PATOLOGÍA GENERAL Y BUCAL “REPARACIÓN TISULAR, REGENERACIÓN Y

FIBROSIS”

• Aremi Sánchez

• Itzel caballero

• Guillermo cervantes

• Edgardo Saldaña

• Isaac Solís Solís

• Fernando Galarza

• Mauricio Madera

GENERALIDADES PROCESO REPARATIVO.• Al igual que la inflamación, la reparación y la cicatrización tisular, es un evento

fisiológico, con el objetivo principal de retornar a la funcionalidad normal, y estado anatómico anterior, al tejido dañado, sin la presencia de secuelas o pérdida funcional.

• Ocasionalmente este proceso reparativo, puede presentar alteraciones – que conllevan a la presencia de secuelas y o pérdidas morfofuncionales importantes.

• Reparación y regeneración: restablecimiento de la arquitectura normal y funcional del tejido inflamado – no secuelas.

• Cicatrización: presencia de fibrosis, por acumulo de proteínas de MEC, en el tejido lesionado – con la presencia de grados variables de perdidas funcionales o anatómicas.

• El proceso de reparación implica – la proliferación de un número importante de células, e interacciones estrechas de entre célula – célula, célula – MEC.

CONTROL PROLIFERACIÓN CELULAR

• En la reparación – se presenta la acción de varios grupos celulares

• Células de tejido dañado / restablecer tejido normal.

• Endotelio vascular – angiogénesis.

• Fibroblastos / MEC.

• El proceso reparativo y el accionar de estos grupos celulares – está relacionado con la acción de sustancias químicas – conocidas como factores crecimiento.

El proceso reparativo – esta determinado por la acción conjunta de varios factores:

• Factores crecimiento polipeptídicos.

• Capacidad replicación celular.

• Respuesta celular a los factores crecimiento.

• El número total de poblaciones celulares – esta determinado por la proliferación celular, muerte celular por apoptosis, aparición células indiferenciadas a partir de células madre.

CICLO CELULAR -

• La proliferación celular – fisiológica o patológica, como en el caso de las neoplasias – están íntimamente relacionadas con el ciclo celular.

• Este ciclo es un proceso delicado – clave, en la regeneración y reparación tisular.

• Fases: G0-G1, fase S, fase G2, fase M.

• Los procesos clave del ciclo – replicación de RNA y la mitosis.

• En este proceso – se presentan varios puntos de control – en los cuales, se intenta revisar la evolución de la replicación de RNA, síntesis de DNA – y detectar defectos a anomalías con el objetivo de repararlos.

• Fase 1 (G1): crecimiento presintético.

• Fase S: síntesis DNA.

• Fase G2: premitótica.

• Fase M.

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Growth factor´s / CKD

• Las células que no se encuentran en división – están en fase G0 / factores crecimiento inducen el paso de G0 a G1.

• Los puntos de control, previenen la replicación del DNA o mitosis en células anómalas.

• Pueden detener en ciclo celular – buscando reparación del DNA, o las eliminan de modo irreversible.

• La progresión del ciclo celular – se da desde G1 /acción de las ciclinas, las cuales se encuentran unidad a enzimas denominadas, cinasas dependientes de ciclinas (CKD) // promueven la replicación del ADN.

• Una de las acciones de los factores de crecimiento es superar los puntos de control – para dar continuidad al ciclo celular y replicación de la misma.

• Evitan la supresión de las CDK.

TEJIDOS PROLIFERATIVOS• Son grupos celulares o tejidos, que tienen una capacidad continua de replicación,

así mismo algunas con replicación mínima, y otras con capacidad nula de entrar en el ciclo celular.

• Tejidos o células lábiles: se pierden o cambian de modo continuo por maduración de células madre y proliferación células maduras.

• Hematopoyéticas, epitelios superficiales, cavidad oral, vagina, cérvix, epitelio gastrointestinal, piel.

• Tejidos /células quiescentes: estables en la fase G0 – tienen capacidad replicativa mínima en su estadio normal, son capaces de replicarse dependiendo de tipo de lesión o el grado compromiso del tejido –

• Constituyen el parénquima de los órganos solidos (hígado, riñón, páncreas).

• Tejidos /células permanentes:

• Grupos celulares con maduración completa o adultas y no propiedad replicativa – no capacidad de iniciar ciclo celular.

• SNC y corazón.

• Células madre:

• Células con capacidad de iniciar ciclo celular, y así mismo diferenciarse en un solo tipo de línea celular o en muchos tipos celulares (embrionarias).

• Tiene capacidad autorrenovación y replicación asimétrica.

• Pluripotenciales (embrionarias), multipotenciales (médula ósea).

FACTORES CRECIMIENTO.

