Рак на гърдата-история на заболяването

Ракът на гърдата е най-често срещаното заболяване при жените, ако се изключат кожните карциноми.От рак на млечната жлеза заболяват жени от всички вазрасти,но под 25-годишна вазраст честотата на това заболяване е много ниска.Развитието му се свързва най-вече с хормонални нарушения в организма на жената.За това се смята, че това е един от най-типичните хомонално зависими тумори.При него в тъканите на гърдата се образуват изродени клетки, способни за самоволно и неконтролируемо делене.Нормалната гърда при зряла жена се състои от 15-20 сектора, наречени лобове.Те от своя страна са изградени от лобули.Лобовете и лобулите са свързани помежду си чрез тънки тръбовидни канали.Най-често срещаният рак на гърдата се развива в млечните канали-рак на каналите.По-рядко срещан е ракът, развиващ се в лобовете или лобулите-лобуларен.Възпалителният рак на гардата се среща значително по-рядко и при наличие на това заболяване гърдата е топла подута и зачервена. Фиброксичната болест е доброкачествено тумороподобно заболяване на гърдата.Счита се че основна роля при нея играе хормоналният дисбаланс.

Доброкачествни тумори на гърдата: Интрадуктален папилом-сравнително рядък тумор които може да се срещне във всички възрасти,но най-често у жени от 3-то и 4-то деситилетие.Локализира се в големите субареоларни канали.

1

Аденоми-Това са добре ограничени тумори,изградени от жлезни елементи и вариращо количество строма.Микроскопски се описват три основни морфологични форми:

тубуларен-правилни,еднакви по големина тубули,тапицирани с еднореден епител и миоепителн слой,между които се намира оскъдно количество строма,не рецидивират към ексцизия.

лактиращ-доброкачествн тумор,който се установява при бременни и кърмещи жени.Изграден от тубулоацинирани структури с изразени секреторни промени и оскъдно количество строма.

дуктален-хиалинизирала фиброзна тъкан,сред която са пръснати малки дуктални елементи,които в центъра на формацията са по-оскъдни и с приплеснат лумен.

аденом на мамилата-папилана или солидна лезия,която се открива в латиферните синуси и е изградена от интрадуктални полиферации,често комбинирани в по-напреднали фази на еволюцията им с тубуларен компонент.Фиброаденом-това е третият най-често срещан тумор на гърдата.Принадлежи към смесените мезенхимни/епителни тумори.Филоиден тумор –рядък тумор съставляващ 0.3-0.5% от туморите на гърдата.

Злокачествени тумори: Според съвремените схващаия неопластичните заболявания се развиват набазата на генетични увреждания,водещи до активация на протоонкогени или инактивация на туморсупресорни гени,в резултат на което настъпват промени в нормалния контрол над клетъчния разтеж и диференциация. Фамилната анамнеза е рисков фактор за развитието на рак на гърдата.В последните години усиленно се изследва

2

значението на двата туморсупресорни гена–BRCA1 и BRCA2 във връзка с наследственото предаване на рака на гърдата.Множество публикации разглеждат ролята и на друг туморсупресорен ген p53, както и на нарушениа в механизмите на апоптозата,експресията на белтъчни хомолози на разтежни фактори (c-erb, B2/HER2 онкогена).От съществено значение са също някои фактори свързани с хормоналния статус (късна менопауза, хормоналнзаместителна терапия или контрацептивни препарати,хормонален дисбаланс,късно първо раждане).

Методи за диагностика и лечение

Един от най-популярните методи за диагностика на туморни образувания е мамографията, която може да бъде последвана от биопсия.Лечебната тактика при рака на гърдата изцяло се определя от клиничния стадии на заболяването.Трябва да се вземат предвид възраста,теглото и менопаузата.По-стари методи за прилагане на терапия са: оперативно отстраняване на туморните образувания, лъчева терапия с високо интензивни ренгенови лъчи, химиотерапия и хормонална терапия.Все повече обаче навлизат методите базирани на стимулиране на имунната система за борба с раковите клетки, трансплантация на костен мозък и стволови клетки.

