressione parziale dell’anidride carbonica (PaCO2)tende ad essere ridotta come conseguenza dell’iperventi-lazione alveolare.

La diagnosi di broncopneumopatia cronica ostruttiva,come causa di IP su base ipossica, prevede la documenta-zione di ostruzione non reversibile delle vie aeree121 conaumento dei volumi polmonari residui, diminuzione dellaDLCO e valori di PaCO2 normali o aumentati. La presenza diridotti volumi polmonari associata alla riduzione dellaDLCO può suggerire la presenza di malattie dell’interstiziopolmonare. La valutazione della severità delle patologieinterstiziali e dell’enfisema polmonare richiede l’esecuzio-ne della HRCT122. In presenza di un sospetto clinico di sin-drome delle apnee ostruttive o di ipopnea notturna, è uti-le eseguire la saturimetria notturna e la polisonnografiaper confermare o escludere tali diagnosi.

Scintigrafia polmonare ventilatoria e perfusionaleLa scintigrafia polmonare V/P va eseguita in tutti i pazien-ti affetti da IP per escludere la presenza di CPCTE (gruppo4), una particolare forma di IP potenzialmente trattabilechirurgicamente123. La scintigrafia polmonare V/P è tutto-ra considerata la migliore indagine di screening per la dia-gnosi di CPCTE in quanto è caratterizzata da una sensibili-tà diagnostica superiore alla TC124. Una scintigrafia polmo-

nare V/P normale o a bassa probabilità può effettivamen-te escludere la presenza di CPCTE con una sensibilità del90-100% e una specificità del 94-100%123.

Nella IAP (gruppo 1) la scintigrafia polmonare V/P puòessere totalmente normale o può presentare la presenza dipiccoli difetti di perfusione periferici subsegmentari asso-ciati ad un pattern ventilatorio normale.

Nel CPCTE (gruppo 4) le lesioni ostruttive sono solita-mente localizzate nelle regioni lobari e segmentarie e de-terminano difetti di perfusione segmentari. Le regioni pol-monari interessate sono normalmente ventilate e i difettidi perfusione non sono associati a corrispondenti altera-zioni della ventilazione (mismatch ventilazione-perfusio-ne). Peraltro, bisogna tenere in considerazione che è pos-sibile osservare difetti di perfusione anche nella MVOP e,qualora si sospetti questa condizione, vanno eseguite ulte-riori indagini che permettano di chiarire il quadro cinico(vedi paragrafo su HRTC).

Nei pazienti affetti da patologie del parenchima pol-monare (gruppo 3) i difetti di perfusione si accompagnanoa corrispondenti difetti di ventilazione.

Tomografia computerizzata polmonaread alta risoluzioneLa HRCT fornisce un’analisi dettagliata del parenchimapolmonare e permette una diagnosi agevole di malattiedell’interstizio polmonare e di enfisema. Inoltre, la HRCTpuò essere molto utile nel sospetto di MVOP: le alterazio-ni del parenchima polmonare tipiche di questa condizionesono legate all’edema interstiziale e sono simili a quelleche si osservano nello scompenso cardiaco sinistro avanza-to come la presenza di diffuse opacità a vetro smerigliatoa distribuzione centrolobulare e l’ispessimento dei setti in-terlobulari; altri elementi suggestivi di MVOP sono le lin-foadenomegalie, il versamento pleurico e le opacità pleu-riche125 (Figura 9). Un diffuso ispessimento bilaterale deisetti interlobulari e la presenza di piccole opacità nodularicentrolobulari sono invece tipici della ECP.

Tomografia computerizzata spirale polmonare con mezzo di contrasto e angiografia polmonareLa TC spirale polmonare con mezzo di contrasto e l’angio-grafia polmonare sono indicate nei pazienti con IP quandola scintigrafia polmonare V/P documenta la presenza di di-fetti di perfusione segmentari non associati a corrispon-


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Figura 8. Ecocardiogramma transtoracico in proiezione 4 camere apicale di paziente affetto da ipertensione arteriosa polmonare. A: dilatazione delventricolo destro (VD) e dell’atrio destro (AD), riduzione delle dimensioni del ventricolo sinistro (VS), versamento pericardico (VP). B: iniezione di so-luzione fisiologica agitata (contrasto) in vena periferica; assenza di pervietà del forame ovale. C: iniezione di soluzione fisiologica agitata (contrasto)in vena periferica; presenza di pervietà del forame ovale.

denti alterazioni della ventilazione (mismatch ventilazio-ne-perfusione). Tali indagini diagnostiche sono finalizzatea documentare la presenza di CPCTE e sono necessarie perstabilire l’indicazione all’intervento di endoarterectomiapolmonare in quanto permettono di valutare la presenzae le caratteristiche delle lesioni tromboemboliche accessi-bili chirurgicamente126,127.

