Radiofarmaceutski preparati

7/23/2019 Radiofarmaceutski preparati

1/34

Radiofarmaceutski preparatidoc. dr Sneana Savi

Radioaktivnost spontana transformacijanestabilnog nukleusa u stabilniji nukleus.

Elementi koji emituju zraenje poznati su kaoradionuklidi (radioizotopi); Radioizotopi atomiistog hemijskog elementa s istim atomskim

brojem i razliitim masenim brojem, a imajuradioaktivna svojstva

Z atomski broj (broj protona)

A maseni broj (broj protona i neutrona)

Radiofarmacija se bavi izradom radioaktivnihlekova, tj. Radiofarmaceutskih preparata, ili...

XAZ


2/34

Radijacija odnosi se naestice ili talase koji dolaze izjezgra atoma (radioizotop ili radionuklid) kroz koje atompokuava da dostigne stabilniju konfiguraciju.


3/34

ta je radiofarmacija?

Radiofarmacija = NuklearnaFarmacija

"Nuklearna farmacija je posebnaoblast farmaceutske prakseposveena izradi i distribucijiradioaktivnih materijala za primenuu proizvodima koji se koriste unuklearnoj medicini."

Radiofarmaceutski preparati imaju dve glavne primene umedicini:

-u terapiji bolesti (onkologija, endokrinologija)

-u dijagnostici

Najee se primenjuju i.v., a radijacija se detektujespolja, korienjem -kamere (scintigrafija)Radiofarmaceutski preparati u dijagnostici mogu seklasifikovati na:

-dinamike za odreivanje fiziolokih parametara (51Cr EDTA za merenje brzine glomerularne filtracije), merenjeretencije, klirensa, ukupne zapremine telesnih tenosti idr.-- statike za dijagnostika snimanja (99mTc-metilendifosfonat, za snimanje kostiju) daje informaciju ofunkciji organa

-Ph.Jug. V 37 preparata

-Ph.Eur. 6.0. 60 preparata


4/34

Ph. Eur. 7.0


5/34

Radionuklidi

Aktivnost- Koliina radioaktivnog materijala, izraena kao

broj radioaktivnih atoma, koji podleu nuklearnojtransformaciji u jedinici vremena, naziva seaktivnost (A)

- Tradicionalno se kao jedinica za izraavanjekoristi kiri (Ci), gde je 1 Ci = 3.70 x 1010 raspada

u sekundi (disintegration per second dps)- SI jedinica je Bekerel (Bq)

o 1 mCi = 37 MBq

Konstanta radioaktivnog raspada

Broj atoma koji se razgrauje u jedinicivremena je proporcionalan broju nestabilnihatoma

Konstanta proporcionalnosti je konstantaradioaktivnog raspada ()

-dN/dt = N

A = N


6/34

Polu-ivot radionuklida vremepoluraspada

Vreme potrebno da se broj radioaktivnihatoma smanji na polovinu

= ln2/Tp1/2 = 0.693/Tp1/2

Polu-ivot radionuklida i konstanta

radioaktivnog raspada su obrnutoproporcionalne i karakteristine su za svakiradionuklid per se.

Brzina radioaktivnog raspada

Nt = N0e-t

ili

At = A0e-t

Gde je:

Nt= broj radioaktivnih atoma u vremenu t

At= aktivnost u vremenu tN0= poetni broj radioaktivnih atoma

A0= poetna aktivnost

e = osnova prirodnog logaritma = 2.71828...

= konstanta raspada = ln2/Tp1/2 = 0.693/Tp1/2t = vreme


7/34

Nuklearna transformacija

Kada se nukleus spontano transformie, tj.podlee radioaktivnom raspadu, emituje sezraenje

- Ako je "erka"nukleus stabilan, spontanatransformacija se zavrava

- Ako je "erka"nukleus nestabilan, proces senastavlja do formiranja stabilnog nukleusa

Veina raspada radionuklida odvija se na nekiod sledeih naina: a) alfa raspad, b) beta-minusemisija, c) beta-plus (positron) emisija, d) zahvatelektrona/-zraenje, e) izomerni prelaz/X- i -zraenje.

Alfa emiteri

Alfa () raspad je spontana emisija alfa estice(identina nukleusu helijuma) iz nukleusa

Karakteristina je za teke nuklide (A > 150) i esto jepraena karakteristinom emisijom - i X - zraka

estice putuju samo nekoliko mm u vazduhu, asamo nekoliko mikrometara u tkivu.