В зависимост от разпространението на туморните клетки се диференцират няколко стадия на рак на гърдата

Предраков стадий

3

Характеризира се с натрупване на допълнителни клетки по стените на млечните канали.Те са добре диференцирани и не притежават характерните за раковите клетки свойства.Под действието на различни фактори тези клетки се израждат и се превръщат в ракови. Делят се интензивно и формират туморно образувание.

Нулев стадий-Stage 0Ductal carcinoma in situ (DCIS), известен още като вътреканален канцином.Това е много ранен стадий на рак на гърдата, който има потенциал да се превърне в инвазивен тип рак на гърдата, т.е такъв, при който раковите клетки са навлязли и прилежащите тъкани.Lobular carcinoma in situ (LCIS), не е раково заболяване, а по-скоро маркер за завишен риск от поява на инвазен рак на гърдата в по-късен етап.

Първи стадий-Stage 1Част от туморните клетки напускат вътрешността на млечния канал и преминават в окололежащите тъкани като все още не са поразли лимфинте възли.Туморното образувание е с размер около 2см.

Втори стадий-Stage 2Туморът достига лимфните възли на подмишницата.Размерът му е между 2 и 5 см.

Трети стадий-Stage 3Раковитвите клетки осъществяват инвазия в тъкани и органи в близост до гърдата.Туморните клетки достигат лимфните възли по дорзалната повърхност на гръдната кост и чрез лимфния ток си осигуряват достъп до по-отдалечени части на тялото.

4

Четвърти стадий-Stage 4Ракови огнища се наблюдават в различни органи на тялото,най-често в костите,белите дробове,черния дроб и нервната система.

TNM-класификацията включва 3 компонента: големина на първичния тумор, отбелязван с буквата Т, състояние на регионарните и юкстарегионарните лимфни възли-N, и с M-наличието или отсъствието на далечни метастази т.е Т-tumor,N-nodulus,M-metastasis.Различните прибавени индеси за Т(от 1 до 4) маркират размерите на първичния тумор,за N (от 1 до 3)-степента на засягане на лимфните възли и M (от 0 до 1)-наличието или отсъствиет на далечни метастази.

През 1988г е открит автозомен доминантен ген при пациенти с родствена връзка т.е. наследствения произход на рака на гърдата.Идентифицирани бяха няколко гена BRCA1,BRCA2,p53,PTEN/MMAC1.

BRCA1

През 1990 година на дългото рамо на 17-та хромозома беше локализиран ген,наречен brca-1 (Brest Cancer 1),открит с методи на позициониращо клониране и свързан с развитието на рака на гърдата.Протеинът кодиран от този ген-BRCA-1 играе роля за съхранение на хромозомните структури и предпазва ДНК-молекулите от повреди.Установено е, че при делеция на единия от алелите на brca-1гена се наблюдава предразположеност към развитие на рак на гърдата,докато при загуба на двата алела появата на злокачествени тумори на гърдата е на лице.За това brca-1 гена е окачествена като тумор-супресорен ген.

5

Brca-1 генът се намира в интервала 17q12-21 и е с големина 81kb.Съдържа 24 екзона, 22 от които кодиращи.Дължината на brca-1 интроните варира от 403bp до 22kb. Те съдържат 3 интергенетични микросателитни маркери в интрони 12,19,20.brca-1 генът кодира белтък изграден от 1863 аминокиселини.Продуктът на BRCA 1 представлява ядрен фосфопротеин,който се свързва с РНК полимераза -2-холоензим и може да функционира като регулатор на транскрипцията чрез пръстеновиден домен.BRCA-1 протеинът съдържа N-терминален пръстеновиден домен, NLSs-ядрено-локализирани сигнални участъци и два С-терминални BRCT-домейна всеки изграден от по 110-остатъка,които играят роля при репарацията на ДНК и осъществяват контрола над клетъчния цикъл.Тези домейни могат да взаимодействат и да се свързват с различни протеини, както следва:Ring-домена се свързва с BARD-1-протеинаNLSs-може да се свързва директно с MRE-11,RAD-50 или NBS-1 протеините

