¿QUÉ IMPLICA NACER Y VIVIR CON RETROELEMENTOS Y RETROVIRUS ENDÓGENOS, SIMILARES AL VIH?

¿ES EL VHI LA CAUSA DEL SIDA?

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© 2011, Carlos Arturo Guerrero Fonseca© 2011, Elaleph.com (de Elaleph.com S.R.L.)

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Primera edición

ISBN 978-987-1701-35-3

Hecho el depósito que marca la Ley 11.723

Impreso en el mes de diciembre de 2011 enBibliográfi ka de Voros, S. A.Bucarelli 1160. Buenos Aires, Argentina.

Guerrero Fonseca, Carlos Arturo ¿Qué implica nacer y vivir con retroelementos y retrovirus endógenos, similares al VIH?: ¿Es el VIH la causa del Sida?: 1a ed. Buenos Aires: elaleph.com, 2011. 206 p.; 21 x 15 cm.

ISBN 978-987-1701-35-3

1. Ensayo. 2. Salud. CDD 614

CARLOS ARTURO GUERRERO FONSECA. MD, MSC, PH.D

¿QUÉ IMPLICA NACER Y VIVIR CON RETROELEMENTOSY RETROVIRUS ENDÓGENOS, SIMILARES AL VIH?

¿ES EL VHI LA CAUSA DEL SIDA?

elaleph.com

A mi hijo, Daniel Alejandro.A los que luchan contra toda opresión intelectual y material.

A los que creen en el conocimiento como una forma de entender la naturaleza.A los que no temen defender su verdad, aunque estén en minoría.

INDICE

A.................................................................................................... 13

P ................................................................................................... 15

C U....................................................................................... 17La secuencia de los genes no lo es todo

La Epigenética: mucho más allá del determinismo genético ... 19Las secuencias de DNA reguladoras: ¿tan importantes como

los genes? ...................................................................................... 23Bibliografía ........................................................................................... 25

C D ......................................................................................... 29Refl exiones sobre la evoluciónde los retrovirus endógenos

Generalidades moleculares de los retroelementos ..................... 30Los retroelementos tuvieron y tienen infl uencia sobre

la evolución de los genomas de las especies ......................... 36Refl exiones sobre la evolución de los retrovirus endógenos .... 41Bibliografía ........................................................................................... 46

C T ......................................................................................... 53Consideraciones acerca de la similitud estructural y funcional

de los retrovirus endógenos y exógenos, como evidencia de su origen ancestral común

Similitudes estructurales de la secuenciainmunomoduladora de las proteínas Env deretrovirus endógenos y “exógenos” ......................................... 59

El dominio inmunomodulador CKS-17 presenteen retrovirus endógenos se encuentra en laproteína nef del VIH, sin embargo, no estamosinmersos en inmunosupresión constante. ............................ 69

Bibliografía ........................................................................................... 72

C C ................................................................................... 77Funciones fi siológicas de los retroelementos: de la función

evolutiva a la función celular

Retrovirus endógenos, placentación y proteccióndel feto contra el rechazo inmunológico. .............................. 77

Los retrovirus endógenos compiten con sus contrapartesexógenas protegiendo contra la infección. ............................ 81

Los retrovirus endógenos están implicados en laregulación de la expresión de genes ....................................... 82

Bibliografía .......................................................................................... 90

C C ...................................................................................101Controversia sobre el papel de los retrovirus como causa de

enfermedades

La asociación o correlación matemática y/o estadística entredos variables no implica una causa-efecto .........................101

No existe una relación causa-efecto entre los retrovirusendógenos humanos y la enfermedad .................................104

Los retrovirus exógenos tampoco pueden presentarsecomo la causa directa de enfermedad ..................................107

El objetivo biológico de los retrovirus exógenos no es causarenfermedad, y menos aún eliminar a su hospedero ......... 112

La relación entre el entorno medioambiental yel genoma… una interacción ampliamentesubestimada para explicar la enfermedad .........................114

Bibliografía ......................................................................................... 122

C S ....................................................................................... 125Las drogas psicoactivas de abuso y la malnutrición originan

síndrome de inmunodefi ciencia, sida, sin vih

El consumo de drogas de abuso como un factormedioambiental inmunosupresor ......................................... 129

La marihuana, otra droga de abuso inmunosupresora ...........134El “éxtasis”: una anfetamina con marcados efectos

sobre la funcionalidad del sistema inmune ........................136La malnutrición: otro factor medioambiental con

marcados efectos sobre la respuesta inmune .................... 142El Sida lo utilizan para reprimir la conducta sexual

de la sociedad .............................................................................146Bibliografía .........................................................................................148

C S .....................................................................................169Retrovirus endógenos humanos y fármacos anti-retrovirales…

¿debe replantearse la terapia farmacológica contra el SIDA?

Bibliografía .........................................................................................177

E ..................................................................................................179Breve reseña de las epidemias ....................................................... 182Los microorganismos no son lo más importante en el

origen de una epidemia ...........................................................183Bibliografía ......................................................................................... 201

AUTORES

Carlos Arturo Guerrero Fonseca.Médico, Msc en Farmacología, Msc en Genética Humana, Ph.D en Bioquímica. Profesor titular en el Departamento de Ciencias Fisiológicas, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia. El enfoque científi co, fi losófi co y político que se desglosa en cada uno de los capítulos es res-ponsabilidad entera del autor.

Guillermo Orlando Narvaez intero. ímico Farmacéutico, MSc en Bioquímica, Facultad de medicina, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá. Di-rector del Centro de Estudios para el Acondicionamiento Bioquímico y Metabólico. Bogotá, Colombia. Contribuyó con la escritura del capítulo tres y seis, diseñó e hizo todas las tablas y fi guras, además realizó correcciones de escritura en la mayoría de los capítulos y el enfoque científi co, fi losófi co y político del conjunto del libro no lo compromete.

Rafael Antonio Guerrero Rojas.Médico, MSc en Bioquímica, Facultad de medicina, Uni-versidad Nacional de Colombia, Bogotá. Contribuyó con la escritura del capítulo cuatro.

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PRÓLOGO

D del primer caso ofi cial de Sida, hace exactamente treinta años, se propalan campañas en los me-dios de comunicación alertando a la población a enfrentar el siguiente dilema: tener o no tener Sida solo depende de la conducta sexual de los individuos. Según este dictamen, de la monogamia y del condón depende la suerte de las parejas, pues todo aquel que adquiera el virus de la inmunodefi cien-cia humana (VIH) está condenado a la muerte o al estigma social.

Tamaño dislate, lejos de tener un propósito educativo, conduce es al pánico generalizado y la aprovechan para inducir a la población al arrepentimiento religioso, al per-dón y a la “buena moral”, esta última desde una perspectiva puramente sexual, y hasta se ha llegado a afi rmar que el VIH y el Sida cayeron como un castigo divino dirigido a los homosexuales y prostitutas, principalmente, pero también hacia cualquier persona promiscua que tenga más de un compañero sexual.

