Rajeunir le concept de vieillissement prématuré dans l’infection VIH, par Dre Jacqueline Capeau
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Dr Jacqueline Capeau INSERM U938, Université Pierre et Marie Curie
Faculté de Médecine, site Saint-Antoine, Hôpital Tenon, Paris, France
Cette activité est soutenue par une subvention éducative de : BMS
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B Hasse CROI 2011 #792
Les patients infectés par le VIH vieillissent : 50% auront plus de 50 ans en 2015 aux EU
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Faces of HIV
Photos courtesy of New York Magazine, Nov 2009
Photos courtesy of New York Magazine, Nov 2009
Enrico McLane Age: 52 HIV: 17 years Short-term memory loss two hip replacements
Norma Martinez. Age: 61 HIV: 12 years lipodystrophy, fatigue
Cesar Figueroa /Age: 50 / HIV: 20 years dementia, neuropathy, depression
Mike Weyand. Age: 58 / HIV: 20 years / osteoporosis, lipodystrophy, memory loss
Joe Westmoreland Age: 53, HIV: 27 years , memory
loss, fatigue, peripheral neuropathy in feet and
hands
Doug Turkington Age: 52 HIV: 20 years osteoporosis, two hip replacements.
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Augmentation de la prévalence de comorbidités non-classantes SIDA
Les patients infectés par le VIH vieillissent-ils trop vite ?
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Incidence élevée de comorbidités liées au vieillissement chez les patients infectés par le VIH > 50 ans
B Hasse CROI 2011 #792
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Âge de survenue des cancers non-classants SIDA : patients infectés par le VIH comparés à la population générale
Cancer AIDS HIV- Apparent Difference
Rectal 46 69 -23 yrs Anal 50 62 -12 yrs Larynx 48 65 -17 yrs Lung 50 70 -20 yrs Ovarian 42 63 -21 yrs Testicular 35 34 +1 yr Hodgkin lymphoma
42 37 +5yrs
Myeloma 47 70 -23 yrs
Shiels MS. Ann Intern Med 2010:153:452-460. A Justice, CROI 2012
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La distribution d'âge de la population générale et de la population infectée par le VIH est très différente
Shiels et al, Ann Int Med 2010; 153:452-460.
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Cancer AIDS HIV- Age Adjusted HIV-
Apparent Difference
Real Difference
Rectal 46 69 51 -23 yrs -5 yrs Anal 50 62 54 -12 yrs -4 yrs Larynx 48 65 52 -17 yrs -4 yrs Lung 50 70 54 -20 yrs -4 yrs Ovarian 42 63 46 -21 yrs -4 yrs Testicular 35 34 38 +1 yr -3 yrs Hodgkin lymphoma
42 37 40 +5yrs +2 yrs
Myeloma 47 70 52 -23 yrs -5 yrs
Shiels MS. Ann Intern Med 2010:153:452-460. A Justice, CROI 2012
Looked at 26 different cancer diagnoses, no difference (p>0.05) for 18. Differences for remaining cancers were <5 years.
Âge de survenue des cancers non-classants SIDA : patients infectés par le VIH comparés à la population générale
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S Lang AIDS 2010
Hommes SMR = 1,4 (IC 95%, 1,3-1,6)
Femmes SMR = 2,7 (IC 95%, 1,8-3,9)
Médiane âge, en années
(IQR)
Hommes Cas observés 47,2 (42,3-53,9) Cas attendus 47,5 (42,5-57,5)
Femmes Cas observés 42,5 (40,4-46,8) Cas attendus 47,5 (42,5-55,0)
Increased risk of myocardial infarction in HIV-infected patients in France, relative to the general population
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Shiels Ann Intern Med 2010
Aging with HIV: Accelerated or Altered
accentuated accelerated
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Vieillissement prématuré: les données
• Age de survenue des comorbidités non-classantes SIDA identique ou un peu plus précoce chez les patients infectés par le VIH
• Différent selon les comorbidités
• Mais prévalence augmentée de ces comorbidités
• Pourquoi : plusieurs réponses (virus, activation immune, traitement, environnement, co-infections, meilleur suivi et dépistage…)
Quoiqu’il en soit, certaines comorbidités associées au vieillissement ont une prévalence augmentée chez les patients infectés par le VIH Les vraies questions: pourquoi ?, comment les dépister ?, chez qui ?, que faire ?