Gli aspetti caratteristici di malattia tromboembolicaevidenziabili alla TC spirale polmonare con mezzo di con-trasto sono: occlusione completa delle arterie polmonari,

difetti di riempimento eccentrici suggestivi di trombi orga-nizzati, lesioni ostruttive ricanalizzate, stenosi, reti e ban-de ed oligoemia a mosaico126,128 (Figura 10). L’utilizzo dinuove macchine con tecnologia a 64 strati permette di ese-guire un esame in breve tempo (5-7 s) con tagli di 1.25 mme con immagini di altissima qualità. La sensibilità e la spe-cificità della TC nell’individuare le lesioni tromboemboli-che del CPCTE sono in generale del 98.3% e 94.8% a livel-lo dei rami lobari e del 94.1% e 92.9% a livello dei ramisegmentari rispettivamente. Inoltre, la TC spirale permette

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Figura 9. Tomografia computerizzata toracica ad alta risoluzione. A: paziente con severa malattia dell’interstizio polmonare; diffusa fibrosi e marca-te alterazioni strutturali del parenchima polmonare in entrambi i polmoni; B: paziente affetto da ipertensione arteriosa polmonare: ispessimento li-scio dei setti interlobari tipici della malattia veno-occlusiva.

Figura 10. A: tomografia computerizzata (TC) spirale polmonare con mezzo di contrasto; ostruzione completa del ramo dell’arteria polmonare per illobo inferiore sinistro (freccia continua); ipertrofia delle arterie bronchiali (freccia tratteggiata). B: TC spirale polmonare con mezzo di contrasto;ostruzioni multiple dei rami subsegmentari (frecce). C: TC spirale polmonare con mezzo di contrasto: oligoemia a mosaico. D: angiografia polmona-re; ostruzione completa del ramo per il lobo inferiore e lingula del polmone sinistro.

di misurare le dimensioni dell’arteria polmonare e del ven-tricolo destro e di individuare anomalie congenite cometortuosità e stenosi periferiche delle arterie polmonari. In-fine, con questa metodica è possibile identificare la pre-senza di circoli collaterali sistemici che originano dalle ar-terie bronchiali (informazione importante in previsionedell’intervento di endoarterectomia polmonare).

L’angiografia polmonare tradizionale è ancora oggi unesame indispensabile nell’iter diagnostico del paziente af-fetto da CPCTE perché permette di selezionare con mag-gior accuratezza i potenziali candidati all’intervento di en-doarterectomia123,128. Infatti, l’angiografia polmonare per-mette una valutazione più precisa delle lesioni vascolari di-stali (Figura 10) ed è quindi indicata anche in caso di TC conmezzo di contrasto non diagnostica qualora il sospetto cli-nico e la scintigrafia polmonare siano indicativi di CPCTE.Questa procedura può essere considerata sicura anche neipazienti con IP severa se eseguita da personale esperto,utilizzando mezzi di contrasto moderni (meno nefrotossi-ci), effettuando proiezioni multiple e iniezioni selettivenell’arteria polmonare destra e sinistra.

Fase IV: Valutazione dell’ipertensione arteriosa polmonare (tipo, capacità funzionale, profilo emodinamico)La fase conclusiva dell’iter diagnostico prevede la caratte-rizzazione finale all’interno del gruppo 1 (IAP) della classi-ficazione diagnostica (Tabella 2) che consiste nell’identifi-cazione esatta del tipo di IAP (IAPI, IAPF, IAP associata,ecc.), nella valutazione della compromissione della capaci-tà funzionale del paziente e nella caratterizzazione emo-dinamica tramite cateterismo cardiaco destro117. Quest’ul-tima indagine deve essere associata al test di vasoreattivi-tà polmonare con ossido nitrico che è fondamentale perstabilire la strategia terapeutica successiva.

Esami del sangue e test immunologiciGli esami ematici e i test immunologici sono fondamentalinella valutazione diagnostica del singolo paziente affettoda IAP. Gli esami ematici di routine comprendono l’emo-gramma, l’esame biochimico e il dosaggio degli ormoni ti-roidei e dell’ormone tireotropo. Inoltre, viene eseguitouno screening per valutare la presenza di trombofilia checomprende la ricerca degli anticorpi antifosfolipidi (lupusanticoagulant, anticorpi anticardiolipina). La diagnosi diIAP associata a MTC si basa su criteri clinici e laboratoristi-ci. Lo screening immunologico laboratoristico delle MTCprevede la ricerca degli autoanticorpi antinucleo che com-prendono gli anticorpi anticentromero, gli anticorpi U3-RNP, B23, Th/To e U1-RNP, tipicamente positivi nella sclero-si sistemica variante limitata (sindrome CREST), e gli anti-corpi U3-RNP (Scl 70)129 che sono invece presenti nella scle-rosi sistemica diffusa. In più di un terzo dei pazienti conIAPI è presente una debole positività per gli anticorpi anti-nucleo (diluizione ≤1:80)51. I pazienti con un titolo di au-toanticorpi antinucleo elevato e/o che presentano elemen-ti clinici sospetti per MTC devono essere sottoposti ad ulte-riori accertamenti sierologici, alla capillaroscopia e ad unavisita reumatologica. Infine, tutti i pazienti dovrebberoeseguire un test sierologico per escludere un’infezione daHIV poiché la IAP è associata in questa condizione in oltrelo 0.5% dei casi71.

Più del 2% dei pazienti con patologie epatiche ed iper-tensione portale possono sviluppare IAP e quindi è neces-sario eseguire i marker di funzionalità epatica e la sierolo-gia per i vari tipi di epatite virale e immunomediata59. Qua-lora fossero riscontrate anomalie si deve procedere allaconferma diagnostica con esami strumentali (ecografia ad-dominale con caratterizzazione del flusso portale) e visitagastroenterologica.