Una situación similar sucede desde el punto de vista cien-tífi co, donde a partir de modelos creados en los laboratorios, seguidamente publican en reconocidas revistas científi cas del mundo que se está estudiando el “virus causante de la epidemia del Sida”, y se concluye que son contribuciones a tal conocimiento. A renglón seguido, en los medios de comu-

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nicación, se tergiversan las investigaciones asumiendo como generalidad y como verdad algo particular, modelado en un experimento bajo condiciones in vitro, que distan mucho del complejo sistema in vivo. Así, se generó el círculo vicioso perfecto: yo repito (los investigadores), tú repites (los medios de comunicación) y, fi nalmente, toda la población nos con-vencemos de “esa verdad”.

A las multinacionales farmacéuticas les preocupa recupe-rar inversiones motivadas por las investigaciones y obtener multimillonarias ganancias por la venta de medicamentos anti-VIH. A los periódicos les interesa avivar el mercadeo de las “noticias”. A las religiones y a los sectores retardatarios de todos los países les incumbe la tarea de explotar el miedo al VIH como un arma idónea para conjurar la “pérdida de las buenas costumbres” y tratar de mantener la unidad familiar. De esta forma, lograron imponer, a fuerza de repetirlo, tanto en revistas de divulgación científi ca o popular, la fábula de que el retrovirus denominado VIH y Sida son equivalentes.

Recientes investigaciones indican que nuestro genoma está constituido por una importante cantidad de los denomi-nados retrovirus endógenos, virus éstos muy similares, desde el punto de vista bioquímico, al VIH, con un papel fundamen-tal para la fi siología normal de nuestras células. No obstante, en ningún momento se escucha, ni existe el interés, en los medios de comunicación informar a la población que todo ser humano, así como todas las especies animales y vegetales de nuestro planeta, nacen, viven y mueren con una inimaginable cantidad de retrovirus y genes que codifi can para elementos móviles, y en contravía se continúa haciendo énfasis en el VIH cual si fuese distinto genética o bioquímicamente a los retrovirus con los cuales nacemos. La proporción de retrovirus endógenos en nuestro genoma es tan grande, que ningún

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individuo que se esté “muriendo de Sida” jamás alcanzará a tener una carga de VIH de tal proporción en su genoma.

Enfrentados con este panorama, a cualquier científi co o académico serio le resulta preocupante concluir o escribir puntos de vista contrarios sobre ciertas verdades aparente-mente demostradas, y en la cuales “ya no existe duda”. Sin embargo, nosotros creemos fi rmemente en que la copiosa literatura existente refuta tamañas “verdades”, y que pese a las presiones políticas, religiosas y sociales sobre el VIH y el Sida, la controversia debe inclinarse cada vez más con fi rmeza y decisión hacia el estudio prolijo del signifi cado científi co de poseer un alto porcentaje de retrovirus endó-genos, y a comprender por qué los factores epigenéticos, medioambientales y del estilo de vida de nuestra población son los agentes realmente infl uyentes y determinantes en el desarrollo del Sida.

Reviviendo épocas desgraciadas para la humanidad, du-rante tres décadas se han centrado en echarle la culpa a un virus, desviando así la atención de los profundos problemas de malnutrición, drogadicción y estrés emocional que sufre el mundo moderno, los cuales son la verdadera causa de mul-tiplicidad de enfermedades crónicas metabólicas, algunas de ellas con características de epidemia, tales como obesidad, resistencia a la insulina, diabetes, dislipidemias, cáncer y, por supuesto, Sida.

Finalmente, recordemos que no hay virus malos ni virus buenos, existen virus y hospederos, y cualquier virus o agente microbiológico puede matar si encuentra al hospedero apro-piado y en unas condiciones apropiadas. No olvidemos que al año mueren miles de personas víctimas del teóricamente inofensivo virus de la gripe, muertes que superan en número a las generadas por el virus AH1HN1, del cual por todo los confi nes de la Tierra se hizo un despliegue publicitario de

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proporciones descomunales con protervos fi nes comerciales y económicos, avalado desde Ginebra.

En el presente libro, deseamos compartir nuestra visión acerca de los elementos móviles, en particular sobre los retrovirus endógenos, su signifi cado y su relación con los retrovirus “exógenos” y el Sida. De igual forma, se analiza cómo determinados factores medioambientales, entre ellos la malnutrición y el consumo de drogas, pueden perfectamente conducir al Sida, sin que esté de por medio el VIH, mostrán-dole al lector que la ecuación VIH=Sida no tiene validez.

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CAPTÍTULO UNO

LA SECUENCIA DE LOS GENES NO LO ES TODO

No es la secuencia génica la que determina el genotipo o el fenotipo, es la interacción entre la actividad génica y los factores medioambientales lo que infl uye en la característica genotípica y fenotípica de los individuos.

La Epigenética: mucho más allá del determinismo genético

E los distintos genomas de animales puso de manifi esto que lo considerado como genoma tiene una pobre correlación con la complejidad de los rasgos fenotípicos de los organismos. También, se evidenció que existen pocas di-ferencias en los genes codifi cadores de proteínas de diversos grupos fi logenéticos, como mamíferos, aves y peces, entre otros. Así, el humano comparte 99% de los genes con el ratón y muchos de estos genes están conservados en otros taxo-nes, incluidas las plantas. Igualmente, los genes implicados en los procesos celulares básicos son compartidos por todos los organismos eucarióticos. Se conoce por ejemplo que el nematodo C. elegans, conformado por unas mil células, tiene unos diecinueve mil genes, casi un 29 % más que los insectos, los que tienen unos trece mil quinientos, y cercano al número de los seres humanos que se ha estimado en alrededor de veintiún mil genes.

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Con base en lo anterior surgen preguntas inevitables: ¿metabólicamente hablando, cómo puede nuestro organismo humano tener billones de funciones con tan solo veintiún mil o veinticinco mil genes?, ¿por qué dos organismos morfofi sio-lógicamente tan diferentes como un nematodo y un humano tienen un número de genes cercano?, ¿cómo puede un gen o su producto (RNAs o proteínas) tener una o múltiples fun-ciones?, ¿cómo explicar que una enfermedad heredada, con el gen afectado desde el nacimiento, sólo se manifi este en la edad adulta o en la vejez y no desde el propio nacimiento?, ¿si nacemos y morimos con el mismo número e identidad de genes, qué cambia en el genoma para explicar la niñez, la adultez y la vejez?, ¿por qué un corazón es tan distinto a un cerebro si las células constituyentes de ambos tienen exac-tamente el mismo DNA y los mismos genes?…

En parte, las anteriores preguntas se contestan a través de la epigenética, la cual induce a que los genes específi cos del corazón se expresen en este órgano y no en el cerebro; o que determinados genes se expresen o se repriman según múltiples estímulos medioambientales a nivel celular o del individuo en diversas etapas de su vida, desde la fecundación hasta su muerte.

La epigenética es el estudio de la epigénesis, es decir, los cambios en un organismo ocasionados por alteraciones en la expresión de la información genética sin modifi car el número de genes o su secuencia nucleotídica. De tal forma, los cam-bios epigenéticos infl uyen en el fenotipo sin alterar el geno-tipo. Igualmente, la epigenética involucra las características heredables que no pueden explicarse única y directamente a partir de la secuencia del DNA. No existe patología que afecte al ser humano que no tenga, en parte, una causa o un componente epigenético, y, a diferencia de las alteraciones

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genéticas, los trastornos metabólicos de origen epigenético pueden ser revertidos más fácilmente.