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Multimorbidité dans la « Swiss HIV cohort study »
Hasse B et al. Clin Infect Dis. 2011
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ß St.error P-value
Age, per 1 yr of increase 0.11 0.005 <0.001
Gender (male) 0.59 0.100 <0.001
CD4+ nadir <200 cell/µl 0.87 0.120 <0.001
ARV exposure, per 1 yr of increase 0.01 0.007 <0.001
Prédicteurs indépendants de multimorbidité dans la cohorte de la clinique métabolique de Modène analyse multivariée
G Guaraldi Baltimore 2010, CID 2011
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Judith Schouten on behalf of the AGEhIV study group
14th International Workshop on Co-morbidities and Adverse Drug Reactions in HIV July 21st 2012, Washington DC
Comorbidity and ageing with HIV A prospective comparative cohort study
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Comorbidity in relation to age
J Schouten 14th WCADR in HIV 2012
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Comorbidity distribution
* J Schouten 14th WCADR in HIV 2012
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Risk factors for comorbidity • Multivariable ordinal logistic regression model
• Adding duration of ART exposure to the model
OR 1.35
J Schouten 14th WCADR in HIV 2012
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! Processus physiologique complexe et multifactoriel ! Atteinte fonctionnelle des différents organes ! Diminution de la capacité de faire face au stress ! Augmentation de la prévalence des maladies associées
au vieillissement ! Avec comme conséquence ultime et naturelle le décès
Vieillir semble être le seul moyen possible de vivre
longtemps Daniel-François Esprit-Aubert
Vieillissement
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Augmentation exponentielle des comorbidités avec l’âge
J Campisi 2009
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La plupart des complications liées au vieillissement sont associées à une inflammation chronique
D’après A Freund Trends Molecular Med 2010
Inflammation chronique
Maladies neurodégénératives
Maladies métaboliques
Diabète, Stéatose
Maladies cardio-
vasculaires
Maladies ostéoarticulaires
Sarcopénie
Cancers
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De nombreuses théories de vieillissement
Programmed longevity
and/or Damage error
theory
Switch genes on/off
Endocrine factors and biological clocks: Ins/IGF1 system
Immune senescence Wear and tear
Living consomption O2
Cross-linking
Free radicals ROS
Somatic DNA damage
K Jin Aging and Disease 2010
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From TB Kirkwood Science, 2008;451:644
Genetics Environment
Mécanismes en jeu dans l’accumulation de dommages
Dommages Mutations somatiques Mutations germinales
Telomères
Dysfonction mitochondriale conduisant à un stress
oxydant
Autophagie
Prélamine A
Inflammation
From J Campisi 2009
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Mitochondries et
stress oxydant
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Patients infectés par le VIH
BAI Payne Nat Genet 2011
NRTIs : ddI, ddC, ZDV, D4T
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K Khrapko Nat Genet 2011
The Timing of Mitochondrial DNA Mutations in Aging
NRTIs : ddI, ddC, ZDV, D4T
Thymidine NRTIs induce mitochondrial aging
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Autophagie
Autophagie
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Autophagie et vieillissement
S Nair Cell Cycle 2012
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L Gibellini AIDS 2012 N Apostolova Hepatology 2011
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• En cause dans la progéria, maladie génétique
Enfant de 11 ans • Mutation de novo du gène de la lamine A/C inhibant la clivage de la prélamine A en lamine A mature
Autres syndromes de vieillissement accéléré dus à une atteinte de l’enzyme ZMP-STE24 qui clive la prélamine A en lamine A
• Lipoatrophie • Ostéoporose • Insulinorésistance • Atteinte cardio-vasculaire • Décès précose
La prélamine A farnésylée : protéine de sénescence
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La prélamine A et vieillissement
• Présence de prélamine A dans les cellules endothéliales
de sujets âgés mais pas de sujets plus jeunes
G Bidault données personnelles
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Et chez les patients infectés par le VIH?