Ecografia addominaleLa cirrosi epatica e l’ipertensione portale possono essereescluse con certezza mediante un’ecografia addominale.La tecnica color Doppler permette inoltre di differenzialel’ipertensione portale passiva, secondaria allo scompensocardiaco destro, dall’ipertensione portale legata all’au-mento del gradiente venoso transepatico, tipico della cir-rosi epatica. L’utilizzo di mezzi di contrasto può facilitarela diagnosi130. L’ipertensione portale può essere conferma-ta dalla documentazione di un gradiente aumentato trapressione libera e pressione misurata a catetere occluden-te (wedge) nelle vene sovraepatiche ottenuta durante ca-teterismo cardiaco destro68.

Capacità funzionaleLa valutazione oggettiva della capacità funzionale nei pa-zienti con IAP è un elemento fondamentale per valutare laseverità della malattia, la prognosi131,132 e l’efficacia delleterapie133,134. I test più comunemente utilizzati sono il testdei 6 min di marcia e il test da sforzo cardiopolmonare conla misura degli scambi gassosi.

Il test dei 6 min di marcia è tecnicamente semplice e po-co costoso, riproducibile e ben standardizzato133,134. È sta-to documentato che la distanza percorsa è un elementopredittore di sopravvivenza nei pazienti con IAPI e correlainversamente con la classe funzionale NYHA131,135. Oltre al-la misura della distanza percorsa, la procedura prevede lavalutazione del grado di dispnea al termine dell’esercizio(utilizzando la scala di Borg) e della SaO2. Una riduzionedella SaO2 >10% durante il test aumenta il rischio di mortedi 2.9 volte nell’ambito di un follow-up medio di 26 me-si136. Il test dei 6 min di marcia è stato utilizzato come end-point principale nella maggior parte dei trial clinici con-trollati registrati condotti nella IAP. I limiti del test dei 6min di marcia sono legati al fatto che non è sufficiente-mente validato nei sottogruppi di IAP ed è influenzato dalpeso corporeo, dal genere, dall’altezza, dall’età e dallamotivazione del paziente137.

Il test da sforzo cardiopolmonare permette la valuta-zione della funzione ventilatoria e degli scambi gassosipolmonari durante l’esercizio e fornisce informazioni fisio-patologiche aggiuntive rispetto a quelle ottenute con itest da sforzo tradizionali. Nei pazienti con IAP si osservauna riduzione del consumo massimo di ossigeno all’apicedell’esercizio. All’analisi multivariata dei parametri clinici,emodinamici e di esercizio, il consumo di ossigeno di picco(<10.4 mlO2/kg/min) e i valori di pressione sistolica sistemi-ca all’apice dell’esercizio (<120 mmHg) sono risultati pre-dittori indipendenti di prognosi sfavorevole nei pazienticon IAPI132. Recentemente, il test da sforzo cardiopolmo-nare è stato utilizzato come endpoint in trial clinici multi-centrici ma non è stato in grado di rilevare i miglioramen-ti documentati utilizzando il test dei 6 min di marcia138,139.


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Una delle motivazioni possibili potrebbe essere legata alfatto che il test da sforzo cardiopolmonare è una procedu-ra meno standardizzata e tecnicamente più complessa deltest dei 6 min di marcia e ciò rende i risultati dipendentidall’esperienza del centro. Un’altra spiegazione potrebbeessere legata alla minor sensibilità del test da sforzo car-diopolmonare nel misurare la risposta a trattamenti chesono meno efficaci nel migliorare la tolleranza agli sforzimassimali rispetto a quelli submassimali.

Cateterismo cardiaco destro e test di vasoreattivitàpolmonareIl cateterismo cardiaco destro è necessario per confermarela diagnosi di IAP, per stabilire l’entità della compromissio-ne emodinamica e per valutare la vasoreattività del circolopolmonare. Pur essendo un esame invasivo è caratterizza-to da una ridotta morbilità (1.1%) e mortalità (0.055%) seviene eseguito in centri esperti140. I parametri che dovreb-bero essere sempre misurati sono: PADx; pressione in ven-tricolo destro; pressione in arteria polmonare (sistolica,diastolica e media); PCP; SaO2 e saturazione in ossigeno delsangue venoso misto (SvO2), associate alla saturazione invena cava superiore e inferiore in presenza di shunt siste-mico-polmonari; la portata cardiaca va calcolata come me-dia di tre misurazioni preferibilmente utilizzando il meto-do della termodiluizione, ma anche con il metodo di Fickche è indispensabile in presenza di shunt sistemico-polmo-nari. Questi parametri permettono di calcolare le resisten-ze vascolari polmonari e sistemiche. Si deve prestare parti-colare attenzione ad ottenere curve pressorie adeguate eriproducibili.

La definizione di IAP prevede la documentazione di:PAP media >25 mmHg a riposo, PCP ≤15 mmHg e resisten-za vascolare polmonare >3 mmHg/l/min (unità Wood).Fondamentale è la valutazione precisa dei valori di PCPche, in alcune circostanze, sono dirimenti per la diagnosidifferenziale tra IAP e IP associata a patologie del cuore si-nistro: infatti, una delle diagnosi differenziali più insidiosecon la IAP è rappresentata dallo scompenso ventricolare si-nistro da disfunzione diastolica con frazione di eiezioneconservata e aumento dei valori di pressione nel circolopolmonare. Si ritiene che valori di PCP >15 mmHg a riposoescludano la diagnosi di IAP ma in questa popolazione dipazienti, soprattutto se trattati con diuretici, i valori di PCPa riposo possono essere ai limiti superiori della norma o so-lo lievemente elevati. In queste circostanze, l’emodinami-ca da sforzo potrebbe permettere la documentazione diun inappropriato incremento dei valori di PCP ma il realesignificato di questo rilievo non è noto e in letteratura nonesistono dati validati che permettano di interpretare la ri-sposta emodinamica allo sforzo nei pazienti con IP. Nei ra-ri casi in cui non è possibile una misurazione affidabile del-la PCP è necessario eseguire il cateterismo cardiaco sinistroper misurare direttamente i valori di pressione telediasto-lica del ventricolo sinistro.