Para entender la trascendencia de los mecanismos epige-néticos veamos algunos ejemplos: existen gemelos monocigó-ticos (aquellos que son “idénticos”) en el que uno desarrolla un cáncer o una enfermedad neurodegenerativa, mientras que el otro no la presenta… ¿cómo se puede explicar este suceso si ambos comparten el mismo DNA? Una explicación válida es que aunque comparten los mismos genes, son diferentes epigenéticamente, es decir que poseen, entre otros factores, patrones de metilación del DNA y modifi cación química de las histonas diferentes, factores éstos altamente infl uencia-dos por el entorno medioambiental donde se desarrolló cada individuo.

Un ejemplo adicional para comprender la relevancia de los mecanismos epigenéticos es la clonación. El animal clonado suele presentar problemas de salud de forma tem-prana que no estaban presentes en el “original”. Aquí, parte de la explicación es que si bien el clonaje transfi ere el DNA idéntico de un individuo a la célula receptora, no sucede lo mismo con sus patrones epigenéticos. La oveja Dolly, primer mamífero clonado a partir de una célula somática mediante transferencia nuclear, presentó problemas de diabetes, obe-sidad y pérdida de la impronta genética debido a defectos epigenéticos. Vale la pena mencionar que un hallazgo tras-cendental de los experimentos de clonaje fue que el núcleo de las células somáticas, concretamente sus cromosomas, no pierden la capacidad de reprogramarse o de volver a su estado de inespecifi cidad o totipotencialidad, lo cual signifi ca que el núcleo de una célula somática no pierde su capacidad de diferenciarse hacia cualquier tipo de célula por el hecho de que ya se haya diferenciado hacia una célula con rasgos fenotípicos característicos de uno u otro tejido.

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Otros mecanismos diferentes a la secuencia nucleotídica que infl uyen sobre la actividad biológica de un gen en particu-lar, ejercida ésta a través de sus productos, los diversos tipos de RNAs o las proteínas, está determinada por la actividad de los demás genes, es decir, el contexto donde se expresa el gen, y por las señales del medio ambiente. En términos fi losófi cos, este fenómeno se denomina la relación entre lo interno –los genes en el núcleo celular– y lo externo a los genes, es decir, todo aquello externo al núcleo, al órgano y al organismo –el citoplasma, lo extracelular y el medio ambiente.

Con base en lo anterior, es comprensible que la hipóte-sis del determinismo genético, la cual intentó atribuir todos los rasgos fenotípicos de un individuo –su conducta, su bioquímica, su salud, su enfermedad, etc.– exclusivamente a la secuencia de los genes, no es del todo válida. Según el determinismo genético se nacía predestinado a sufrir una enfermedad o a tener una cualidad que no era modifi cable por el entorno medioambiental donde se desenvolvía el indi-viduo. No obstante, hoy en día se sabe que las características que defi nen la funcionalidad de una célula están dadas por las proteínas que las constituyen, entre muchas otras mo-léculas, las cuales son el resultado de patrones específi cos de la expresión de sus genes, hecho que depende signifi ca-tivamente del medio ambiente al cual sea sometida dicha célula, o el medio ambiente al cual sea sometido el organismo del cual ella hace parte. De esta manera, somos lo que son nuestras secuencias génicas, pero también nuestro ser está determinado por la forma en la cual ellas se transcriben y la forma en que se traducen, siendo absolutamente relevante el orden secuencial de la expresión génica, la intensidad, la velocidad, la vida media de los RNAs y de las proteínas; sus modifi caciones post-traduccionales y la interacción con otras proteínas y con multiplicidad de moléculas endógenas y exó-

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genas procedentes de la alimentación; por lo tanto, nuestros rasgos fenotípicos dependen del contexto molecular donde se encuentren nuestros genes y sus productos. Así mismo, el medio ambiente –la actividad física, el ejercicio, la ali-mentación, el estrés emocional, entre otros– infl uye sobre la expresión génica al modifi car multitud de rutas metabólicas y, por consiguiente, el contexto molecular. De esta manera, el medio ambiente modifi ca la bioquímica citoplasmática y ésta, a su vez, modifi ca la expresión génica, es decir, que estamos nuevamente ante eventos reguladores epigenéticos.

eda aún por determinar si la epigenética puede explicar por qué hay mínimas diferencias entre el genoma de un chim-pancé y el humano. Así mismo, surge la pregunta respecto de si la epigenética será capaz de explicar el desarrollo de diversidad de alteraciones metabólicas y enfermedades para las cuales no se han encontrado los “genes implicados”.

Las secuencias de DNA reguladoras:¿tan importantes como los genes?

La complejidad de los fenómenos biológicos hace suponer que conocer la secuencia de los genes y su ubicación, piedra angular del desarrollo y funcionamiento de los organismos, no explica qué hace que cada organismo sea lo que es y no otro. Por este motivo, es de trascendental relevancia estudiar los mecanismos que regulan la expresión génica, pues solo de esta forma podremos explicar que a pesar de compartir genes con los demás animales, cada especie es lo que es.

Si bien gran parte de los genes relacionados con la bio-química básica de cualquier célula están presentes en todos los eucariotas superiores, lo que es tremendamente variable entre ellos es el tipo y la distribución de las secuencias que regulan los genes, denominadas secuencias de DNA regulado-ras, poniéndose de manifi esto que, en parte, la complejidad de

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los organismos radica en las secuencias no codifi cadoras de proteínas, que en el hombre constituyen en su totalidad 98,5% de todo el DNA. Estas secuencias conforman el “DNA inter-génico”, es decir, intrones, elementos móviles y una variedad de secuencias repetidas. Desde esta perspectiva, tan solo 1,5% restante de nuestro DNA corresponde a genes codifi cantes de proteínas, estando este pequeño porcentaje regulado y controlado por la vasta cantidad de DNA intergénico.

Los cambios en los genes reguladores podría ser uno de los mecanismos implicados en la evolución de las especies y per-mite explicar que diferentes especies compartan los mismos genes pero, al poseer diferentes mecanismos de regulación, se generan organismos fenotípicamente diferentes. De esta manera el proceso evolutivo opera sobre las distintas partes funcionales del genoma, por ejemplo sobre los elementos reguladores que determinan cuándo, cuánto y dónde se ex-presan las unidades de DNA codifi cantes. Así, las diferencias en la actividad de estos elementos reguladores explica el hecho de que grupos tan alejados fi logenéticamente como artrópodos, nemátodos y vertebrados compartan gran parte de los genes directamente implicados en su desarrollo, pese a mostrar morfologías y fi siologías tan diferentes, implicando esto que los mismos genes pueden tener funciones distintas en diversos contextos moleculares.

Como parte de las secuencias de DNA reguladoras se encuentran los denominados elementos móviles y entre ellos los retrovirus endógenos, estos últimos constituyendo 8% de nuestro DNA, con una estructura bioquímica similar al virus asociado a la inmunodefi ciencia humana VIH.