• Sustancias químicas, proteínas, hormonas, o citoquinas – que se encargan de iniciar ciclo celular, en aquellas que tienen capacidad replicativa.

• Objetivo: promover la replicación, proliferación celular y la supervivencia.

• Crecimiento celular.

• División celular (mitosis)

• Supervivencia (evitar apoptosis).

• La gran mayoría de estas sustancias poseen efecto pleotrópico – además de estimular la proliferación celular, estimulan la migración diferenciación y contractilidad – favorecen la síntesis proteínas especializadas.

• Puede actuar solo en un tipo de célula o sobre muchas líneas celulares.

• Se unen a receptores específicos a nivel de membrana celular o núcleo – afectando la expresión de genes, reparan bloqueos del ciclo, previenen la apoptosis, promueven la síntesis de proteínas en la mitosis.

CÉLULAS MADRE

• Los tejidos se dividen en lábiles, estables y permanentes, de acuerdo a la capacidad proliferativa de sus células.

• Los tejidos que se dividen continuamente (tejidos lábiles) contienen células madre que se diferencian para reponer las células perdidas y mantener la homeostasis tisular.

Ejemplo:

o Epitelio poliestratificado de la piel

o Células madre en la capa basal del epitelio,

o Las células madre se van diferenciando y migran a las capas superiores del epitelio, por ultimo mueren y son descamadas

A medida que las células madura de un tejido

mueren son recambiadas por la diferenciación de

células generadas a partir de células madre

Esto mantiene el equilibrio

homeostático entre la replicación y muerte de la

células.

• Las células madre se caracterizan por dos propiedades:

1. Capacidad de autorenovación

2. Replicación asimétrica

REPLICACIÓN ASIMÉTRICA

• Después de cada división celular, parte de las progenies entran en una vía de diferenciación

Mientras que otras células permanecen indiferenciadas reteniendo su capacidad de autorenovación

• Células madre pluripotentes: Células madre con capacidad de generar múltiples linajes celulares.

• Células madre embrionarias: Son células madre pluripotentes que pueden aislarse de embriones

• Células madre tisulares o células madre adultas: Son células madre con capacidad de generar múltiples linajes y se hallan presentes en la medula ósea y otros tejidos de los individuos adultos

• Células madre de la medula ósea: Son células que tienen gran capacidad de diferenciación, pueden generar grasa, cartílago, hueso, endotelio y músculo.

• Transdiferenciación: Cambian el programa de diferenciación de una célula ya profesional

NATURALEZA Y MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO

• La Proliferación celular puede darse por muchos mediadores químicos como factores de crecimiento, hormonas y citosinas.

• Factores de crecimiento polipeptídicos: Su función principal es promover la supervivencia y proliferación celular, y son importantes en la regeneración y cicatrización

• La expansión de las poblaciones celulares suele implicar un aumento en el tamaño celular(crecimiento), división celular (mitosis) y protección de la muerte por apoptosis (supervivencia).

Característica de los factores de crecimiento

• Proteínas que aumentan el tamaño celular

• Proteína que expande las poblaciones celulares al estimular la división celular

• Tienen efectos pleiotrópicos, estimula la migración, diferenciación y contractilidad

• Pueden actuar sobre un tipo de célula especifica o sobre múltiples tipos

• Estimulan la función de los genes del control de crecimiento, denominados protoncogenes

• Estimula la proliferación de algunas células e inhiben el ciclo de otras

• Sus efectos dependen de la concentración

• Están producidos por leucocitos en el sitio de lesión como parte del proceso inflamatorio o por celulas parenquimatosas o estromales en respuesta a lesión o perdidas celulares

MECANISMO DE SEÑALIZACIÓN DE LOS RECEPTORES DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO

• Las principales vías de señalización intracelular: Son similares a las de otros muchos receptores celulares que reconocen ligandos extracelulares

• La unión de un ligando desencadena una serie de acontecimientos que transducen señales extracelulares al interior de la célula, lo que causa estimulación o repreción de la expresión génica

Autocrino Paracrino Endocrino

• Señalización en la que una sustancia actúa predominantemente sobre la célula que secreta

• Señalización en la que una sustancia afecta a células en la vecindad inmediata de la célula que a liberado el agente

• Señalización en la que una sustancia reguladora, como una hormona , se libera en el torrente circulatorio y actúa sobre células Diana a distancia.

Tipos de señalización

La unión de un ligando a su receptor en la superficie celular lleva a una cascada de acontecimientos intracelulares secundarios que culminan en la activación o represión de un factor de transcripción, lo que produce respuestas celulares

• La transducción de señales se originan a partir de 3 tipos de receptores:

a) Receptores con actividad tirosina- cinasa

b) Receptores acoplados a la proteína G

c) Receptores sin actividad enzimatica intrinseca

RECEPTORES CON ACTIVIDAD CINOSA INTRÍNSECA

•Moléculas diméricas transmembrana cuyo dominio es extracelular con uniones de ligandos.