Oltre che per la conferma della diagnosi, il cateterismocardiaco destro è un’indagine fondamentale nei pazientiaffetti da IAP in quanto i parametri emodinamici possiedo-no una documentata rilevanza prognostica: infatti, nei pa-zienti affetti da IAPI è stato documentato che valori eleva-ti di PADx e PAP media e valori ridotti di portata cardiacae SvO2 correlano con una prognosi sfavorevole4.

Nei pazienti affetti da IAP, il cateterismo cardiaco de-stro eseguito al momento della caratterizzazione diagno-stica deve essere associato al test acuto di vasoreattivitàpolmonare per identificare i soggetti da trattare con cal-cioantagonisti. Infatti, studi non controllati hanno docu-mentato che la terapia cronica con calcioantagonisti deter-mina effetti clinici favorevoli e un aumento significativodella sopravvivenza nella piccola percentuale di pazientiche rispondono positivamente al test acuto di vasoreattivi-tà rispetto a quelli che non rispondono141.

Il test acuto di vasoreattività dovrebbe essere eseguitonei centri di riferimento utilizzando vasodilatatori selettiviper il circolo polmonare a breve durata di azione con loscopo di ridurre al minimo i rischi potenziali legati alla pro-cedura142. Attualmente, si ritiene che l’ossido nitrico pervia inalatoria rappresenti l’agente ideale per l’esecuzionedel test acuto di vasoreattività polmonare in quanto pos-siede un’emivita molto breve, richiede una somministra-zione di pochi minuti e garantisce una selettività di azionea livello del circolo polmonare che limita gli effetti indesi-derati, potenzialmente molto gravi, legati alla vasodilata-zione sistemica143. Altre sostanze che è possibile utilizzaresono la prostaciclina e l’adenosina per via endovenosa144:tuttavia, entrambi questi farmaci agiscono anche a livellosistemico e richiedono una notevole esperienza per poteressere gestiti con sicurezza. Ossido nitrico, adenosina eprostaciclina sono in grado di evidenziare acutamente lapresenza di una residua capacità di vasodilatazione del cir-colo polmonare che può essere reclutata in cronico daltrattamento con calcioantagonisti ad alte dosi141. Altri far-maci, come l’iloprost per via inalatoria e il sildenafil, posso-no determinare un importante effetto di vasodilatazionein acuto ma non esistono studi in letteratura che documen-tino una correlazione tra l’effetto acuto di tali farmaci e glieffetti a lungo termine dei calcioantagonisti.

I criteri in base ai quali la risposta al test acuto di vaso-reattività è definita positiva sono i seguenti: riduzione del-la PAP media ≥10 mmHg che raggiunge un valore assoluto≤40 mmHg, associata ad incremento o ad assenza di varia-zione della portata cardiaca145-147. I pazienti che raggiun-gono tali criteri vengono definiti responder al test acuto divasoreattività: tali pazienti hanno molte probabilità di ri-spondere favorevolmente al trattamento cronico con altedosi di calcioantagonisti e sono gli unici che possono esse-re trattati in maniera sicura con questa forma di terapia.Va sottolineato che il trattamento con calcioantagonisti ècontroindicato nei soggetti non-responder in quanto puòdeterminare effetti indesiderati potenzialmente moltogravi a causa dell’effetto inotropo negativo di questi far-maci; pertanto, il trattamento empirico con calcioantago-nisti dei pazienti affetti da IAP, prescindendo dall’esecuzio-ne del test acuto di vasoreattività, deve essere assoluta-mente sconsigliato. Questa raccomandazione assume unarilevanza maggiore se si considera che soltanto il 10-15%dei pazienti affetti da IAPI risulta responder al test acuto divasoreattività polmonare144,145 mentre la maggior partedei pazienti affetti da IAP sono soggetti non-responder(che non devono essere trattati con calcioantagonisti).

La risposta al test acuto di vasoreattività identifica per-tanto il piccolo numero di pazienti responder che possonogiovare significativamente, sia in termini clinici che pro-gnostici, del trattamento cronico con calcioantagonisti.

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Tuttavia, è stato osservato che solo il 50% circa dei sogget-ti responder in acuto presenta una risposta clinica ed emo-dinamica favorevole persistente nel tempo143. Per tale ra-gione è indispensabile che i soggetti responder trattati concalcioantagonisti ad alte dosi vengano sottoposti ad unostretto follow-up clinico e strumentale che prevede una ri-valutazione emodinamica dopo 3-4 mesi dall’inizio dellaterapia con lo scopo di selezionare coloro che mantengo-no effetti favorevoli nel trattamento a lungo termine145;vengono definiti responder a lungo termine al trattamen-to con calcioantagonisti ad alte dosi i pazienti che risulta-no in classe funzionale NYHA I o II e che presentano un si-gnificativo miglioramento del profilo emodinamico dopo3-4 mesi di terapia con soli calcioantagonisti143. Solo inquesti pazienti è raccomandata la continuazione dei cal-cioantagonisti come unica forma di trattamento.