Certains IPs (RTV, IDV, LPV) inhibent ZMP-STE24
• et induisent une accumulation de prélamine A • et une sénescence cellulaire
M Caron AIDS 2003, M Caron Cell Death Diff 2007, C Coffinier PNAS 2007
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Microbiote inflammation et comorbidités
NM Delzenne Microbial Cell Factories 2011
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Micobiote et vieillissement
E Biagi Pharmacol Res 2012
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Microflore des centenaires : altérations associées avec une augmentation du statut inflammatoire After 100 years of symbiotic association with the human host, the microbiota is characterized by a rearrangement in the Firmicutes population and an enrichment in facultative anaerobes, notably pathobionts. The presence of such a compromised microbiota in the centenarians is associated with an increased inflammatory status, also known as inflammageing, as determined by a range of peripheral blood inflammatory markers. This may be explained by a remodelling of the centenarians' microbiota, with a marked decrease in Faecalibacterium prauznitzii and relatives, symbiotic species with reported anti-inflammatory properties.
E Biagi Plos One 2010
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Chez les patients infectés par le VIH
R Rajasuriar JID 2010
• La translocation bactérienne persiste chez les patients sous ART : LPS et sCD14 diminuent mais restent supérieurs aux contrôles
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TBL Kirkwood Cell 2005
Vieillissement, inflammation et comorbidités
![Page 37: Rajeunir le concept de vieillissement prématuré dans l’infection VIH, par Dre Jacqueline Capeau](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022042700/557c4dc1d8b42a67358b5001/html5/thumbnails/37.jpg)
Vieillissement et comorbidités associées au vieillissement • Mécanismes communs mais entités différentes: l’accumulation de
comorbidités ne résume pas le vieillissement
• Concept de fragilité
• Inflammation bas grade conséquence du vieillissement
• Mais aussi d’autres pathologies inflammatoires (auto-immunes, maladies de système..)
• Comorbidités conséquences de inflammation bas grade mais aussi de déficits tissulaires propres
Vieillissement et comorbidités associées au vieillissement : des entités proches et qui partagent beaucoup de mécanismes, mais distinctes
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Augmentation des marqueurs de l’inflammation et du risque thrombotique chez les patients infectés par le VIH
J Neuhaus CID 2010
• Patients VIH+ de SMART comparés à la population générale de MESA et CARDIA
• SMART Study Participants Receiving Antiretroviral Therapy (ART) Who Had an HIV RNA Level ≤400 Copies/mL
Participants 33-44 years of age Participants 45-76 years of age
Biomarker No. Median level [IQR] % Diff. (P) No. Median level
[IQR] % Diff. (P)
hsCRP, µg/mL 140 2.13 (0.77-5.20) 40.2 (<.001) 293 2.83 (1.07-6.80) 37.8 (<.001)
IL-6, pg/mL 139 1.89 (1.15-3.42) 39.0 (<.001) 291 2.64 (1.55-4.14) 60.1 (<.001)
D-dimer, µg/mL 140 0.21 (0.15-0.46) NA 293 0.29 (0.17-0.57) 49.1 (<.001)
Cystatin C, mg/dL 86 0.90 (0.78-0.97) NA 130 1.00 (0.86-1.16) 20.9 (<.001)
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Rôle de l’activation immune et de l’inflammation dans la mortalité non-classante SIDA
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Les biomarqueurs de l’inflammation et de la coagulation sont associés à la mortalité dans l’étude SMART
Kuller PLOS Med 2008
Study Entry and Latest Levels of Six Biomarkers for Deaths and Matched Controls
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Click to edit Master title style
NG Sandler CID 2011
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" Rôle de l’infection chronique " Rôle de l’activation immune : inflammation, risque thrombose, immunodéficience, immunosénéscence " Rôle du traitement " Rôle des facteurs personnels: âge, tabac, coinfections
Vieillissement
Virus
Immunité ART
Inflammation bas grade chez les patients infectés par le VIH. Pourquoi ?