Pese a que hoy en día se sabe que los retrovirus endóge-nos tienen un papel importante en la fi siología celular, a este conocimiento no se le ha dado la trascendencia científi ca que tiene. Discusiones en torno a la importancia de los retrovirus

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endógenos en los procesos de la regulación de la expresión génica no aparecen en los medios de comunicación masivos para informarle al público en general que todo individuo de la especie humana nace y vive toda su existencia con genes virales que poseen mecanismos moleculares y bioquímicos similares al VIH.

Es de esperar que si los retrovirus endógenos, así como otros elementos móviles, tienen relación o están implicados directamente con los mecanismos de regulación de la ex-presión de los genes, una alteración en ellos, inducida por ejemplo por factores epigenéticos provenientes de estímulos medioambientales negativos (estrés emocional, malnutrición, desnutrición, uso de drogas, inactividad física, etc.), puede ser el origen de multiplicidad de enfermedades metabólicas, entre ellas inmunodefi ciencias.

En el siguiente capítulo se plantean los diversos debates acerca del origen y evolución de los retrovirus endógenos y su relación con los denominados retrovirus “exógenos”, como el VIH y otros.

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CAPÍTULO DOS

REFLEXIONES SOBRE LA EVOLUCIÓN

DE LOS RETROVIRUS ENDÓGENOS

“Nada tiene sentido en Biología si no es a la luz de la evolución”.

P de la evolución de los retrovirus en-dógenos, necesariamente debemos conocer primero las ca-racterísticas estructurales, moleculares y funcionales de los denominados elementos móviles o elementos transponibles. Estos corresponden a secuencias nucleotídicas de DNA que constituyen aproximadamente 45% del genoma humano, pro-porción abrumadora si la comparamos con la proporción de secuencias génicas que codifi can para proteínas, cuyo valor está alrededor de 1,5%.

Los elementos móviles tienen la capacidad de “saltar” a otros lugares dentro de los genomas, de ahí que también se les denomine elementos transponibles. Desde su descubrimiento, en 1956, por Barbará McClintock, los elementos móviles se han encontrado en los genomas de casi todos los organismos y, si bien, inicialmente se consideró que eran “DNA basura” debido a la ausencia de investigaciones que soportaran sus posibles funciones, hoy en día se sabe que son secuencias reguladoras de especial trascendencia en los procesos de

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transcripción génica. Así mismo, se ha reconocido su papel protagónico en la evolución molecular de los genomas.

Básicamente existen dos grupos principales de elemen-tos móviles: los transposones y los retroelementos ó retro-transposones; estos últimos constituyendo 90% de todos los elementos transponibles. La característica trascendental de los retroelementos es que ellos se mueven mediante un me-canismo de “copie y pegue”, es decir, inicialmente se efectúa la transcripción del retroelemento a través de una RNA poli-merasa y, luego, se lleva a cabo una transcripción reversa del RNA a cDNA, empleando para ello una retrotranscriptasa. El cDNA así obtenido se inserta en una nueva posición dentro del genoma hospedero. Los transposones, a diferencia de los retroelementos, se mueven mediante un mecanismo de “corte y pegue”, sin involucrar retrotranscripción.

Generalidades moleculares de los retroelementos

Con base en la presencia o ausencia de LTRs (“Long Ter-minal Repeats”), los retroelementos se dividen en dos grupos principales. El primer grupo, aquellos que contienen LTRs, está constituido por los retrotransposones LTR, los retrotrans-posones tirosina recombinasa y los retrovirus endógenos. El segundo grupo, correspondiente a aquellos retroelementos que carecen de LTRs, incluye a los LINEs (“Long Interspersed Nuclear Elements”), los SINEs (“Short Interspersed Nuclear Elements”) y los pseudogenes procesados (Figura 2-1). A los retrovirus endógenos y a los LINEs se les denomina también retroelementos autónomos, en virtud de que ellos codifi can para las proteínas que necesitan para su replicación y trans-posición. A los SINEs y a los pseudogenes procesados, en cambio, se les denomina retroelementos no autónomos, pues se ha sugerido que ellos requieren de la maquinaria enzimá-tica de los LINEs para moverse dentro del genoma.

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Es importante mencionar que en el argot biomédico gene-ral, los retrovirus se clasifi can como “endógenos” y “exógenos”. Los primeros corresponden a aquel tipo de retroelementos que están insertos en el genoma y, por lo tanto, se nace con ellos, se vive con ellos y se los transmitimos a nuestros hijos. Así, todos los humanos llevamos secuencias de retrovirus endógenos como una parte de nuestro genoma.

Figura 2-1. Distribución del contenido de elementostransponibles y no transponibles en el genoma humano.

Los retrovirus “exógenos” son aquellos que el individuo puede adquirir en el transcurso de su vida. Por ejemplo el virus linfotrópico de células T humano (HTLV) se ha clasifi -cado como un retrovirus “exógeno”; así mismo, se ha incluido en este grupo al denominado “virus de la inmunodefi ciencia

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humana (HIV)”. Debe aclararse que exógeno no indica que puedan vivir fuera de la célula; el término se acuñó para indicar que provienen del exterior del organismo del indi-viduo al cual pueden infectar, pero siempre requieren de la maquinaria bioquímica celular y realizan toda su actividad metabólica al interior de la célula, es decir, son intracelulares de manera constante.

Los retrovirus “endógenos” pueden poseer marcos abier-tos de lectura para diversas proteínas, de forma idéntica a los “exógenos”. Ellos contienen el gen gag que codifi ca, entre otras, para una proteína estructural con capacidad de unión a ácidos nucleicos; y un gen pol, que codifi ca para una poli-proteína con actividad proteasa, retrotranscriptasa, RNAasa H e integrasa. El rasgo característico y fundamental de los retrovirus endógenos que los diferencia de los demás retro-elementos con LTRs, es que ellos poseen un gen adicional que codifi ca para la proteína de envoltura env, que les confi ere la capacidad potencial de llevar a cabo una “transposición” entre células y entre individuos, es decir, que esta proteína permite el empaquetamiento del material genético y demás proteínas necesarias para el virus, formando una partícula viral como tal, que puede salir de la célula donde ha sido generada y conquistar otras.

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Figura 2-2. Organización estructural desde el punto de vista génico y proteico de los diversos tipos de elementos

transponibles autónomos.

En la Figura 2-2 se compara el contenido y la funcionalidad de las diferentes proteínas constituyentes de los diversos tipos de elementos transponibles autónomos; y en la Tabla 2-1 se especifi ca la función de cada proteína codifi cada por el gen gag, pol y env de retrovirus “endógenos” y “exógenos”. A simple vista llama la atención la similitud del contenido proteico entre un retrovirus “endógeno” y un retrovirus “exógeno”.

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Tabla 2-1. Constituyentes proteicos de las partículas retrovirales

Asimismo, es importante enfatizar que los retrovirus endógenos se han encontrado en todos los genomas de or-ganismos vertebrados y constituyen alrededor de 8,3 % del genoma humano, es decir, que nacemos y vivimos con una proporción altísima de ellos, alrededor de cinco veces más que las secuencias que codifi can para proteínas. Algunos de estos retrovirus endógenos son biológicamente activos y multiplicidad de investigaciones han mostrado que, si bien la mayoría de los genes de retrovirus endógenos humanos son defectuosos para movilizarse, su secuencia puede ser funcional para la célula; unos pocos de ellos aún contienen genes con marcos abiertos de lectura, especialmente los genes env, para los cuales se ha evidenciado un signifi cativo nivel de transcripción en diversos tejidos provenientes de indivi-duos sanos (Figura 2-3), lo que sugirió inicialmente, y luego

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se comprobó, que los retrovirus endógenos juegan un papel importante en la bioquímica y fi siología celular normal.