Nei pazienti con IAP associata ad altre condizioni clini-che, come le MTC, le cardiopatie congenite o l’infezione daHIV, l’utilità del test acuto di vasoreattività e del trattamen-to cronico con calcioantagonisti è meno evidente di quantonon sia nei pazienti con IAPI145,148. Infatti, in questi pazientila documentazione di vasoreattività polmonare durante iltest acuto non è in grado di predire la risposta favorevoledella terapia con calcioantagonisti a lungo termine; inoltre,è estremamente raro che tali pazienti possano tollerare ele-vate dosi di tali farmaci. Tuttavia, gli esperti consigliano dieseguire il test acuto di vasoreattività anche in questi sog-getti e di valutare, in casi appropriatamente selezionati, larisposta al trattamento cronico con calcioantagonisti.

Biopsia polmonareLa biopsia polmonare a cielo aperto o transbronchiale èuna procedura con elevati rischi di morbilità e mortalità. Acausa della ridotta probabilità che le informazioni aggiun-te dalla biopsia modifichino la diagnosi o il trattamento,viene sconsigliata l’esecuzione routinaria della biopsia pol-monare.

Risonanza magnetica nucleareLa risonanza magnetica è un’indagine attualmente utiliz-zata con finalità di ricerca nell’ambito della IP e non è in-clusa nell’algoritmo diagnostico. Permette una valutazio-ne diretta delle dimensioni, della morfologia e della fun-zione del ventricolo destro e consente di misurare in ma-niera non invasiva la gittata sistolica, la portata cardiaca, ladistensibilità dell’arteria polmonare e la massa muscolaredel ventricolo destro126. La risonanza magnetica è un esa-me non invasivo che non espone a radiazioni ionizzanti equindi può essere utilizzato come esame di routine per va-lutare la progressione della malattia e la risposta ai tratta-menti. La documentazione di gittata sistolica ridotta, in-cremento del volume telediastolico del ventricolo destro eriduzione del volume telediastolico del ventricolo sinistroprima dell’inizio di un trattamento specifico risulta asso-ciata ad una prognosi sfavorevole. Di questa triade di para-metri prognostici, l’aumento del volume telediastolico delventricolo destro è considerato il marker di disfunzioneventricolare destra più appropriato149.

Algoritmo diagnostico (Figura 5)In presenza di sospetto clinico o strumentale di IP alcunesemplici indagini strumentali non invasive (ECG, radiogra-

fia del torace ed ETT) permettono di confermare la presen-za di un aumento dei valori di pressione nel circolo polmo-nare (fase II dell’algoritmo diagnostico). Dal punto di vistaepidemiologico, le più frequenti condizioni caratterizzateda IP che si riscontrano nella pratica clinica in popolazioninon selezionate sono rappresentate dalle malattie del cuo-re sinistro e dalle patologie del parenchima polmonarementre la IAP e il CPCTE sono condizioni cliniche molto piùrare8. Per tale ragione, dopo aver confermato la presenzadi IP vanno eseguite le indagini diagnostiche finalizzate aidentificare la presenza di patologie del cuore sinistro e dipatologie polmonari. Le indagini strumentali di primo li-vello necessarie alla diagnosi di IP (ECG, radiografia del to-race ed ETT) permettono, nella maggior parte dei pazien-ti, una documentazione agevole delle patologie del ventri-colo sinistro potenzialmente responsabili di IP (gruppo 2);invece, la HRCT e le prove di funzionalità respiratoria conemogasanalisi permettono di fare diagnosi di IP legata apatologie polmonari e/o ipossiemia (gruppo 3). Qualoral’aumento dei valori di pressione nel circolo polmonarenon sia imputabile a tali condizioni cliniche, è necessarioeseguire la scintigrafia polmonare perfusionale per valuta-re la presenza di CPCTE (gruppo 4); la documentazione didifetti di perfusione segmentari deve far sospettare la dia-gnosi di CPCTE che va confermata attraverso l’esecuzionedi alcune indagini aggiuntive (TC spirale e angiografia pol-monare) indispensabili anche per stabilire l’indicazione al-l’intervento cardiochirurgico di endoarterectomia polmo-nare. In presenza di un quadro scintigrafico normale o didifetti subsegmentari diffusi (a macchia di leopardo), vaformulata (per esclusione) la diagnosi di IAP (gruppo 1) cherichiede ulteriori e specifiche valutazioni diagnostiche (cli-niche, laboratoristiche e strumentali) per poter essere ca-ratterizzata con precisione dal punto di vista clinico, fun-zionale ed emodinamico.

