R ANDOMIZED E VALUATION OF L ONG-TERM ANTICOAGULATION THERAP Y
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RRANDOMIZED ANDOMIZED EEVALUATION OF VALUATION OF
LLONG-TERM ANTICOAGULATION ONG-TERM ANTICOAGULATION THERAPTHERAPYY
ANA GARCÍA CAMPOS29 octubre 2009
ANA GARCÍA CAMPOS29 octubre 2009
RE-LYRE-LY
Stuart J Connolly et al.
ANA GARCÍA CAMPOS. MIR IV CardiologíaComplejo Hospitalario Universitario A Coruña
DABIGATRÁN ETEXILATODABIGATRÁN ETEXILATOPROFÁRMACO
(inactivo)
DABIGATRÁNDABIGATRÁNFÁRMACO(activo)
•Inhibidor de la Trombina directo, no peptídico, potente, competitivo y reversible.
ESTERAESTERASA SA
SÉRICASÉRICA
DABIGATRÁNDABIGATRÁN
•Pico plasmático: 0,5-2 horas•Vida media: 12-17 horas•Excreción renal 80%•Biodisponibilidad 6,5%
•DOSIS FIJA•SIN MONITORIZACIÓN
FIBRILACIÓN AURICULAR
•MUY FRECUENTE•Frecuencia aumenta con edad
•Asociada con ICTUS•Mortalidad•2/3 prevención con AC
ESTABLECER LA NO INFERIORIDAD DE
DABIGATRÁN FRENTE A
WARFARINA
Ensayo clínico aleatorizado, en fase 3, abierto, prospectivo, multicéntrico
(951 centros en 44 países), con evaluación ciega de todos los objetivos.
18.113 pacientes
INCLUSIÓN• FA documentada (6 meses previos)
• Y al menos uno de los siguientes:– Ictus, AIT o embolismo sistémico previo– FEVI <40%– Síntomas de IC– Edad ≥ 75 años– Edad ≥ 65 años y uno de los siguientes:
• DM a tratamiento• Enf arterial coronaria documentada• HTA a tratamiento médico
• Edad >18 años y Consentimiento escrito
• CARDIOPATÍA previa:– Valvulopatía significativa– Prótesis valvular mecánica…
• Situaciones con riesgo elevado de sangrado• Contraindicación para Warfarina• Necesidad de anticoagulación (no FA)• Ictus en los 14 días previos• Insuficiencia renal grave (Cl Crea <30ml/min)
• Embarazo• Edocarditis infecciosas• Hepatopatía activa• Anemia o trombocitopenia
EXCLUSIÓN
FA con ≥ 1 factor de riesgoAusencia de contraindicaciones
R
Warfarina1 mg, 3 mg, 5 mg
(INR 2.0-3.0)N=6022
Dabigatran etexilato 110 mg / 12h
N=6015
Dabigatran etexilate 150 mg / 12h
N=6076
ABIERTO
ABIERTO
CIEGOCIEGO
18113 pacientes
22/12/05 – 15/12/07
18113 pacientes
22/12/05 – 15/12/07
- Mínimo: 1 año- Máximo: 3 años- Medio: 2 años
• Visitas de seguimiento:– A los 14 días– Al mes– A los 3 meses y cada 3 meses durante el 1º
año– Cada 4 meses hasta el final
• PRUEBAS DE FUNCIÓN HEPÁTICA:– Cada mes el primer año – Tras 6 meses se decidió sólo visitas programadas.
Última visita: 15/12/08 – 15/03/09
Última visita: 15/12/08 – 15/03/09
SEGUIMIENTO
• OBJETIVO PRIMARIO Ictus o embolismo sistémico.
• OBJETIVO PRIMARIO DE SEGURIDAD Hemorragia mayor
• BENEFICIO CLÍNICO NETO Combinación de ictus, embolismo sistémico, embolismo pulmonar, infarto de miocardio, muerte y hemorragia mayor.