Figura 2-3. Niveles de transcripción de los genes de cápside env de retrovirus endógenos en tejidos humanos de 19 individuos sanos. Técnica: PCR cuantitativo en tiempo real. Cada valor se expresa como el valor promedio con relación al valor obtenido para un plásmido de control evaluado en cada experimento de PCR. Los valores fueron corregidos con base en el contenido de RNA total de cada extracto de tejido empleando el transcripto 18S como control interno. LSP: linfocitos de sangre periférica; env: proteína de cápside. K, T, W, FRD y R: familias de retrovirus endógenos cuya expresión de la proteína env se evaluó. Figura construida a partir de los datos publicados en Parseval, N., et al. “Survey of human genes of retroviral origen: identifi cation and transcriptome of the genes with coding capacity for complete envelope proteins”.

Journal of Virology, 77, 10414-10422, (2003).

Otros estudios han mostrado que el gen env no solo se transcribe sino que su producto proteico puede jugar un papel importante en diversos procesos fi siológicos del hospedero, entre ellos la protección contra infecciones por retrovirus exó-genos a través de la interferencia con receptores; la protección

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del feto contra el sistema inmune materno a través de un efecto inmunosupresor local; y la morfogénesis placentaria. Otras funciones fi siológicas importantes de los retrovirus endógenos se describen en el próximo capítulo.

Los retroelementos tuvieron y tienen infl uenciasobre la evolución de los genomas de las especies

Los retroelementos, incluyendo los retrovirus endóge-nos, son abundantes en el genoma y generan variabilidad y plasticidad genómica, pues ellos tienen la capacidad de recombinarse entre sí gracias a sus homologías parciales. De igual forma, a través de eventos de retrotransposición pueden generar retrogenes y retro-pseudogenes, facilitan-do las duplicaciones génicas. La duplicación se presenta cuando la retrotranscriptasa, enzima característica de los retroelementos, sintetiza una secuencia de DNA a partir de una secuencia de RNA. La cadena nucleotídica de DNA así formada se integra al genoma, empleando para ello otra enzima característica de los retroelementos, la integrasa. De esta forma hay una duplicación estructural y funcional, pues estos nuevos genes insertados conservan la información de los inicialmente transcritos, pero adicionalmente tienen la posibilidad de adquirir nuevas funciones celulares.

Un ejemplo de lo anterior son los SINEs, que ocupan aproximadamente el 15% del genoma. Los SINEs son secuen-cias amplifi cadas derivadas de RNAs pequeños nucleares o de RNA de transferencia que no se traducen a proteínas, pero que tienen propiedades estructurales y enzimáticas. Otro grupo de genes procesados proviene de RNAs mensajeros maduros, que se caracterizan por carecer de intrones y de secuencias promotoras, pero mantienen el resto de secuencia que codifi ca para la proteína. A pesar de no tener la región promotora, muchos de ellos se transcriben debido a que su

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reubicación genómica los ha colocado bajo el control de otros promotores o de LTRs retrovirales con actividad promotora que están dispersos por todo el genoma. De este modo los retrogenes a menudo se expresan en distintos tipos de células o en diversos momentos del desarrollo celular con respecto a los genes parentales, por lo que pueden tener funciones alteradas o completamente nuevas. Los retro-pseudogenes, son genes aparentemente no operativos, no obstante, a pesar de poseer mutaciones puntuales, inserciones o deleciones, no pueden califi carse de inactivos, pues muchos de ellos se transcriben y en ocasiones se traducen, aunque se desconocen las posibles funciones de sus productos.

Inicialmente, se pensó que los retrovirus endógenos es-taban presentes a partir de los animales vertebrados y que durante el curso de la evolución sus progenitores “exógenos” se insertaron en las células de la línea germinal, convirtién-dose así en “retrovirus endógenos”. Un inconveniente a esta creencia es la difi cultad de la ocurrencia de este hecho a nivel somático, y que luego infecten la línea germinal. Otro inconveniente es que la infección de la línea germinal no es un evento frecuente y para explicar su incorporación allí, en proporción similar a la somática, debieron ocurrir muchos sucesos de este tipo, a juzgar por la existencia de diversas familias de retrovirus endógenos humanos poco relacionadas entre sí. Además, cada una de ellas presenta secuencias ho-mólogas en otros grupos de animales, incluidos los primates, lo cual es extraño, porque no es fácil que un grupo de retro-virus infecte al mismo tiempo varias especies tan diversas. Igualmente, ya se ha reportado que los retrovirus endógenos están presentes en otros grupos de animales como Artrópodos y Nematodos. Esto hace suponer que están en casi todos los organismos eucariotas complejos, constituyendo un grupo monofi lético.

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En Drosophila se ha demostrado que el retrovirus endó-geno gypsy y osvaldo producen viriones que pueden infectar, hecho que también se ha demostrado en plantas. Una parti-cularidad es que cada especie presenta cantidades y locali-zaciones de retrovirus en sus genomas de manera específi ca, es decir, es característica de cada especie, sugiriendo que el proceso evolutivo de los retroelementos en general fue tam-bién específi co en cada especie. Esto explica la universalidad de estos elementos y a la vez la especifi cidad, propia de la dinámica evolutiva de cada especie. La especifi cidad explica que concuerden las comparaciones fi logénéticas de la familia de retrovirus endógenos con la fi logenia de los organismos que los presentan. Por ejemplo, los primates tienen familias de retrovirus endógenos específi cas, y algunos miembros de la superfamilia de retrovirus endógenos humanos K (HERV-K) son únicas de la especie humana. Igualmente los chimpancés y gorilas tienen otros miembros de retrovirus endógenos que no se encuentran presentes en humanos.

En términos generales, la universalidad de los retrovirus se explica porque la retrotranscripción tiene un origen común, desde la célula primigenia, lo cual permite comprender por qué se encuentran retrovirus endógenos muy similares en es-pecies muy alejadas evolutivamente. Es la misma explicación de por qué se encuentran familias de genes codifi cantes de proteínas –genes homólogos- en diferentes especies también muy alejadas en la evolución, por ejemplo, la leptoglobina en plantas y la hemoglobina en animales. En el contexto de los retrovirus, el ejemplo característico de este hecho son las 22 familias de retrovirus endógenos identifi cadas actualmente en los humanos, de las cuales algunas se encuentran en espe-cies muy alejadas fi logenéticamente, aunque la mayoría son particulares de los primates. Las familias HERV-I y HERV-E, están en todos los vertebrados, mientras que HERV-L se

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encuentra en todos los placentarios, es decir, desde antes de la radiación de los mamíferos.

Estos ejemplos nos permiten pensar que la retrotrans-cripción es un evento inherente a la formación de la célula, evolucionó junto con ella y a la par de ella. Por esta razón, se ha hipotetizado que los virus, como el fusellovirus de Ar-chaea o el virus mycoplasma L3, podrían haber participado en el origen de la célula eucarionte. Se cree que estos virus participaron en la unión de bacterias primitivas para formar las primeras células eucariotas. Igualmente, los genes rela-cionados con la replicación en eucariotes pudieron derivarse de genes relacionados con estas funciones en los virus.