È necessario sottolineare che la stima ecocardiograficadei valori di pressione sistolica del ventricolo destro non èsufficiente per formulare la diagnosi di IAP (gruppo 1): in-fatti, per definizione, la diagnosi di IAP prevede l’esecuzio-ne del cateterismo cardiaco destro che permette la misuradiretta dei valori di PAP media, di PCP e il calcolo delle RAP.Invece, nei pazienti affetti da patologie del cuore sinistroo da patologie parenchimali polmonari significative la do-cumentazione ecocardiografica di un aumento dei valoridi pressione sistolica del ventricolo destro di grado lieve omoderato può essere sufficiente a porre diagnosi di IP ri-spettivamente del gruppo 2 e del gruppo 3. Tuttavia, la do-cumentazione di un aumento severo dei valori di pressio-ne sistolica del ventricolo destro, sproporzionato a quantoci si attende in genere in presenza di tali condizioni, richie-de l’applicazione rigorosa di tutto l’algoritmo diagnosticoche include l’esecuzione del cateterismo cardiaco destro.

Valutazione della severitàLa valutazione della severità nei pazienti affetti da IAPrappresenta un processo intermedio tra l’iter diagnostico el’identificazione della strategia terapeutica. Infatti, la defi-nizione accurata dello status clinico del singolo paziente ri-veste un ruolo determinante nella scelta della terapia diprima linea e nella valutazione dell’opportunità di poten-ziare le risorse terapeutiche nel corso del follow-up (au-mento della posologia o combinazione di più trattamenti).


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Numerose variabili, cliniche ed emodinamiche, valuta-te in condizioni basali o dopo trattamenti specifici, si sonodimostrate in grado di predire la prognosi nei pazienti conIAPI134. Nella pratica clinica, il valore prognostico di ognisingola variabile può essere meno importante del valore dimultiple variabili concordanti nel singolo paziente (Tabel-la 5).

Peraltro, va sottolineato che le informazioni riguar-danti le variabili prognostiche derivano dall’analisi di am-pie casistiche di pazienti e possono non esprimere adegua-tamente la prognosi del singolo individuo. Inoltre, l’evolu-zione prognostica della IAP è significativamente condizio-nata dalla presenza di condizioni cliniche associate150: inparticolare, la IAP associata alle MTC ha una prognosi peg-giore rispetto alla IAPI, mentre la IAP associata agli shuntcongeniti sistemico-polmonari è caratterizzata da una pro-gressione più lenta rispetto alla IAPI.

Variabili clinicheLa classe funzionale NYHA rappresenta un potente predit-tore prognostico nei pazienti con IAPI: dati storici riguar-danti pazienti trattati con la sola terapia convenzionaledocumentano una sopravvivenza media di 6 mesi per i pa-zienti in classe funzionale NYHA IV, di 2.5 anni per la clas-se NYHA III e di 6 anni per la classe NYHA I e II4. Il valorepredittivo della classe NYHA risulta conservato per le valu-

tazioni eseguite sia prima che a distanza di 3 mesi dall’ini-zio della terapia con epoprostenolo135,151.

Altri parametri clinici predittori di prognosi sfavorevo-le sono rappresentati da segni clinici di scompenso ventri-colare destro ed episodi anamnestici di scompenso primadell’inizio della terapia con epoprostenolo135, episodi sin-copali, emottisi, riduzione della capacità di esercizio, età<14 anni e >65 anni.

Capacità funzionaleNumerosi studi hanno documentato che il test dei 6 min dimarcia possiede un significato prognostico rilevante nellaIAP. I principali parametri predittori di prognosi sfavorevo-le nella IAPI sono rappresentati da: distanza percorsa <332m131 o <250 m135 e riduzione della SaO2 >10% durante iltest136. Inoltre, è stato documentato che i pazienti affettida IAPI che percorrono una distanza >380 m dopo 3 mesidi terapia con epoprostenolo presentano una prognosi mi-gliore in confronto ai pazienti trattati che percorrono di-stanze inferiori, mentre non è stata osservata una correla-zione prognostica significativa con il miglioramento delladistanza percorsa dopo 3 mesi di trattamento con epopro-stenolo rispetto alla valutazione basale135.

Per quanto riguarda il test da sforzo cardiopolmonare,è stato documentato che nei pazienti affetti da IAPI valoridi massimo consumo di ossigeno <10.4 ml/kg/min e valoridi pressione sistolica sistemica all’apice dell’esercizio <120mmHg sono predittori indipendenti di prognosi sfavorevo-le132.

Parametri ecocardiograficiI parametri ecocardiografici che possiedono un significati-vo valore prognostico nei pazienti affetti da IAPI sono rap-presentati da: presenza ed entità del versamento pericar-dico152,153, dimensioni dell’atrio destro154, indice di eccen-tricità del ventricolo sinistro153, indice Doppler del ventri-colo destro noto come indice di Tei154,155. La stima della PAPsistolica, derivata dalla misura della velocità del rigurgitotricuspidale, non ha rilevanza prognostica153. Recentemen-te è stato documentato il valore prognostico dell’escursio-ne sistolica dell’anello tricuspidale (TAPSE)156.

EmodinamicaI parametri emodinamici misurati al cateterismo cardiacodestro che presentano una valenza prognostica sono rap-presentati da: PADx, portata cardiaca, SvO2

4 e presenza divasoreattività della circolazione polmonare141,144,157. Anchela presenza di elevati valori di PAP media è stata identifi-cata come un parametro prognosticamente rilevante4, mava sottolineato che è meno attendibile in quanto la PAPmedia può diminuire nelle fasi avanzate (e più severe) del-la malattia in concomitanza con la progressione della di-sfunzione del ventricolo destro. In un’ampia casistica di pa-zienti affetti da IAPI135 all’analisi univariata le variabiliemodinamiche basali correlate con una prognosi sfavore-vole sono risultate le seguenti: PADx >12 mmHg e PAP <65mmHg; dopo 3 mesi di trattamento con epoprostenolo, ilprincipale parametro emodinamico predittore di prognosisfavorevole è stata la riduzione delle RAP <30% rispetto alvalore basale135.