Interno primenjeni, imaju visoku lokalnu radijacionudozu, pa se malo primenjuju. Neki emiteri (226Ra)koriste se kao - i X emiteri u terapiji malignihtumora.

XZ

A YA-4

Z-2 +4He+22

+ tranziciona energija


8/34

Alfa emiteri/raspad do -estica Alfa estice se sastoje od 2 protona i 2 neutrona. Oznaavaju se kao ili kao

Iste kao nukleus/jezgro He

Ovo znai da kada nukleus emituje jednu alfaesticu, njegov atomski broj opada za 2, a njegovaatomska masa za 4

Alfa estice su relativno spore i teke

Imaju slabu prodornost mogu se zaustavitikomadom papira

Zbog velikog naelektrisanja, alfa estice snanojonizuju druge atome

Alfa-raspad se odigrava kod veoma tekihelemenata, npr. Uranium i Radium.


9/34

Poto alfa estice ne mogu da penetriraju SC, one ne predstavljajuopasnost kada im se organizam izlae spolja.Meutim, usled velikog broja jonizacijakoje proizvode na veoma kratkomodstojanju alfa emiteri mogu da predstavljaju ozbiljnu opasnost kada sepriblie elijama i tkivima kao to su plua. Posebno je vano da seobezbedi da se alfa emiteri ne udiu, ne unose oralno ili injekciono.

Beta-minus emiteri

Beta-minus (-) raspad se deava kod radionuklida

koji imaju viak neutrona u poreenju sa brojemprotona

XA

Z YA

Z+1+ - + + energija

Nakon beta raspada viak energije se emituje u obliku gama zraka

Put beta estica u vazduhu je nekoliko metara, a u tkivima nekoliko mm.

Idealni beta-emitujui radionuklid za terapiju treba da ima energiju 0.5-1.5 MeV ipolu-ivot nekoliko dana da bi omoguio produen radiobioloki efekat.

Najee korieni 131I-natrijum jodid u terapiji tumora tiroidne lezde. Tiroidauzima jodid za sintezu tiroksina koji ciljano oteuje tiroidno tkivo.


10/34

Beta-minus emiteriTabela 1. Primeri radionuklida koji se koriste unuklearnoj medicini

ublaavanje bolaprouzrokovanogmetastazama nakostima

50 danaStroncijum hlorid,injekcija

90Sr

policitonemija14 danaNatrijum fosfat,injekcija

32

P

tireotoksikoza,karcinomitiroidee

8 danaNatrijum jodid,kapsule

131I

- emiteri

Klinika upotrebaVremepoluraspada

Radiofarmaceutskiproizvod

Radionuklid

Beta-plus emiteri

Beta-plus (+) je karakteristian za radionuklide koji imaju manjakneutrona; dolazi do konverzije protona u neutron i emitovanjapozitrona; pozitron reaguje sa elektronom i dolazi do konverzije obe

estice u EM zraenje.

XZ

A YZ-1

A+ + +

+ energija

EM zraenje je u obliku dva -zraka, energije 0.511 MeV kojise emituju pod uglom od 180

Korienjem kamere, mogue je 3D snimanje pozitronemisiona tomografija (PET) u medicinskim istraivanjima


11/34

Beta estice/beta raspad

Beta estice imaju naelektrisanje od minus 1. Toznai da je beta estica ista kao elektron.

Oznaava se kao ili .

To znai da kada nukleus emituje -esticu:atomska masa se ne menja, a atomski broj rasteili se smanjuje za 1.

One su brze i lake. Beta estice imaju srednju penetracionu mo

(prodornost) zaustavlja ih Al-traka.

Primer radiofarmaceutskog emitera je fosfor-32.

Beta estice jonizuju atome koji prolaze, ali netako snano kako to ine alfa estice.


12/34

Beta estice su manje mase i naelektrisanjaod alfa estica islabije interagujusa atomima u materijalima kroz kojeprolaze, to im daje dui opseg od alfa estica.

Beta-plus emiteriTabela 1. Primeri radionuklida koji se koriste unuklearnoj medicini

metabolizamglukoze u mozgu

110 minFluorodeoksi-glukoza, injekcije

18F

prikaz protokakrvi kroz mozak

2 min15O2, gas15O

+ emiteri



Radionuklid


13/34

Gama-zraci Gama zraci su talasi, ne estice.