El proceso básico de retrotranscripción ocurre por igual en la línea germinal y somática, pues el mecanismo molecular ha sido común desde los inicios de la vida y es un proceso inherente a la evolución de las especies. Durante la evolución, los elementos móviles ligados a la retrotranscriptasa fueron adquiriendo otros elementos funcionales, hasta convertirse en retrovirus endógenos. Solo en etapas avanzadas de la evolución se convierten en retrovirus “exógenos” cuando adquieren la capacidad de salir de la célula.

La universalidad y la especifi cidad estructural de estos elementos ha permitido utilizarlos como marcadores evolu-tivos. Por ejemplo, cuando se analizan fi logenéticamente dos especies de animales diferentes y en ambos se encuentra un retrovirus integrado en el mismo sitio dentro del genoma, se ha interpretado el hecho como que las dos especies compar-ten un ancestro común, pues la probabilidad de integración independiente y exacta en un mismo sitio genómico es muy escasa. Por esto, los retrovirus endógenos se emplean como instrumentos de investigación en la separación evolutiva de los humanos y los grandes primates africanos, pues algunos provirus están solamente en especies de simios, mientras que

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otros son exclusivos de humanos. Sin embargo, hay que ser prudente en la interpretación o en la generalización de estos aparentes únicos hallazgos, pues el hecho de que no estén no signifi ca que no estuvieron en el pasado inmediato –una secuencia nucleotídica se puede perder a través de la denomi-nada segregación alélica o a la pérdida de locus provirales–. Para eliminar un provirus fi jo del genoma de la población, por ejemplo del ancestro común de dos especies, deben ocurrir procesos de recombinación y deleciones intracromosomales. De acuerdo con el anterior concepto, los actuales retrovirus activos que se encuentran en el genoma humano y que están en un sitio distinto al del chimpancé, pudo deberse a que se movieron después de la divergencia entre las dos espe-cies. Así, al analizar la presencia de los retrovirus endógenos en el genoma, la inserción en sitios diferentes no descarta el que tengan un ancestro común.

En general, la actividad de los retroelementos y retrovirus endógenos responde a las condiciones ambientales. Por esto, el movimiento de estos elementos puede ocurrir de manera “brusca” en las poblaciones y contribuir a procesos evoluti-vos de las especies de manera importante. Signifi ca que los cambios genómicos generados por ellos no son graduales, sino que aparecen en oleadas, coincidiendo con situaciones ambientales críticas. Por ejemplo, existe una hipótesis que sugiere que los elementos transponibles fueron responsables de la aparición “casi simultánea” de diversidad de especies en el Cámbrico. En la así llamada explosión del Cámbrico, aparecieron por primera vez cincuenta grandes grupos de organismos (fi los), sin que existieran en muchos casos antecesores evidentes. Este fenómeno no puede explicarse exclusivamente con base en la teoría de Darwin.

La capacidad de responder ante factores del medio ambiente, así como su capacidad de movilidad dentro del

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genoma y la abundancia relativa de los retroelementos en los genomas de todas las especies, determina que lo carac-terístico del proceso evolutivo sea la inestabilidad genética. El “motor” de dicho proceso es la duplicación, la mutación y la movilidad de genes o de segmentos –el denominado ba-rajamiento genómico– que lleva a la activación, inactivación o modifi cación en la expresión de genes o grupos de genes según los requerimientos de adaptación celular en respuesta a los estímulos del entorno.

La inestabilidad genética depende de varios factores, entre ellos, los distintos sistemas de reparación y/o recom-binación del DNA y la presencia de elementos móviles. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que cuando los genomas de las especies ya se han “estabilizado”, es decir, que la especie se reproduce como especie, con características fenotípicas y genotípicas defi nidas y constantes, los movimientos in-controlados de los elementos transponibles originarán caos o alteraciones metabólicas celulares signifi cativas, con el desarrollo consecuente de enfermedad, e incluso la muerte para el individuo. Esto hace suponer que el movimiento y la actividad de los diferentes elementos transponibles necesa-riamente tienen que estar fi namente controlados por meca-nismos desarrollados durante miles de años de evolución de los distintos genomas. Estos mecanismos aún no se conocen plenamente.

Refl exiones sobre la evolución de los retrovirus endógenos

El problema del origen y evolución de los virus ha sido histórica y sutilmente evitado por los biólogos evolucionistas que estudian el origen de la vida. Ha habido multiplicidad de debates acerca de si los virus surgieron antes, durante o después de la primera célula, hace más de 3.500 millones de años.

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Con respecto al origen de los retrovirus endógenos, han surgido dos hipótesis principales, diametralmente opuestas: una es la opinión de investigadores que sugieren el origen “exógeno” de ellos, considerando que los virus exógenos infectaron las células germinales de cada especie y que, posteriormente, perdieron la capacidad de vivir en forma independiente del genoma humano, es decir, perdieron la capacidad de vivir como virus exógenos, y se convirtieron en elementos indispensables en el genoma, a tal punto que su remoción conduciría a la extinción de una especie, incluida la humana.

Pero con esta hipótesis, ¿cómo explicar entonces, sin caer en contradicciones, que un retrovirus exógeno invade una especie y de repente se vuelve trascendental para la existencia de esa especie, dado que si se elimina el retrovirus la especie se extingue?

Los que defi enden esta versión se apoyan en la idea del “parasitismo pandémico”, señalando que los retrovirus pueden “seleccionar” a la población huésped y evolucionar en conjunto con los sobrevivientes. Consideran que dicha relación se mantiene gracias a un mutualismo o fuerza evo-lutiva de simbiosis, conocida como simbiogénesis. Resaltan como ejemplo el origen de las mitocondrias y los cloroplastos, los cuales permiten a los eucariotas utilizar oxígeno como aceptor de electrones para la obtención de energía y a las plantas captar energía solar, respectivamente. Consideran que la selección natural, al operar a nivel individual en la simbiogénesis, actúa sobre ambos organismos en los que adapta una estrategia evolutiva estable.

Sin embargo, la anterior hipótesis no hace ningún esfuerzo por sugerir por qué los retroelementos existen en todos los organismos a lo largo de la escala evolutiva y los retrovirus en todos los vertebrados, y en todos ellos cumplen funciones

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vitales para el organismo y la especie… ¿cómo es que algo tan complejo como la placentación y toda su intrincada fi -siología depende súbitamente de los retrovirus que invaden un vertebrado en particular?