La PADx, l’indice cardiaco e la PAP media sono stati in-corporati in un’equazione di predizione statistica che per-

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Tabella 5. Parametri prognostici nei pazienti con ipertensione arte-riosa polmonare idiopatica.

Parametri clinici Classe funzionale NYHA Classe funzionale NYHA durante trattamento cronico con epo-prostenolo Pregresso episodio di scompenso cardiaco destro

Capacità funzionaleDistanza percorsa al T6m Distanza percorsa al T6m durante trattamento cronico con epo-prostenolo VO2 di picco

Parametri ecocardiografici Versamento pericardicoDimensioni dell’atrio destro Indice di eccentricità del ventricolo sinistroIndice Doppler (Tei) del ventricolo destro

Emodinamica Pressione atriale destra PAP mediaPortata cardiacaSaturazione in ossigeno del sangue venoso mistoRisposta favorevole al test acuto di vasoreattività polmonareRiduzione delle resistenze vascolari polmonari <30% dopo 3mesi di terapia con epoprostenolo

Analisi del sangue Iperuricemia Livelli basali di peptide natriuretico cerebrale Livelli di peptide natriuretico cerebrale dopo 3 mesi di terapiaTroponinaNoradrenalina plasmatica Endotelina-1 plasmatica

PAP = pressione arteriosa polmonare; T6m = test dei 6 min di marcia;VO2 = consumo miocardico di ossigeno.

mette la stima della prognosi dei pazienti affetti da IAPI4.Tuttavia, questa formula si riferisce a una popolazione dipazienti trattati con terapia convenzionale circa 15-20 an-ni fa e non è chiaro se sia possibile applicarla alla praticaclinica corrente.

Test ematologiciI marker biochimici e neurormonali rappresentano un inte-ressante strumento non invasivo per la valutazione e il mo-nitoraggio della disfunzione ventricolare destra nei pa-zienti affetti da IAP.

I livelli plasmatici di acido urico sono un marker di alte-rato metabolismo ossidativo associato all’ischemia dei tes-suti periferici. Il rilievo di iperuricemia è molto frequentenei pazienti con IP ed è correlato con alcune alterazioniemodinamiche come l’aumento della PADx. È stato docu-mentato che elevati livelli plasmatici di acido urico sonopredittori di prognosi severa nei pazienti affetti da IAPI158.Nella pratica clinica, l’utilità del monitoraggio di questoparametro è compromessa dal frequente utilizzo di allo-purinolo nei pazienti che presentano iperuricemia e daltrattamento concomitante con diuretici che può influen-zarne le concentrazioni plasmatiche.

Il peptide natriuretico atriale e il peptide natriureticocerebrale (BNP) sono caratterizzati da proprietà fisiologi-che simili: entrambi determinano vasodilatazione e natriu-resi e sono rilasciati dai miocardiociti in risposta allo stret-ching parietale. Nella pratica clinica, l’interesse relativo al-l’utilizzo dei peptidi natriuretici nel monitoraggio delloscompenso ventricolare destro nella IP è stato focalizzatosul BNP. La sintesi e la secrezione di BNP sono regolate a li-vello genico. Il processo di sintesi determina la produzionedi un precursore a elevato peso molecolare, il proBNP, dalquale, dopo clivaggio del segmento N-terminale biologica-mente inattivo (NT-proBNP), deriva l’effettivo BNP a bassopeso molecolare. NT-proBNP è caratterizzato da un’emivi-ta più lunga e da maggior stabilità, sia in circolo che dopocampionamento. Valori aumentati di BNP/NT-proBNP sonopresenti nelle condizioni di sovraccarico di pressione delventricolo destro. Lo scompenso del ventricolo destro rap-presenta la principale causa di mortalità nella IAP e i livel-li di BNP/NT-proBNP correlano con la severità della disfun-zione ventricolare destra. Nello studio di Nagaya et al.159

valori di BNP superiori alla media, sia in condizioni basali(>150 pg/ml) sia dopo 3 mesi di trattamento con vasodila-tatori (>180 mg/ml), sono stati in grado di identificare i pa-zienti con una prognosi a lungo termine più severa. È sta-to riportato che un valore soglia di NT-proBNP pari a 1400pg/ml risulta prognosticamente utile nei pazienti affetti daIP pre-capillare di grado severo160. Valori sierici di NT-proBNP <1400 pg/ml permettono di identificare i pazienticon una prognosi favorevole i quali, verosimilmente, nonnecessiteranno di risorse terapeutiche aggiuntive a breve-medio termine. Anche se questi risultati sono stati confer-mati in studi indipendenti161, è indispensabile che i valoridi cut-off proposti per il NT-proBNP vengano validati instudi clinici specifici. Nei pazienti affetti da IAP, l’aumentodei livelli plasmatici di NT-proBNP durante il follow-up ri-sulta associato a una prognosi sfavorevole162. Recentemen-te, in numerosi studi clinici controllati, finalizzati a docu-mentare gli effetti di nuovi farmaci nella IAP e nel CPCTE,è stata osservata una riduzione significativa dei valori di

NT-proBNP nei pazienti trattati con il farmaco attivo rispet-to al guppo placebo.