To znai da nemaju ni masu ni naelektrisanje. Pri Gama raspadu:- atomski broj se ne menja- atomska masa se ne menja.

Gama zraci imaju visoku prodornost/mopenetracije potreban je debeo lim da ihzaustavi.

Gama zraci ne jonizuju direktno druge atome,mada mogu da uzrokuju da atomi emituju drugeestice koje potom mogu dovesti do jonizacije.

Ne postoje posebni izvori -zraenja gamazraci se emituju zajedno sa alfa i beta esticama.


14/34

Gama-zraciTabela 1. Primeri radionuklida koji se koriste unuklearnoj medicini

prikaz perfuzijesrca

73hTalijum hlorid,injekcija

201Tl

prikaz tiroidee13hNatrijum jodid,injekcija

123I

oznaavanjeantitela

67hIndijum hlorid,rastvor

111In

-zraci



Radionuklid


15/34

Gama zraci

Korisni gama izvori ukljuuju Tehnecijum-99m(99mTc), koji se koristi i dijagnostike svrhe umedicini.

Predstavlja kombinaciju beta i gama izvora, a birase zato to su beta estice manje tetne zapacijente od alfa estica (manja jonizacija), i zbogtoga to Tehnecijum ima kratko vreme poluraspada

(neto preko 6h), tako da se brzo raspada i na tajnain se smanjuje doza koju pacijent prima.

Alfa estice se lako zaustavljaju,gama zraci se teko zaustavljaju


16/34

Modeli radioaktivnog raspada

Tip zraenja Alfa estice Beta estice Gama zraci

Simbol ili

Naelektrisanje +2 -1 0

Brzina spore brze veoma brzi

Sposobnostjonizacije

visoka srednja 0

Prodornost niska srednja visoka

Zaustavlja ih: papir aluminijum olovo


17/34

Tabela 2. Primeri radiofarmaceutskih preparata sa 99mTc

Statika slika koja pokazujestrukturu bubrega

Bubreg99mTc dimerkaptosukcinska kiselina

Lokacija hepatinih tumora,otoka, cisti

Detekcija ciroze

Jetra99mTc tin koloid

Prikaz srane perfuzijeSrce99mTc - tetrafosmin

Dijagnoza Alchajmerovebolesti

Regionalni prikaz mozga u

modanom udaru i tumorima

Mozak99mTc - egzametazin

Prouavanje perfuzije pluakoja je najtipinija zadijagnostikovanje pluneembolije

Plua99mTc makroagregatialbumina

metastaze na kostima

prouzrokovane karcinomomplua, grudi i prostate

skelet99mTc metilen difosfat

prikaz funkcionisanja lezdapljuvane lezde

prikaz tiroidne lezdeTiroidea99mTc Na pertehnetat

glavna klinika primenaorgani ili tkiva distribucijeRadiofarmaceutici

IZRADA RADIOFARMACEUTSKIHPREPARATA

Svi radionuklidi koji se koriste u nuklearnoj medicini suvetaki proizvedeni

Proizvode se na tri naina: u ciklotronima, nuklearnimreaktorima ili radionuklidnim generatorima

Veina je za i.v. primenu moraju biti sterilni! Veina radionuklida ima kratko vreme poluraspada, pa je

potrebno da se izrade i daju pacijentu istog dana

Ne steriliu se termikim metodama sterilizacije, ve seizrauju aseptinim postupkom

Proizvodnja po pravilima Dobre Proizvoake Prakse(DPP) i Dobre Radiofarmaceutske Prakse (DRP)


18/34

Klasifikacija radiofarmaceutskih preparata Preparati sa dugim vremenom poluraspada > 12h

Preparati sa kratkim vremenom poluraspada < 12h

Proizvode se komercijalno najee sa 111In, 67Ga, 201Tl, 125I,131I, kao pojedinana i viedozna pakovanja (moraju dasadre konzervans koji se ne razara radijacijom najeebenzil alkohol 0,9%). Mogu se razblaivati odgovarajuimkompatibilnim diluensomprema preporuci proizvoaa

preparata.

Pripremaju ih radiofarmaceuti u specijalizovanim bolnikimapotekama korienjem radioizotopa dobijenih pomougeneratora - 99mTc (najee > 80%) i 113In.