• OBJETIVOS SECUNDARIOS ictus, embolismo sistémico y muerte
• OTROS OBJETIVOS Infarto de miocardio, embolismo pulmonar, ataque isquémico transitorio y hospitalización
OBJETIVOS
Grupos1) Dabigatran
110 mg2) Dabigatran
150 mg3) Warfarina
Media SD Media SD Media SD
n 6015 6076 6022 Edad (años) 71,4 8,6 71,5 8,8 71,6 8,6Peso (kg) 82,9 19,9 82,5 19,4 82,7 19,7Tensión Arterial Sistólica (mmHg) 130,8 17,5 131,0 17,6 131,2 17,4Tensión Arterial Diastólica (mmHg) 77,0 10,6 77,0 10,6 77,1 10,4CHADS2 score 2,1 1,1 2,2 1,2 2,1 1,1
CARACTERÍSTICAS BASALES
Grupos1) Dabigatran 110
mg2) Dabigatran 150
mg3) Warfarina
n % n % n %
n 6015 6076 6022
Sexo masculino 3865 64,3% 3840 63,2% 3809 63,3%Ictus o AIT previo 1195 19,9% 1233 20,3% 1195 19,8%Infarto de miocardio previo 1008 16,8% 1029 16,9% 968 16,1%Insuficiencia cardiaca 1937 32,2% 1934 31,8% 1922 31,9%Diabetes mellitus 1409 23,4% 1402 23,1% 1410 23,4%Hipertensión arterial 4738 78,8% 4795 78,9% 4750 78,9%Uso prolongado de antagonisas vit K previo 3011 50,1% 3049 50,2% 2929 48,6%Tipo de fibrilación auricular n = 6011 n = 6075 n = 6021 Persistente 1950 32,4% 1909 31,4% 1930 32,1% Paroxística 1929 32,1% 1978 32,6% 2036 33,8% Permanente 2132 35,5% 2188 36,0% 2055 34,1%CHADS2 score n = 6014 n = 6076 n = 6022 0 ó 1 1958 32,6% 1958 32,2% 1859 30,9% 2 2088 34,7% 2137 35,2% 2230 37,0% 3 - 6 1968 32,7% 1981 32,6% 1933 32,1%Tratamientos en uso al inicio del estudio n = 6013 n = 6075 n = 6017 Aspirina 2404 40,0% 2352 38,7% 2442 40,6% ARA2 o IECA 3987 66,3% 4053 66,7% 3939 65,5% Betabloqueantes 3784 62,9% 3872 63,7% 3719 61,8% Amiodarona 624 10,4% 665 10,9% 644 10,7% Estatinas 2698 44,9% 2667 43,9% 2673 44,4% Inhibidores de la bomba de protones 812 13,5% 847 13,9% 832 13,8% Antagonistas receptor H2 225 3,7% 241 4,0% 256 4,3%
CARACTERÍSTICAS BASALES
DABIGATRAN 110 mg vs WARFARINA
Grupos
Dabigatran 110 mg
(n=6015)
Dabigatran 150 mg
(n=6076)
Warfarina (n=6022)
Eventos n %/año n %/año n %/año
RR IC 95% valor P NNT (1/(%F-%P)
RA (IF-IP)
RRR (IF-IP/IP)
Ictus o embolismo sistémico182 1,53% 134 1,11% 199 1,69% 0,91
(0,74-1,11)
<0,001 noinferioridad
; 0,34625 -0,2% -9,5%
Ictus 1711,44%
1221,01%
1851,57%
0,92(0,74-1,13) 0,41
769 -0,1% -8,3%
- Hemorrágico 140,12%
120,10%
450,38%
0,31(0,17-0,56) <0,001
385 -0,3% -68,4%
- Isquémico o no especificado 1591,34%
1110,92%
1421,20%
1,11(0,89-1,40) 0,35
714 0,1% 11,7%
- No incapacitante 600,50%
440,37%
690,58%
0,86(0,61-1,22) 0,40
1250 -0,1% -13,8%
- Incapacitante 1120,94%
800,66%
1181,00%
0,94(0,73-1,22) 0,65
1667 -0,1% -6,0%
Infarto de miocardio 860,72%
890,74%
630,53%
1,35(0,98-1,87) 0,07
526 0,2% 35,8%
Embolismo pulmonar 140,12%
180,15%
110,09%
1,26(0,57-2,78) 0,56
3333 0,0% 33,3%
Hospitalización 231119,40
% 243020,20%
245820,80
% 0,92(0,87-0,97) 0,003
71 -1,4% -6,7%
Muerte de causa vascular 2892,43%
2742,28%
3172,69%
0,90(0,77-1,06) 0,21
385 -0,3% -9,7%
Muerte de cualquier causa 4463,75%
4383,64%