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Deeks Cur Opin Immunol 2012
Mécanismes en cause
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Le taux d’IL-6 est associé à la charge virale chez des patients contrôlés
IL6 <0.685 IL6 >0.685
CV cop
ies/mL
p=0.0408
CRPUS <1 CRPUS: 1-‐3 CRPUS >3
p=ns
! 122 patients, ART-treated, VL: 1 to 500 copies/ml, ! IL-6 values were positively related to HIV-RNA levels (rho=0.217 p=0.017)
JP Bastard Antiviral Ther 2012
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Activation immune, inflammation et comorbidités chez les patients infectés par le VIH sous ART
![Page 46: Rajeunir le concept de vieillissement prématuré dans l’infection VIH, par Dre Jacqueline Capeau](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022042700/557c4dc1d8b42a67358b5001/html5/thumbnails/46.jpg)
Activation des macrophages résidents tissulaires
Hotamisligil, Nature 2006
• Les macrophages résidents des tissus ont un phénotype anti-inflammatoire M2 qui devient pro-inflammatoire M1 lorsqu'ils sont activés
Adipose Tissue
Brain
Bone
Liver
Muscle Insulin resistance Dyslipidemia Diabetes
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AM Lundberg Clinical Immunology 2010
TLR stimulation of macrophages results in the release of proinflammatory cytokines, TNFa, IL-1 and IL-6, that can have both local and systemic effects.
Rôle de l’inflammation dans la progression de l’athérosclérose
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F Boccara JACC 2013
Physiopathologie des atteintes cardio-vasculaires
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Subramanian S, JAMA 2012
115
Arterial inflammation as measured by PET-scan is increased in HIV-infected patients as compared to VIH- subjects with the same FRS
Arterial Inflammation in Patients with HIV
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Subramanian S, JAMA 2012
115
Arterial inflammation is related to the level of the macrophage activation marker sCD163
Arterial Inflammation in Patients with HIV
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Mitochondrie et stress oxydant Autophagie Prélamine A Inflammation
Lipodystrophie Risque métabolique Risque cardio-vasculaire Risque osseux Risque rénal
ART et vieillissement
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Risque d’infarctus du myocarde et ART
• D:A:D RR par année exposition – IDV= 1.12 (1.07-1.18) – LPV/r = 1.12 (1.05-1.21) – ATV= 0.95 (0.87-1.05)
• ANRS CO4 – APV= 1.56 (1.21-1.94) – IDV= 1.07 (0.94-1.20) – LPV/R= 1.33 (1.09-1.61)
S W Worm JID 2010 A d’Arminio Monforte AIDS 2013
S Lang Arch Intern Med 2010
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Standardized mortality ratios in 2435 HIV-infected adults, ANRS CO8 APROCO-COPILOTE and ANRS CO3 AQUITAINE cohorts, 1997 to 2005
C Lewden JAIDS 2007, M/S 2008
• CD4>500/mm3 + 6 ans : taux de mortalité rejoint celui de la population générale
CD4 entre 350 and 499/mm3 : reste 2 fois supérieur
Rôle de l’immunodéficience La mortalité diminue chez les patients traités très bien contrôlés mais reste élevée chez les autres
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Ansemant BMC 2012
Et la vitamine D? Severe hypovitaminosis D correlates with increased inflammatory markers in HIV infected patients
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Facteurs prédictifs de la survenue d’un infarctus du myocarde dans la FHDH
S Lang CID 2012
Virus Activation immune Traitement Facteurs personnels
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Rôle des facteurs de l'environnement et des facteurs personnels : l'âge et le sexe sont non-modifiables, certains peuvent être modifiés
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Vieillissement rapide : facteurs liés au patient • Age • Mode de vie
– Tabac – Exercice – Alimentation,
alcool – Facteurs socio-
culturels • Facteurs
génétiques • Autres atteintes
– Hypertension – Diabète,
dyslipidémie – Obésité – Co-infections
HCV/HBV
Tabac, régime pauvre en fruits et légumes, sédentarité, alcool1
12 ans
1. E Kvaavik Arch Int Med 2010
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! Biomarqueurs, intérêt non prouvé à l’échelle
• individuelle : CRP, IL-6, sCD14, D-Dimers..?