Tra i neurormoni, è stato documentato che anche i li-velli plasmatici di noradrenalina163 e ET-1164 correlano conla sopravvivenza.

L’aumento dei livelli plasmatici di troponina cardiacarappresenta un marker specifico di danno miocardico e unriconosciuto indicatore prognostico nelle sindromi corona-riche acute e nell’embolia polmonare. In uno studio pro-spettico di 24 mesi165, che ha coinvolto 51 pazienti affettida IAP e 5 pazienti affetti da CPCTE, è emerso che livelli sie-rici elevati di troponina T sono predittori indipendenti dimortalità. In alcuni pazienti, dopo l’inizio di terapie effica-ci, si osserva la normalizzazione (transitoria o permanente)dei livelli plasmatici di troponina T. Nella pratica clinica, ilruolo del monitoraggio dei valori di troponina T nei pa-zienti affetti da IP richiede ulteriori verifiche e conferme.

In conclusione, nei pazienti affetti da IAP i marker sie-rologici, biochimici e neurormonali che possono fornire in-formazioni di tipo prognostico sono numerosi ma il lororuolo effettivo nella gestione clinica del singolo pazientenella pratica clinica quotidiana non è stato ancora defini-to. Il dosaggio di BNP/NT-proBNP dovrebbe essere racco-mandato nella valutazione basale per la stratificazione delrischio e potrebbe essere utile per monitorare l’efficaciadei trattamenti: la riduzione dei livelli plasmatici o il man-tenimento di ridotti livelli plasmatici di BNP/NT-proBNP po-trebbe essere considerato un marker di efficace controllodella malattia.

Riassunto

L’ipertensione polmonare è una condizione fisiopatologica carat-terizzata dall’aumento della pressione arteriosa media nella circo-lazione polmonare ≥25 mmHg. Tale elevazione può essere accom-pagnata o meno dall’incremento della pressione di incuneamentopolmonare >15 mmHg (rispettivamente ipertensione arteriosapolmonare post-capillare o pre-capillare). L’aumento della pressio-ne e delle resistenze arteriose polmonari ed il conseguente incre-mento del postcarico del ventricolo destro conduce in tempi varia-bili allo scompenso cardiaco destro. L’ipertensione polmonare puòessere presente in molte condizioni cliniche che sono state classifi-cate in cinque gruppi. Il gruppo 1 è rappresentato dall’ipertensio-ne arteriosa polmonare (propriamente detta) che include la formafamiliare, quella idiopatica e quelle associate a farmaci anoressiz-zanti, alle malattie del tessuto connettivo, ai difetti congeniti dicuore, all’infezione da HIV ed all’ipertensione portale. Il gruppo 2comprende tutte le forme di malattie del cuore sinistro che sonocaratterizzate da un aumento della pressione atriale sinistra equindi della pressione di incuneamento polmonare (ipertensionepolmonare post-capillare). Il gruppo 3 comprende tutte le malat-tie parenchimali polmonari (broncopneumopatia cronica ostrutti-va, fibrosi polmonare, ecc.). Il gruppo 4 include il cuore polmona-re cronico tromboembolico caratterizzato dall’occlusione delle ar-terie polmonari da parte di tromboemboli organizzati. Il gruppo 5è rappresentato da un insieme di condizioni eterogenee come adesempio la sarcoidosi e l’istiocitosi X. I gruppi clinici sono caratte-rizzati da meccanismi patobiologici, fisiopatologici e da strategieterapeutiche differenti. I precisi meccanismi patobiologici alla ba-se dell’ipertensione arteriosa polmonare (gruppo 1) sono scono-sciuti. Possono svolgere un ruolo sia fattori genetici (in particolarenelle forme ereditabili) sia fattori predisponenti (genere femmini-le) sia fattori esogeni (farmaci, anticorpi, virus, cardiopatie conge-nite, ecc.). La disfunzione dell’endotelio dei vasi polmonari è vir-


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tualmente sempre presente ed è caratterizzata dalla riduzione difattori vasodilatanti ed antiproliferativi (prostaciclina, ossido nitri-co) e dall’aumento di sostanze ad attività vasocostrittiva e mitoge-na (endotelina, trombossano A2). Le attuali strategie terapeutichemirate hanno lo scopo di correggere per quanto possibile questosbilanciamento che conduce al progressivo aumento delle resisten-ze arteriose polmonari. Le diverse strategie terapeutiche efficacinei vari gruppi clinici rendono indispensabile l’applicazione di unalgoritmo diagnostico che consenta l’identificazione del gruppo e,all’interno di esso, della condizione specifica. Nell’ambito delgruppo 1 (ipertensione arteriosa polmonare) è importante inoltrechiarire il tipo (attraverso il test di vasoreattività polmonare) el’entità della compromissione emodinamica e della capacità fun-zionale che sono indispensabili per un’appropriata decisione tera-peutica e per la successiva valutazione dei risultati.

Parole chiave: Cateterismo cardiaco; Classificazione; Diagnosi;Ipertensione polmonare; Prognosi.

Ringraziamenti

Ringraziamo gli infermieri del Centro di Diagnosi e Trattamentodell’Ipertensione Polmonare dell’Azienda Ospedaliero-Universita-ria di Bologna Giuseppe Albanese e Fiammetta Iori per l’assidua eprofessionale assistenza ai pazienti.

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