Primer: Na pertehnetat

Proizvodnja radionuklida


19/34

Proizvodnja radionuklida1 - Ciklotroni

Bombardovanje stabilnognukleusa esticama velikeenergije

Dobijene radionuklidekarakterie emisija pozitrona

ili -zraka

Pozitron emisionatomografija (PET)

Proizvodnja radionuklida - Ciklotroni


20/34

Proizvodnja radionuklida

2- Neutronsko bombardovanje

Radionuklidi mogu da se proizvedu bombardovanjemmaterijala neutronima u nuklearnim reaktorima (fisija)

- Veina radiofarmaceutika proizvodi se na ovaj nain

Proizvodnja radionuklida3- Radionuklidni generatori

Tehnecijum-99mje najvaniji radionuklid koji se koristi u nuklearnojmedicini

Kratak poluivot (6 sati) nije mogue uvati ga ak ni zajednonedeljnu primenu

Ovaj problem se reava korienjem roditelja Mo-99, koji ima dui polu-

ivot (vreme poluraspada 67 sati) i kontinuirano proizvodi Tc-99mSistem koji odrava "roditelja"na nain da se "erka" moe jednostavnoizdvojiti za kliniku upotrebu naziva se radionuklidni generator


21/34

Fizika i hemijska svojstva 99mTc

Vreme poluraspada 6 sati

Emituje zrake jaine 140 keV

Ne postoje estine emisije

Dostupan je u bolnikim ustanovama ugeneratorima

Pogodna struktura moe da se vee za velikibroj liganada

99Mo/99mTc Generator

Princip: roditeljima dugovreme poluraspada

Raspadom proizvodi erku Hemijska svojstva roditeljai

erkesu razliita to omoguavanjihovo razdvajanje

Komponente generatora- PVC kesa sa sterilnim rastvorom

0.9% NaCl- Sterilna alu-kolona za koju je

99Mo vezan- Eluatna igla

- Filter (0,22 m)

- Komponente su obloeneplastikom, a alu-kolona olovom.


22/34


23/34

99Mo/99mTc Generator

Molibden /tehnecijum generatorsastoji se od 99Mo adsorbovanog naAlu-koloni kao molibdat

Mo se razgrauje u Tc,kao

pertehnetat,99m

TcO4

Prolaskom sterilnog rastvora 0,9%NaCl kroz kolonu, 99mTc se uklanja izkolone kao Na pertehnetat Na99mTcO4 dobija se rastvor/eluat


24/34

99Mo/99mTc Generator 99Mo ostaje na koloni gde se razgrauje stvarajui nove

koliine 99mTc; ekvilibrijum se uspostavlja nakon 23 h odeluiranja

Eluiranje generatora ponavlja se svakodnevno uzstvaranje 99mTc u toku 7-14 dana, nakon ega koliinastvorenog 99mTc postaje suvie mala da bi se moglaiskoristiti. Bolnike apoteke kupuju generatore jednom

nedeljno kako bi kontinuirano bile snabdevene sa 99mTc. Dobijeni sterilni rastvor moe se koristiti:

- za neposrednu upotrebu

- za razblaivanje

- za dobijanje rastvora drugih jedinjenja.

dobijeni sterilan rastvor se dalje koristi zaizradu radiofarmaceutskih preparata sa99mTc

za izradu Na-pertehnetat injekcija eluat sedeli i razblauje

Komercijalno dostupni "kit"-ovi koriste se zaizradu radiofarm. prep. u bolnikimuslovima za prevoenje pertehnetata,

kompleksnom hemijskom reakcijom uampuli, u eljeno jedinjenje. Ovo se postie

dodavanjem pertehnetata u ampulu imeanjem sadraja.


25/34

Kit sadri sterilnesastojke:

- Kompleksirajui agens(ligand, npr. metilendifosfonat)

- Redukujui agens- Stabilizatore, pufere,

antioksidanse

Rekonstitucija idodavanje pertehnetatase obavlja pod aseptinimuslovima,

"kit" obino sadri viedoza.

Proizvodnja radionuklidaproizvodne jedinice


26/34

Pakovanje radiofarmaceutskih preparata



27/34




28/34




29/34

Zatita od radijacije u toku izrade/pripremepreparata za primenu

Tri osnovna principa:

- zaklanjanje

- odgovarajua udaljenost

- vreme

Zatita od radijacije

Adekvatna zatitamora da se koristi dabi se laboratorijskoosoblje titilo od

jonizujueg zraenja.