! Scores : FRS?, VACS
! Prévenir : traiter tôt, ART de faible toxicité, traitement
personnalisé, facilité de prise et compliance
! Modifier l’environnement: tabac, alimentation, exercice, alcool
! Dépister chez les patients de plus de 50 ans : en fonction nadir
CD4, taux CD4, rapport CD4/CD8
! Rechercher fragilité, comorbidités, cancers
Diagnostiquer et traiter tôt, prévenir
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! Traiter les comorbidités : diabète, hypertension,
dyslipidémie, co-infections
! Traitement de l’inflammation: anti-inflammatoires,
immuno-modulateurs? • Statines patients à risque : pourquoi pas
• Aspirine en prévention secondaire
• Modification du microbiote, prébiotiques, probiotiques : bientôt
• Suppléments nutritionnels, anti-oxydants, vitamines : non
prouvé
Diagnostiquer et traiter tôt, prévenir
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Le vieillissement des patients infectés par le VIH : âge + virus + immunité + traitement + style de vie Des facteurs inéluctables et des facteurs amendables
VIH ART
Facteurs personnels Age, tabac, alcool, coinfections
Comorbidités, vieillissement rapide
![Page 61: Rajeunir le concept de vieillissement prématuré dans l’infection VIH, par Dre Jacqueline Capeau](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022042700/557c4dc1d8b42a67358b5001/html5/thumbnails/61.jpg)
Age (yrs) at Diagnosis in VACS
Comorbid Disease Source HIV+ HIV- Difference
Lung Cancer Medapalli RK. AIDS 2012;26(8):1017-25
57 59 -2
MI Kaku A. CROI 2012 oral # 120
56 56 0
Renal Failure (eGFR<45)
J Acquir Immune Defic Syndr 2012; 60(4):393-9
59 63 -4
Fragility Fracture Womack J. PloS ONE 2011;6(2):e17217
IAC 2012: MOPE087, Womack J.
53 52 +1
Liver Cirrhosis IAC 2012: WEABO 102, Lore V.