Una segunda hipótesis con respecto al origen de los retro-virus endógenos, la cual tiene mucha más lógica bioquímica, es aquella que involucra al mecanismo de retrotranscripción como parte fundamental del origen y la evolución de la vida. En este proceso evolutivo, la enzima retrotranscriptasa formó parte de las moléculas complejas que dieron origen a la vida, evolucionó junto con esta, y todos los mecanismos derivados de su actividad están presentes desde los mismos orígenes de la vida hasta nuestros días. Así, a través del tiempo, la enzima fue adquiriendo actividades enzimáticas adicionales como RNAasa H y dominios integrasa y proteasa. La evidencia a favor de esta segunda hipótesis es que la retrotranscriptasa de todos los retroelementos tiene cierta homología aminoacídica y es ubicua en todos los organismos, lo que permite inferir que esta enzima tuvo un origen evolutivo común. Así mismo, la actividad de retrotranscripción se presenta en todos los organismos vivos y es de resaltar que en el genoma humano existen aproximadamente 350 genes que codifi can para re-trotranscriptasas; no obstante, muy pocas de ellas han sido ampliamente caracterizadas. Entre las retrotranscriptasas que se han descrito ampliamente en la literatura está la telomerasa, implicada en el alargamiento de los telómeros cromosomales.

De tal forma, tiene más coherencia pensar que la retro-transcripción es un proceso que siempre ha estado presente en la vida; desde sus orígenes en el denominado “mundo RNA”, ha evolucionado de lo simple a lo complejo y en este tránsito ha generado diversos retroelementos, igualmente

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desde simples hasta complejos, es decir, desde los retrones hasta los retrovirus endógenos.

El pensamiento antes mencionado es opuesto al descrito al comienzo, pues se apoya en la hipótesis del proceso evolutivo. Inicialmente se origina el gen que codifi ca para la enzima retrotranscriptasa, luego los retroelementos, posteriormente los retrovirus endógenos y, paralelamente, o en un evento posterior, los retrovirus exógenos, cuando los endógenos adquieren la capacidad de ensamblar sus proteínas y empa-quetarlas dentro de una cápside proteica codifi cada por el gen env, formando así partículas virales con plena capacidad de salir de la célula y conquistar otras. Este proceso se da simultáneamente con la evolución de los organismos y de las especies, es causa y a la vez efecto de su evolución. Sólo de esta manera se entiende bien que la selección natural actúe a nivel de ambos aspectos, relacionándolos en un mutualismo simbiótico a nivel molecular: el genoma del organismo y los retroelementos.

Incluso, es probable, teniendo en cuenta las hipótesis del mundo RNA, que primero se hubiesen originado virus con genoma RNA y luego los de DNA, antes de la aparición de los eucariotas. En este sentido, una “reliquia evolutiva” y evidencia importante del tránsito de virus RNA a DNA es el virus de la hepatitis B. Este virus tiene un genoma DNA, pero conserva el mecanismo de retrotranscripción para replicarse. Es decir, la evolución de genes “independientes” de genomas celulares se ha puesto de manifi esto desde los mismos orígenes de la célula procariota, por lo cual los virus son entidades intracelulares obligadas, que evolucionaron junto con la célula procariota, desarrollando funciones vitales para ella. Esto, en parte, explica que 80% de los genes virales no tienen su contrapartida en las bases de datos genéticas de eucariotas.

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Por otra parte, es importante tener en cuenta que la trans-ferencia horizontal de genes, ampliamente desarrollada en el mundo procariota, dependió y depende actualmente del em-pleo de agentes virales como mecanismo de transducción de la información genética en pro de la adaptación favorable de las bacterias hacia condiciones adversas medioambientales. Así, compartir secuencias génicas funcionales al incorporarlas en las secuencias génicas virales actúa como un mecanismo de adaptación rápida y de carácter poblacional, a diferencia de los fenómenos de conjugación y transformación, más es-pecífi cos y limitados. La cantidad de información contenida en los genomas víricos es asombrosa, portando todo tipo de secuencias útiles, desde las de producción de quitina y ácido hialurónico hasta aquellas implicadas en procesos fotosintéti-cos y de motilidad celular. A este respecto se ha considerado que toda la diversa información genética bacteriana está con-tenida y representada en el conjunto de los viromas, siendo así una información completamente transferible.

La transferencia horizontal de genes parece haber sido un mecanismo muy activo e importante en la confi guración del mundo procariota. De tal forma, análisis comparativos de mecanismos de obtención de energía y otros procesos celula-res revelan una complicada trama fi logenética generada por reiterados eventos de transferencia horizontal de genes y no tanto con los procesos de divergencia vertical. Este proceso debió ser fundamental para establecer la actual versatilidad de los microorganismos eucariotas y para el establecimiento de las pautas de los ecosistemas, desde el punto de vista bioló-gico, funcional, molecular y evolutivo. Desde esta perspectiva es fácilmente observable la trascendental importancia de los retrovirus endógenos y luego de los “exógenos”, al poder llevar éstos la información genética fuera de la célula.

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En conclusión, la retrotranscripción es un mecanismo ligado a los orígenes de la vida, a partir de la cual los retro-elementos evolucionaron hasta conformar los retrovirus en-dógenos. Durante este proceso evolutivo, algunos se hicieron “independientes” en la medida en que adquirieron nuevos elementos bioquímicos que les permitió moverse fuera de la célula para conquistar otros órganos del individuo, y su máxima “independencia” la adquieren cuando pueden, for-tuitamente, alcanzar otros individuos de la misma especie o de especies diferentes. Es sólo en esta segunda etapa de “in-dependencia” cuando se podrían considerar como “intrusos” genómicos y/o “retrovirus exógenos”.

Todo lo mencionado hasta el momento, permite afi rmar que la visión que enfatiza la relación de retrovirus endóge-nos con los genomas como una simple relación de parásito-hospedero, no es una hipótesis coherente.

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53. York DF, Vigne R, Verwoerd DW, erat G. Nucleotide sequence of the jaagsiekte retrovirus, an exogenous and endogenous type D and B retrovirus of sheep and goats. J Virol. 1992;66(8):4930-9.

54. Zdobnov EM, Campillos M, Harrington ED, Torrents D, Bork P. Protein coding potential of retroviruses and other transposable elements in vertebrate genomes. Nucleic Acids Res. 2005;33(3):946-54.

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CAPÍTULO TRES

CONSIDERACIONES ACERCA DE LA SIMILITUD

ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL DE LOS RETROVIRUS ENDÓGENOS Y EXÓGENOS, COMO EVIDENCIA

DE SU ORIGEN ANCESTRAL COMÚN

G O N Q, QF, M.S

La estructura y el contexto bioquímico donde se encuentra una molécula, determina su función fi siológica.

H 2000, los análisis fi logenéticos de retrovirus exógenos y endógenos se habían soportado esencialmente en el gen pol, cuyo producto de expresión, la transcriptasa reversa, o también denominada retrotranscriptasa, es al-tamente conservada. Esta enzima es esencial para el ciclo de vida de todos los retrovirus. Recientemente, se encontró que otros genes poseen también secuencias conservadas cuyos productos proteicos son igualmente vitales para la funcionalidad biológica de los retrovirus. Por ejemplo, en los ectodominios de la subunidad transmembranar (TM) de la proteína env, existe una secuencia aminoacídica constituida por 17 aminoácidos, denominada CKS-17 (Figura 3-1A), alta-mente conservada en retrovirus “exógenos” como el virus de la leucemia humana (HTLV-1), el virus de la leucemia murina

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(MoMuLV), el retrovirus de simios Mason-Pfi zer (MPMV) y muchos otros, al igual que en el retrovirus endógeno humano HERV-FRD (Sincitina-2).