30/34

Pro-Tec II Syringe Shield

Guard Lock PET Syringe Shield

Color Coded Vial Shields

Pro-Tec V Syringe Shield

Vial Shield

Unit Dose Pig

High Density Lead Glass VialShield

Sharps Container Shields


31/34

Zatita od radijacije

Od alfa i beta zraenja se moe lako zatiti zbog njihoveograniene prodornosti.

Alfa estice su mono-energetske i imaju opseg dometa odsvega nekoliko cm u vazduhu.

Aluminijum, staklo, ili transparentni plastini materijali sekoriste da tite izvore beta radijacije.

Gama zraenjese najee ograniava olovom.

Radiofarmaceutski preparati

Sterilni radiofarmaceutski preparati (i.v. Injekcije)

Oralni preparati

- Na jodid (131I) rastvor ili kapsule za leenje oboljenjatitne lezde

- Rastvor paraaminibenzojeve kiseline (14C), oralnirastvori i kapsule cijanokobalamina (57Co) i (58Co)

- Radioaktivni gasovi i aerosoli- (127Xe) i (133Xe), aerosol 99mTc alternativa radioaktivnim

gasovima

- elije krvi sa radioizotopima dijagnostiki agensi unuklearnoj medicini

- Antitela sa radioizotopima dijagnostiki i terapijskiagensi


32/34

Ispitivanje radiofarmaceutskih preparataKontrola kvaliteta

Izvodi se uz odgovarajue mere opreza, a u skladu sainternacionalnim propisima. Ispitivanja mogu vriti samokvalifikovani strunjaci u laboratorijama koje suspecijalno opremljene za tu svrhu.

1- Vizuelna inspekcija proizvoda

Sprovodi se da se obezbedi odsustvo stranog materijalai ustanovi identitet proizvoda:

(1) tean proizvod moe biti rastvor, suspenzija ili koloidnisistem

(2)vrsti proizvod ima definisane karakteristike na osnovukojih se identifikuje

Ispitivanje radiofarmaceutskih preparata

Kontrola kvaliteta

Merenje radioaktivnosti

Koliina radioaktivnosti u svakom izraenomradiofarmaceutskom preparatu treba da bude verifikovanaodgovarajuim dokumentom, pre pakovanja/deljenja,primenom standardizovanog kalibratora doze radionuklida.

istoa radionuklida

-istoa radionuklida moe da se odredi primenom pogodnemerne/analitike opreme

- Spektar gama-zraenja ne bi trebalo da se znaajno razlikujeod onog koji ima standardizovan rastvor radionuklida.


33/34

Ispitivanje radiofarmaceutskih preparataKontrola kvaliteta

istoa radionuklida

Analizira se nizom analitikih tehnika:

- tena hromatografija - hromatografija na papiru

- TL hromatografija - elektroforeza

odreuje se distribucija radioaktivnosti na hromatogramu. Verifikuje se veliina i broj makroagregata

pH

vri se mikrobioloka kontrola (test sterilnosti) iispitivanja bakterijskih endotoksina

Obeleavanje/oznaavanje radiofarmaceutskihpreparata

Naziv preparata

Naziv proizvoaa

Identifikacioni broj

Za tene preparate, ukupna radioaktivnost u kontejneru iliradioaktivna koncentracija po ml, sa naznaenim datumom(as) i zapremina tenosti

Za vrste preparate liofilizovane ukupna radioaktivnost nanaznaeni dan (as)

Za kapsule, radioaktivnost svake kapsule na naznaeni dan(as), broj kapsula u kontejneru

Da je preparat namenjen za medicinsku upotrebu

Nain primene

Period vanosti ili rok trajanja

Naziv i koncentracija svakog dodatog konzervansa

Svi specijalni uslovi uvanja


34/34

uvanje radiofarmaceutskih preparata

uvaju se u hermetiki zatvorenim kontejnerima kojiodgovaraju internacionalnim propisima za uvanje ipakovanje radiofarmaceutskih preparata, namestima dovoljno zaklonjenim da zatite osoblje odozraivanja.

Namenjeni su za kratkotrajnu upotrebu.

Radiofarmaceutski preparati

Documents

Transcript of Radiofarmaceutski preparati