BRCA2 Brca-2 (Breast Cancer 2) е вториат ген свързан с рак на гърдата.Локализиран е на дългото рамо на 13-та хромозома.brca-2 е голиам ген с 27 екзона, които кодират белтък, изграден от 3418 аминокиселини.Продуктът на brca-2 гена е т.нар.BRCA-2 протеин, съдържащ осем повтарящи се мотива-от по 40 остатъка-всеки.Шест от тези осем мотива в човешкия BRCA-2протеин могат да се свързват директно с RAD-51 и да се експресират ин-витро. Brca-1 и brca-2 представляват туморсупресорни гени, които имат потенцял за транскрипционна активност, а белтъчните им продукти участват във възстановяване на

6

двойноспиралната структура на ДНК и хомоложната рекомбинация.Доказано е, в дефицитни по brca-2 гена миши клетки, че хромозомната нестабилност води до двойно-верижни разкъсвания в молекулата на ДНК и грешки при рекомбинацията.Известно е,че BRCA-2 протеинът контролира дейността на ензима RAD-51-рекомбиназата директно.Хомолог на RAD-51-протеина е RecA –при бактериите, изключително важен за репарацията на двойно-верижните разкъсвания чрез механизма на хомоложна рекомбинация.RAD-51 играе централна роля при процесите на хомоложна рекомбинация. Той обхваща краищата на единичните вериги (ssDNA) и формира нуклеопротеинови нишки, участващи в ДНК-дуплексите и инициира свързването на разкъсаните краища на ДНК-молекулата.BRCA-1-протеинът взаимодейства с няколко протеина: MRE-11 и RAD-50/Nbs-1 комплекса.Тези протеини играят важна роля при репарацията на двойно-верижни разриви.След настъпване на повреди в молекулата на ДНК или при сигнал за опасност от повреди-BRCA-1-протеинът бързо се фосфолира.Той участва и в т.н. чекпойнт механизми за контрол над клетъчния цикъл и при сигнализиране за застъпили промени при репликацията на ДНК през S-фазата.BRCA-1- играе роля на сигнален процесор при установяване на опасност от повреди в молекулите на ДНК.Фосфорилираният комплекс BRCA-1/MRE-11/RAD-50-Nbs-1 може да осъществява контрол над двойно-верижното разкъсване.Такъв подобен комплекс е открит също и при дрождите.Това е фосфо-H-2A-X.BRCA-1 може да изменя топологията на ДНК-молекулата в мястото на повредата. В близост до ДНК-лезията осъществява транскрипционен контрол над чекпойнт-гените.BRCA-1 работи заедно с BRAD-1-протеина като

7

убектин-лигаза с все още недоизяснена специфичност.Тази активност не зависи от повредите в молекулата на ДНК и се явява странична функция на този ензим.Не е установено каква мишена се явява BRCA-2 за чектпойнт-киназите през S-фазата или G2 фазата от клетъчния цикъл.BRCA-2 участва в коонтрола над G2/M-фазите, като взаимодейства с BRAF-35-протеина, който се свързва с ДНК-структури.Установено е,че BRCA-2 директно регулира митотичната прогресия.BRCA-2 е есенциален за ДНК-репарацията и неговата дисфункция води до нетрайни ДНК-повреди.BRCA1 и BRCA2 съдържат области способни да индуцират транскрипция.Една от мишените на BRCA1-транскрипционното активиране е p21-циклин-зависим киназен инхибитор/CDK инхибитор/, който от своя страна е потенциялен супресор на разтежа на границата G1-S т.е забавянето или спирането на разтежа на клетката от тумор-супресора BRCA1 изисква CDK-инхибитор.BRCA2 протеинът има хистон-ацетилтрансферазна активност, която подпомага ролята му при възстановяване на ДНК и транскрипцията на РНК.Установено е, че тези белтъчни макромолекули участват в широк набор от клетъчни процеси само някои, от които са свързани с ролята им при възникване на рака на гърдата или овариалния рак.Една друга протеин-тирозин киназа, широко експресирана в хомопоетичните клетки, играе роля на модулатор в епителиарните клетки и е потенциален туомр-супресор в човешки канциноми от рак на гърдата.Това е Syk.Генът, кодиращ тази протеин-киназа е локализиран в 9 хромозома(9q22). Загубата на експресията на Syk оказва влияние върху различни генетични изменения в многостепенния процес на канцерогенеза при туморите на гърдата.Ако локусите на този ген бъдат изгубени

8

всвлдствие на делеция, се наблюдава метастазиране, започващо от първичните ракови клетки на тъмора на гърдата.Установено е, че Syк-протеина подтиска действието на тирозин-киназаите кодирани от c-erb B2-гена, участващи в процесите на туморогенеза.