4854,13%
0,91(0,80-1,03) 0,13
263 -0,4% -9,2%
OBJETIVOS DE EFICACIA
Grupos
Dabigatran 110 mg
(n=6015)
Dabigatran 150 mg
(n=6076)
Warfarina (n=6022)
Eventos n %/año n %/año n %/año
RR IC 95% valor P NNT (1/(%F-%P)
RA (IF-IP)
RRR (IF-IP/IP)
Ictus o embolismo sistémico
182 1,53% 134 1,11% 199 1,69%0,6
6(0,53-0,82)
<0,001 noinferioridad; <0,001
172 -0,6% -34,3%
Ictus 1711,44%
1221,01%
1851,57%
0,64
(0,51-0,81) <0,001
179 -0,6% -35,7%
- Hemorrágico 140,12%
120,10%
450,38%
0,26
(0,14-0,49) <0,001
357 -0,3% -73,7%
- Isquémico o no especificado 159
1,34%111
0,92%142
1,20%0,7
6(0,60-0,98) 0,03
357 -0,3% -23,3%
- No incapacitante 600,50%
440,37%
690,58%
0,62
(0,43-0,91) 0,01
476 -0,2% -36,2%
- Incapacitante 1120,94%
800,66%
1181,00%
0,66
(0,50-0,88) 0,005
294 -0,3% -34,0%
Infarto de miocardio 860,72%
890,74%
630,53%
1,38
(1,00-1,91) 0,048
476 0,2% 39,6%
Embolismo pulmonar 140,12%
180,15%
110,09%
1,61
(0,76-3,42) 0,21
1667 0,1% 66,7%
Hospitalización 231119,40
% 243020,20
% 245820,80
%0,9
7(0,92-1,03) 0,34
167 -0,6% -2,9%
Muerte de causa vascular 2892,43%
2742,28%
3172,69%
0,85
(0,72-0,99) 0,04
244 -0,4% -15,2%
Muerte de cualquier causa 4463,75%
4383,64%
4854,13%
0,88
(0,77-1,00) 0,051
204 -0,5% -11,9%
Dabigatran 150 mg vs WarfarinaDabigatran 150 mg vs Warfarina
OBJETIVOS DE EFICACIA
DABIGATRAN 150 mg vs DABIGATRAN 110 mg
Grupos
Dabigatran 110 mg
(n=6015)
Dabigatran 150 mg
(n=6076)
Warfarina (n=6022)
Eventos n %/año n %/año n %/año
RR IC 95% valor P NNT (1/(%F-%P)
RA (IF-IP)RRR (IF-IP/IP)
Ictus o embolismo sistémico 182 1,53% 134 1,11% 199 1,69% 0,73(0,58-0,91) 0,005 238 -0,4% -27,5%
Ictus 171 1,44% 122 1,01% 185 1,57% 0,70(0,56-0,89) 0,003 233 -0,4% -29,9%
- Hemorrágico 14 0,12% 12 0,10% 45 0,38% 0,85(0,39-1,83) 0,67 5000 0,0% -16,7%
- Isquémico o no especificado 159 1,34% 111 0,92% 142 1,20% 0,69(0,54-0,88) 0,002 238 -0,4% -31,3%
- No incapacitante 60 0,50% 44 0,37% 69 0,58% 0,72(0,49-1,07) 0,10 769 -0,1% -26,0%
- Incapacitante 112 0,94% 80 0,66% 118 1,00% 0,70(0,53-0,94) 0,02 357 -0,3% -29,8%
Infarto de miocardio 86 0,72% 89 0,74% 63 0,53% 1,02(0,76-1,38) 0,88 5000 0,0% 2,8%
Embolismo pulmonar 14 0,12% 18 0,15% 11 0,09% 1,27(0,63-2,56) 0,50 3333 0,0% 25,0%
Hospitalización 231119,40
% 243020,20%
245820,80
% 1,06(1,00-1,12)
0,04125 0,8% 4,1%
Muerte de causa vascular 289 2,43% 274 2,28% 317 2,69% 0,94(0,79-1,11) 0,44 667 -0,2% -6,2%
Muerte de cualquier causa 446 3,75% 438 3,64% 485 4,13% 0,97(0,85-1,11) 0,66 909 -0,1% -2,9%
OBJETIVOS DE EFICACIA
DABIGATRAN 110 mg vs WARFARINA
Grupos
Dabigatran 110 mg
(n=6015)
Dabigatran 150 mg
(n=6076)
Warfarina (n=6022)
Eventos n%/
año n %/año n%/
año
RR IC 95% valor P NNT (1/(%F-%P)
RA (IF-IP)
RRR (IF-IP/IP)
Hemorragia mayor322
2,71%
375 3,11% 3973,36
%0,80
(0,69-0,93)
0,003 154 -0,7% -19,3%
- Amenazante para la vida 145
1,22% 175
1,45%212
1,80% 0,68
(0,55-0,83) <0,001
172 -0,6% -32,2%
- No amenazante para la vida 198
1,66% 226