57 58 -1
A Justice, IAC 2012
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Age Observé VIH +
Age Observé Population générale
Age Attendu Population générale
Différence apparente
Différence réelle Test
Poumon 49.05
[42.70-56.77] 67.50
[57.50-72.50] 52.50
[47.50-62.50] -18.41 -3.45 < 0.0001
Hodgkin 41.52
[36.16-48.33] 37.50
[27.50-57.50] 42.50
[32.50-47.50] +4.02 -0.98 0.0329
Foie 47.40 [43.00-54.25]
72.50 [62.50-77.50]
57.50 [52.50-62.50]
-25.10 -10.10 < 0.0001
Canal anal 45.61 [39.33-50.83]
67.50 [57.50-77.50]
47.50 [42.50-52.50]
-21.89 -1.89 0.1135
Age médian à la survenue du cancer
Hleyhel et al soumis à la CROI FHDH ANRS CO4
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Risque à 10 ans de fracture ostéoporotique majeure chez les hommes infectés par le VIH
40-50 ans 50-60 ans 60-70 ans Screening Fosivir ANRS 120
2.9 IQR 2.4-3.3
3.0 IQR=2.8-4.0
4.7 IQR=4.1-6.3
Population générale
1.5 2.9
Mary-Krause M et al, J clin Dens, 2012 Couris CM et al, Osteoporos Int, 2012
Facteurs associés à une DMO basse : • Age élevé, BMI bas • IP, Tenofovir • Nadir des CD4 bas
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Certains IP induisent une accumulation de prélamine A et une sénescence dans les cellules endothéliales
C Lefèvre ATVB, 2010
![Page 65: Rajeunir le concept de vieillissement prématuré dans l’infection VIH, par Dre Jacqueline Capeau](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022042700/557c4dc1d8b42a67358b5001/html5/thumbnails/65.jpg)
Les patients sous IP expriment de la prélamine A et des marqueurs de sénescence dans leurs cellules circulantes
C Lefèvre ATVB, 2010
![Page 66: Rajeunir le concept de vieillissement prématuré dans l’infection VIH, par Dre Jacqueline Capeau](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022042700/557c4dc1d8b42a67358b5001/html5/thumbnails/66.jpg)
Inflammation de bas grade ? « Inflammaging »
« Over the past decade, it has become widely accepted that inflammation is a driving force behind chronic diseases that will kill nearly all of us. Cancer, diabetes and obesity, Alzheimer’s disease, atherosclerosis. Here, inflammation wears a grim mask, shedding its redeeming features and making sick people sicker. […] Newcomers to the inflammatory story include neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s and Parkinson’s. »
X Lescure
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JS Tilstra JCI 2012
• Pharmacologic inhibition of IKK/NFkB activation delays aging symptoms and chronic diseases in progeroid mice
• XFR progeroid syndrome due to failure to repair endogenous DNA damage
• Treatment with an inhibitor of NFkB
![Page 68: Rajeunir le concept de vieillissement prématuré dans l’infection VIH, par Dre Jacqueline Capeau](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022042700/557c4dc1d8b42a67358b5001/html5/thumbnails/68.jpg)
Comorbidities analyzed
In addition, objective assessment of:
• Hypertension: 3 measurements with a 1-minute interval; RR ≥140 and/or ≥90 in all 3 measurements
• Chronic Obstructive Pulmonary Disease: 3 forced expiratory measurements; FEV1/FVC < 0.7 in all 3 measurements
• Diabetes mellitus: HbA1c (IFCC) ≥ 48 mmol/mol and/or Glucose (non-fasting) ≥ 11.1 mmol/L and/or Glucose (fasting) ≥ 7.0 mmol/L
• Reduced renal function: eGFR (CKD-EPI) < 60 mL/min
• Osteoporosis: DXA T-score < -2.5 SD
Hypertension
Angina pectoris
Myocardial infarction
Peripheral arterial insufficiency
Cerebrovascular disease
Diabetes mellitus type 2
Chronic Obstruct Pulm Disease
Chronic liver disease
Reduced renal function
Cancer Atraumatic fracture/osteoporosis
• Data on the following AANCC were available for analysis:
• Most of the AANCC were identified as self-reported by participants using a standardized questionnaire (validation in progress)
J Schouten 14th WCADR in HIV 2012
![Page 69: Rajeunir le concept de vieillissement prématuré dans l’infection VIH, par Dre Jacqueline Capeau](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022042700/557c4dc1d8b42a67358b5001/html5/thumbnails/69.jpg)
E Martinez CROI 2012 #834
Modification des marqueurs inflammatoires et métaboliques chez les patients sous IP/r mis sous raltégravir: Etude SPIRAL • Increased VAT and TAT in the PI groups but not the RAL group
• Increased hip BMD in the RAL group but not in the PI groups
These results suggest an association between inflammation, visceral fat and bone mineral density
Curran AIDS 2012