•Dichas uniones de ligandos originan una dimerización estable con las subunidades del receptor.

•Sus receptores pueden activar diversas proteínas intracelulares como la fosfatidilinositol 3-cinasa o la fosfolipasa, con lo que se desencadena una cascada de acontecimientos que promueven la continuidad del ciclo celular.

•La cascada de proteincinasa promueve la señalización intracelular de diversos factores de crecimiento (hepatocitos, endotelial vascular, endodérmico)

RECEPTORES ACOPLADOS A LAS PROTEÍNAS G

•Poseen siete elementos trasmembrana alfa helicoidal.

•Éstos receptores se asocian con proteínas intracelulares (G) de unión a la guanina trifosfato.

•El intercambio de GDP con GTP da lugar a la activación de proteínas.

•Algunas vías involucradas con el AMP cíclico son las responsables del inositol-1,4, 5- trifosfato que libera calcio del retículo endoplásmico.

RECEPTORES SIN ACTIVIDAD ENZIMÁTICA INTRÍNSECA

•Moléculas transmembrana monoméricas con un dominio extracelular con unión a ligando.

•Dicha interacción permite la asociación con proteicinasas intracelulares denominadas Janus cinasas (JAK).

•La fosforilación de las JAK activa los factores de transcripción citoplasmáticos denominados STAT (Signal transdurcers and activators of transcription) que se enlazan directamente con el núcleo.

MATRIZ EXTRACELULAR MEC E INTERACCIONES CÉLULA MATRIZ.

•La interacción entre las células y los componentes de la MEC ayudan a la reparación tisular.

•La MEC es un complejo macromolecular dinámico que se está remodelando constantemente. Una especie de malla que rodea a las células.

•La MEC aporta un estado de turgencia a las células de los tejidos blandos al secuestrar agua y de ese modo se le confiere rigidez al hueso.

•Regula la proliferación, el movimiento y la diferenciación de las células.

•Puede ser una matriz intersticial o una membrana basal.

• Se encuentra entre las células de tejido conjuntivo y entre el epitelio y las estructuras de sostén vasculares y musculares.

• Constituida por colágenos fibrilares y no fibrilares, proteoglucanos, elastina, fibronectina, etc.

Matriz intersticial

• Muy organizada, alrededor de las células epiteliales, endoteliales y células musculares lisas. Sintetizada por el epitelio que la recubre y las células subyacentes.

• Colágeno amorfo de tipo IV y laminina. Membrana Basal

FUNCIONES DE LA MATRIZ EXTRACELULAR

1. Sostén mecánico para el anclaje de la célula y mantenimiento de la polaridad celular.

2. Control de crecimiento celular.

3. Mantenimiento de la diferenciación celular.

4. Andamiaje para la regeneración tisular.

5. Establecimiento de microambientes tisulares.

6. Almacenamiento y presentación de moléculas reguladoras.

COMPONENTES DE LA MATRIZ EXTRACELULAR (MEC)

Proteínas estructurales

fibrosas

Colágeno y elastina

Fuerza tensil

Geles hidratados

Proteoglucanos e

hialuronato

Elasticidad y lubricación

Glucoproteinas adhesivas

Fibronectina, laminina e integrina

Conecta los elementos de la matriz entre

si

PROTEÍNAS ESTRUCTURALES FIBROSAS

Fuerza tensil Importante

para los humanos

Tres cadenas polipéptidas

Distintas y trenzadas

30 tipos de colageno Fibrillas

entrecruzamiento

Lisil oxidasa // vitamina C

COLÁGENO

PROTEÍNAS ESTRUCTURALES FIBROSAS

Retraerse Tejido elastico

Vasos sanguineos

grandes

Distintas y trenzadas Elastina Fibrila

Útero, piel y ligamentos

ELASTINA

GELES HIDRATADOS

• Proteoglucano e hialuronato

Elasticidad y lubricación

Constan de polisacaridos largos

Hialuronato: Capacidad de fijar agua

Proteoglucano: Reservorios para factores de crecimiento

GLUCOPROTEINAS ADHESIVAS

Fibronectina

Laminina

Integrinas

• Tisular (heridas)• Plasmática (coagulos)

• Mas abundante • Unión/ Modular

• Cadenas α y β• Presentes en la M.

Plasmática

FERNANDO GALARZA (5° LUGAR)

74-76 antes de en la angiogénesis que se origina

REGENERACIÓN CELULAR Y TISULAR

Tejidos Lábiles

Médula ósea

Epitelio intestinal

Piel

REGENERACIÓN TISULAR

Páncreas Suprarrenales Tiroides

Pulmón

Puede producirse en órganos parenquimatosos con poblaciones celulares estables.