1,88%208
1,76% 0,94
(0,78-1,15) 0,56
1000 -0,1% -5,7%
- Gastrointestinal 1331,12
% 1821,51%
1201,02
% 1,10(0,86-1,41) 0,43
1000 0,1% 9,8%
Hemorragia menor 156613,16
% 178714,84
% 193116,37
% 0,79(0,74-0,84) <0,001
31 -3,2% -19,6%
Hemorragia mayor o menor 1740
14,62% 1977
16,42% 2142
18,15% 0,78
(0,74-0,83) <0,001
28 -3,5% -19,4%
Hemorragia intracraneal 270,23
% 360,30%
870,74
% 0,31(0,20-0,47) <0,001
196 -0,5% -68,9%
Hemorragia extracraneal 2992,51
% 3422,84%
3152,67
% 0,94(0,80-1,10) 0,45
625 -0,2% -6,0%
Objetivo de beneficio clínico neto 844
7,09% 832
6,91%901
7,64% 0,92
(0,84-1,02) 0,10
182 -0,5% -7,2%
OBJETIVOS DE SEGURIDAD
DABIGATRAN 150 mg vs WARFARINA
Grupos
Dabigatran 110 mg
(n=6015)
Dabigatran 150 mg
(n=6076)
Warfarina (n=6022)
Eventos n %/año n %/año n%/
año
RR IC 95% valor P
NNT (1/(%F-%P)
RA (IF-IP)
RRR (IF-IP/IP)
Hemorragia mayor322 2,71% 375 3,11% 397 3,36% 0,93(0,81-1,07) 0,31 400 -0,3% -7,4%
- Amenazante para la vida 145
1,22%175
1,45%212
1,80%0,81
(0,66-0,99)0,04
286 -0,4% -19,4%
- No amenazante para la vida 198
1,66%226
1,88%208
1,76%1,07
(0,89-1,29)0,47
833 0,1% 6,8%
- Gastrointestinal 1331,12%
1821,51%
1201,02%
1,50(1,19-1,89)
<0,001
204 0,5% 48,0%
Hemorragia menor 156613,16
% 178714,84
% 193116,37
% 0,91(0,85-0,97)
0,00565 -1,5% -9,3%
Hemorragia mayor o menor 1740
14,62% 1977
16,42% 2142
18,15% 0,91
(0,86-0,97)0,002
58 -1,7% -9,5%
Hemorragia intracraneal 270,23%
360,30%
870,74%
0,40(0,27-0,60)
<0,001
227 -0,4% -59,5%
Hemorragia extracraneal 2992,51%
3422,84%
3152,67%
1,07(0,92-1,25)
0,38588 0,2% 6,4%
Objetivo de beneficio clínico neto 844
7,09%832
6,91%901
7,64%0,91
(0,82-1,00)0,04
137 -0,7% -9,6%
OBJETIVOS DE SEGURIDAD
DABIGATRAN 150 mg vs DABIGATRAN 110 mg
Grupos
Dabigatran 110 mg
(n=6015)
Dabigatran 150 mg
(n=6076)
Warfarina (n=6022)
Eventos n %/año n %/año n %/año
RR IC 95% valor P NNT (1/(%F-%P)
RA (IF-IP)
RRR (IF-IP/IP)
Hemorragia mayor322 2,71% 375 3,11% 397 3,36% 1,16
(1,00-1,34)
0,052 250 0,4% 14,8%
- Amenazante para la vida 1451,22%
1751,45%
2121,80%
1,19(0,96-1,49) 0,11
435 0,2% 18,9%
- No amenazante para la vida 198
1,66%226
1,88%208
1,76%1,14
(0,95-1,39) 0,17
455 0,2% 13,3%
- Gastrointestinal 1331,12%
1821,51%
1201,02%
1,36(1,09-1,70) 0,007
256 0,4% 34,8%
Hemorragia menor 156613,16%
178714,84%
193116,37%
1,16(1,08-1,24) <0,001
60 1,7% 12,8%
Hemorragia mayor o menor 174014,62%
197716,42%
214218,15%
1,16(1,09-1,23) <0,001
56 1,8% 12,3%
Hemorragia intracraneal 270,23%
360,30%
870,74%
1,32(0,80-2,17) 0,28
1429 0,1% 30,4%
Hemorragia extracraneal 2992,51%
3422,84%
3152,67%
1,14(0,97-1,33) 0,11
303 0,3% 13,1%
Objetivo de beneficio clínico neto 844
7,09%832
6,91%901
7,64%0,98
(0,89-1,08) 0,66
556 -0,2% -2,5%
OBJETIVOS DE SEGURIDAD
0.01
0.02
0.03
0.05
0.04
Cu
mu
lati
ve h
azar
d r
ates
RR 0.91(95% CI: 0.74–1.11)p<0.001 (NI)p=0.34 (Sup)
RR 0.66(95% CI: 0.53–0.82)p<0.001 (NI)p<0.001 (Sup)
Years0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