Фигура на човешките BRCA1 и BRCA2 протеини

Мутации в brca -1 и brca -2 гените

До момента са описани приблизително 2000 различни мутации и вариации в секвенцията на BRCA1 и BRCA2.Най-често срещаните мутации в BRCA1, считани за причинители на наследствен рак на гърдата са 18delAG и 5382insC.При BRCA2 често срещана мутация е 617delT,която също се свързва с наследствения рак на гърдата.

9

Жена носител на наследствена мутация на BRCA1 или BRCA2 е предразположена към поява на овариален рак . За причинители на рак на гърдата още в ранна възраст се смиятат мутациите в brca гените.В повечето случаи заболяването се появява преди менопаузата, но не е изключено да настъпи и по-късно. Съществува голяма вероятност за поява на вторични ракови образувания в гърдата или в други части на тялото, следствие на BRCA мутации.При мъже с мутации в BRCA1 и BRCA2 вероятността за поява на рак на гърдата е голяма.Това е субареоларно увеличаване на гърдата, което може да бъде едностранно или двустранно.Може да се развие при хормонално активни тестикуларни тумори, чернодробна цироза, у алкохолици и наркомани.Мутациите в BRCA2 увеличават риска за поява на рак на простата при мъже и рак на ректума при двата пола.

Някои мутации в BRCA1 и BRCA2 възникват с по-висока честота в конкретни етнически групи в резултат на ефекта на родоначалника.Той се проявява, когато относително малка група е генетично изолирана от останалата популация.Ако идивид от тази изолирана група е носител на рядка мутация, при следващите поколения ще се наблюдава по-висока честота на съответната мутация, тъй като алелът ще се е разпространил в рамките на групата.Хетерозиготни носители на BRCA2 мутации наследяват висок риск от развитие на рак на гърдата (към 85%) и други видове рак като рак на яйчниците и рак на панкреаса.Никакви очевидни дефекти не са забелязаи в тези индивиди.Протеинът BRCA-2 се смята, че е важен за репарацията на ДНК-молекулата, като механизма е хомоложна рекомбинация, частично чрез регулация на активността на RAD51.Клетки на които им липсва BRCA2

10

не могат точно да поправят своята повредена ДНК, което води до генни мутации и туморна прогресия.Човешките тумори на гърдата са класифицирани и разделени на групи споерд вариации в транскрипционната им активност.Въз основа на вариациите на генна експресия са създадени методи и са охарактеризирани тумори, от 42 различни индивида от Чарлз Пероу и сътрудници.С помощта нa комплементарна ДНК-микро-ареа са изследвани 8102 човешки гена от различни тумори на гърдата.Разработени са методи за създаване на истински молекулни портрети на изследваните тумори, което ще допринесе за тяхното по-детайлно изучаване и установяване на по-ефикасни начини за лечение на рака на гърдата.

11

Софийски университет Св.”Климент Охридски”

Биологически факултет

Курсова работа

На тема

“Рак на гърдата”

изготвил: Надя Петрова Петрова

специалност: Молекулярна биология

II курс, Ф№9708

ръководител: гл.ас.д-р. Олга Кръстанова

София2004г

12

Използвана литература:

1) Ashok R. Venkitaraman: Canser susceptibility and the Functions of BRCA1 and BRCA2-Cell, January 25, 2002-vol.108, p.171-181

2) Charles M.Peron et.al. Molecular portraits of human breast tumors-Nature,2000,vol.406, p.747-752

3) www.oncolink.com 4) www.cancer.gov 5) www.biocompare.com 6) www.nature.com

13