REGENERACIÓN TISULARH

GF Producido por

fibroblastos.Induce la proliferación de hepatocitos.Se une a un receptor tisorina cinasa específico.

EG

F y e

l TG

F- aComparten un receptor comúnMitógeno para los hepaocitosPara heridas cutáneas es producido por querat. Macrófagos y otras células inflamatorias.

La progresión por todo el ciclo celular depende de la actividad de factores de crecimiento

REPARACIÓN POR TEJIDO CONJUNTIVO

Comienza 24 horas

siguientes

Entre el tercer y el quinto día aparece tejido de granulación

Acumulación de matriz de

tejido conjuntivo

Si la lesión tisular es intensa o crónica y da lugar a daño en las células parenquimatosas no puede efectuarse la reparación por regeneración sola.

ANGIOGÉNESIS

Vasculogénesis• La malla vascular primitiva

se ensambla a partir de angioblastos

Angiogénesis• Los vasos preexistentes

surgen brotes capilares para producir nuevos vasos• Proceso crítico en la

curación de los sitios de lesión.

Los vasos sanguíneos se ensamblan por dos procesos:

ETAPAS DE LA ANGIOGÉNESIS

VasodilataciónMigración de

células endoteliales

Proliferación de células

endoteliales

Inhibición de la proliferación de

células end.

Reclutamiento de células

periendoteliales

Las células endoteliales precursoras de la médula ósea contribuyen también.

FACTORES DE CRECIMIENTO IMPLICADOS EN LA ANGIOGÉNESIS

VEGF Se expresan a bajos niveles

VEGF

Se unen a familia de

receptores con actividad

tirosinacinasa

Hipoxia

Varios agentes puenden inducir los VEGF, siendo el principal…

La formación de cicatriz se construye sobre el armazón del tejido de granulación de nuevos vasos

Migración y proliferación de

fibroblastos en el sitio de lesión

Deposito de MEC por estas células

Reclutamiento y estimulación de

fibroblastos

Factores de crecimiento

PDFG, FGF-2 y TGF-B

Endotelio (fuente) Celulas inflamatorias

macrófagos

Constituyentes importantes del tejido de granulación

Eliminan restos extracelulares y fibrina del sitio de la lesión

MEC Y REMODELADO TISULAR

granulación cicatrizCambios en la composición del

MEC

El desenlace del proceso de reparación es en parte un equilibrio entre la síntesis y la degradación de la MEC

Degradación de colágenos

De iones de cinc

elastasa,, catpsina G, plasmina

CURACIÓN DE LA HERIDA CUTÁNEA

CURACIÓN POR PRIMERA INTENCIÓN

CURACION POR 2° INTENCION

Grandes heridas,

absesos y ulceras

Perdida celular o tisular extensa

Proceso de reparación

mas complejo

• SE FORMA UN COAGULO DE MAYOR TAMAÑO O COSTRA

• LA INFLAMACION ES MAS INTENSA

• SE FORMAN UNAS CANTIDADES MUCHO MAYORES DE TEJIDO DE

GRANULACION

• LA CURACION SECUNDARIA IMPLICA LA CONTRACCION DE LA

HERIDA

FUERZA DE LA HERIDARECIEN SUTURADA

• 70% de la fuerza de la piel no lesionada

• Cuidadosamente suturadas

SIN PUNTOS

• 10% de la fuerza de la piel no lesionada

• Aumenta durante las siguientes 4 semanas

3 MESES DESPUES

• 70% - 80% de la fuerza normal

• No mejora sustancialmente después de este tiempo.

ASPECOS PATOLOGICOS DE LA REPARACION

• Variables que modifican la curación de la herida pueden ser extrínsecas o intrínsecas al tejido lesionado:

• Infeccion

• Tipo de tejido lesionado

• Localizacion de la lesion

INFECCIÓN

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Causa aislada mas importante del retraso en la cicatrización; prolonga la fase de

inflamación y aumenta potencialmente la lesión del tejido local.

NUTRICION GLUCOCORTICOIDES VARIABLES MECANICAS

MALA PERFUSION CUERPOS EXTRAÑOS

FACTORES QUE AFECTAN LA CURACION

TIPO DE TEJIDOEl restablecimiento completo puede producirse

solo en los tejidos compuestos por células estables y lábiles. Lesión de tejidos compuestos

por células permanentes da lugar inevitablemente a cicatrización.

LOCALIZACION Inflamación que se origina en espacios tisulares

(cavidades pleural, peritoneal, sinovial) se producen grandes exudados.