0.0
WarfarinDabigatran etexilate 110 mgDabigatran etexilate 150 mg
RR, relative risk; CI, confidence interval; NI, non-inferior; Sup, superior
Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation. Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561
RRR34%
TIEMPO HASTA 1º ICTUS O EMBOLISMO SISTÉMICO
RR 0.40(95% CI: 0.27–0.60)p<0.001 (Sup)
RR 0.31(95% CI: 0.20–0.47)p<0.001 (Sup)
RR, Relative risk; CI, confidence interval; Sup, superior
Cu
mu
lati
ve h
azar
d r
ates
WarfarinDabigatran etexilate 110 mgDabigatran etexilate 150 mg
Years
0.0
0.01
0.02
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
RRR60%
RRR69%
TIEMPO HASTA 1º SANGRADO INTRACRANEAL
Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation. Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561
SUBGRUPOS
SUBGRUPOS
Grupos
Dabigatran 110 mg (n=6015)
Dabigatran 150 mg (n=6076)
Warfarina (n=6022)
Variable n % n % n % p
Dispepsia 707 11,8% 688 11,3% 348 5,8% <0,001
Mareo 486 8,1% 506 8,3% 568 9,4%
Disnea 557 9,3% 580 9,5% 586 9,7%
Edema periférico 473 7,9% 478 7,9% 468 7,8%
Fatiga 399 6,6% 401 6,6% 372 6,2%
Tos 344 5,7% 348 5,7% 364 6,0%
Dolor torácico 312 5,2% 377 6,2% 357 5,9%
Lumbalgia 316 5,3% 314 5,2% 337 5,6%
Artralgia 270 4,5% 335 5,5% 346 5,7%
Nasofaringitis 337 5,6% 330 5,4% 336 5,6%
Diarrea 377 6,3% 397 6,5% 346 5,7%
Fibrilación auricular 330 5,5% 357 5,9% 349 5,8%
Infección del tracto urinario 273 4,5% 289 4,8% 335 5,6%
Infección respiratoria de vías altas 288 4,8% 285 4,7% 313 5,2%
EVENTOS ADVERSOS
DISCONTINUACIÓN DEL FÁRMACO DEL ESTUDIO
Grupos
Dabigatran 110 mg
(n=6015)
Dabigatran 150 mg
(n=6076)
Warfarina (n=6022)
Variable n % n % n %p
Suspendido al 1º año 862 15,0% 935 16,0% 608 10,0% <0,001
Suspendido al 2º año 1161 21,0% 1211 21,0% 902 17,0% <0,001
Razón para discontinuación
Decisión del paciente 440 7,3% 474 7,8% 375 6,2%
Evento objetivo 192 3,2% 164 2,7% 130 2,2%
Evento adverso grave 163 2,7% 166 2,7% 105 1,7%
Síntomas grastrointestinales 134 2,2% 130 2,1% 38 0,6%
Hemorragia digestiva 58 1,0% 80 1,3% 54 0,9%
FUNCIÓN HEPÁTICA
Grupos
Dabigatran 110 mg
(n=6015)
Dabigatran 150 mg
(n=6076)
Warfarina (n=6022)
Variable n % n % n % p
ALT o AST >3x ULN 124 2,1% 117 1,9% 132 2,2% ALT o AST >3x ULN con bilirrubina >2x ULN concurrente 13 0,2% 13 0,2% 21 0,3% Alteración hepatobiliar
- evento adverso grave (requiere hospitalización) 33 0,5% 34 0,6% 33 0,5% - evento adverso no grave 101 1,7% 109 1,8% 112 1,9%
¡¡XIMELAGATRAN!!¡¡XIMELAGATRAN!!
• En pacientes con FA y riesgo de ictus, el tratamiento con Dabigatrán no es inferior al tratamiento con Warfarina en cuanto a prevención de eventos isquémicos. – Dabigatrán 110 mg dos veces al día parece ser
más seguro– Dabigatrán 150 mg dos veces al día parece
ser más eficaz.
• Pendiente Evaluar: – Criterios de elección de una u otra dosis ¿distintas
característias de riesgo isquémico/hemorrágico del paciente?
CONCLUSIONES