Estudios de laboratorio realizados in vitro en cultivos ce-lulares e in vivo con animales, evidenciaron que el fragmento proteico conformado por la secuencia CKS-17 es indispen-sable para la funcionalidad de los retrovirus exógenos. Esta afi rmación se dedujo porque los resultados experimentales sugirieron que la secuencia CKS-17 no solo participa en la fusión y entrada del virus a la célula blanco, sino que también posee funciones inmunosupresoras; permitiendo especular que bajo condiciones celulares propicias inductoras de la replicación viral (estrés celular, malnutrición, drogadicción, etc.) esta región proteica puede favorecer la evasión del ya menguado sistema inmunológico del individuo infectado.

Figura 3-1. A. Estructura génica del retrovirus de la leucemia murina (MoMuLV). Se muestra el gen env y el dominio CKS-17 ubicado en la región transmembranal (TM). B. Diagrama esque-mático de las proteínas codifi cadas por el gen env. SU: proteína de superfi cie; TM: proteína transmembranal; DIM: dominio in-munomodulador. El círculo rojo señala la posición del fragmento peptídico constituido por 30 residuos (FP30) escogido para los

análisis comparativos estructurales.

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Las anteriores observaciones fueron vistas al inducir la expresión de la proteína env en células tumorales mediante la transfección del gen para que permanentemente su pro-ducto de expresión se ubicara en la membrana; y luego se trasplantaron dichas células en animales inmunocompeten-tes alogénicos de la misma especie a la que pertenecían las células tumorales. En este caso, la expresión de la proteína env del virus de la leucemia murina, del virus de simios Mason-Pfi zer o del retrovirus endógeno humano HERV-H en las líneas tumorales murinas, coincidió con una mejor proliferación tumoral en los ratones a los cuales se les trans-plantó las células. Esto se interpreta como si la proteína env estuviese interfi riendo con los mecanismos de defensa del hospedero, explicando la mayor proliferación respecto a las células control, también tumorales pero no transfectadas con el gen env. Sin embargo, un inconveniente en este tipo de experimentos es que no se puede correlacionar la cantidad de la expresión de la proteína env bajo las condiciones de laboratorio usando vectores de expresión, con la cantidad de proteína expresada en un proceso infeccioso “natural”. Es decir, en las condiciones experimentales descritas, donde se expresa una sola proteína, en concentraciones no “fi siológi-cas”, puede interferir con la funcionalidad de la célula o del sistema inmune del hospedero de manera muy distinta que cuando entra el virión completo a la célula. La razón es que los retrovirus tienen en sus genomas secuencias en cis regu-ladoras a las cuales se unen factores celulares para reprimir la velocidad de replicación viral.

Es fundamentalmente importante comprender que los retrovirus en general no cuentan con una maquinaria bio-química que los haga autónomos de la célula; en su lugar, se introducen en el genoma celular y se replican junto con la célula en condiciones estables, sin generar viriones. Para que

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se produzcan viriones o se traduzcan ciertas proteínas, se re-quiere que la célula lo “induzca”, ya sea de manera controlada, como es el caso de expresión de proteínas en los retrovirus endógenos para cumplir procesos fi siológicos normales, eventos descritos en el capítulo “Funciones fi siológicas de los retrovirus endógenos”; o de manera desordenada cuando la célula es sometida a condiciones de estrés como malnutrición, exposición a xenobióticos por drogadicción, entre otros. Estas condiciones de estrés son las que conllevan a la expresión de los viriones, su salida de la célula produciendo la muerte de ésta y la infección de otras células. Lo mismo sucede en condiciones de laboratorio, cuando los animales son some-tidos a transplantes celulares como el descrito antes. En el experimento descrito, como sólo se expresa la proteína env, no se forman viriones y únicamente se le confi eren ventajas a la línea celular tumoral afectando al sistema inmune del hospedero.

Este análisis permite comprender que aunque los virus endógenos y “exógenos” poseen la proteína env con dominios fusogénicos e inmunosupresores, la actividad de tales domi-nios es diferente según las condiciones en que se exprese: si es en la placenta, contribuye a la formación del sincitiotrofo-blasto, si es en una célula tumoral, probablemente contribuya a la fusión celular y a generar ventajas evolutivas al formar un híbrido celular con mutaciones complementarias. Como se menciona en un capítulo posterior, las proteínas expresadas por estos virus tienen actividad funcional diferente depen-diendo del contexto en el que ocurra la expresión, pudiendo ser una función fi siológica normal o fi siopatológica. Por esto no es correcto decir que la secuencia peptídica CKS-17 es es-trictamente “inmunosupresora”, como lo mencionan algunos autores, es preferible denominarla “inmunomoduladora” dado que las células pueden modular la expresión de los retrovirus

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endógenos con propósitos fi siológicos benéfi cos y normales; no obstante, puede haber una desregulación en su expresión como por ejemplo en cáncer y otras enfermedades sistémicas crónicas como la artritis reumatoidea, la diabetes, la obesidad o la hipertensión, favoreciendo el proceso patológico.

Para entender por qué la actividad de los dominios es diferente según las condiciones en que se expresen, recor-demos que todas las proteínas se componen de elementos arquitectónicos, llamados dominios proteicos, que pueden ser identifi cados por las similitudes estructurales y funcionales entre unos y otros. Los dominios son unidades estructurales “independientes” en las proteínas y muchas de ellas están compuestas por uno o varios dominios; proteínas que realizan tareas biológicas muy diferentes pueden contener dominios proteicos idénticos. Todos los organismos vivos son similares a nivel molecular, 20 aminoácidos con estereoisomería L, y los mismos nucleótidos con el azúcar, el fosfato y las 4 ba-ses nitrogenadas, sugiriendo que todos poseen un ancestro común que adquirió esas características. Se cree que este proceso parte desde los orígenes de la vida misma, en espe-cial cuando se llegó a tener un material genético funcional. A partir de entonces, su complejidad habría aumentado por el mecanismo de duplicación de genes existentes, más que por generación de nuevo material genético.

Debemos comprender que la función de una proteína es el resultado de las funciones de sus dominios, cambios en la estructura tridimensional de la proteína lleva a cambios en la función, pues expone al entorno dominios diferentes los cuales interactuarán con otros dominios de otras proteínas realizando así la función biológica. Por esta razón, aunque los virus endógenos y “exógenos” poseen la proteína env con dominios fusogénicos e inmunosupresores, la actividad de

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tales dominios es diferente según las condiciones en que se expresen.

Se considera que la mayoría de las proteínas que cata-lizan hoy en día las vías metabólicas pueden haber surgido de la duplicación de unos pocos genes. De esta manera, una copia puede proveer la función original necesaria, y la otra acumular las mutaciones que alteran esa función. Muchas veces las duplicaciones no dan lugar a nuevas proteínas con nuevas funciones, sino que los genes duplicados conservan su función y siguen perteneciendo al grupo original –”in-paralogs”– mientras que los “out-paralogs” no. Por ejemplo, en el ser humano hay diversas copias del gen ras, implicado en transducción de señales. Estas proteínas conservan más o menos la función original, aunque cada una se expresa en distintos tejidos, bajo distintas condiciones, son “in-paralogs”. Por otra parte, las proteínas rab son parientes de ras, y son “out-paralogs”. Todo lo anterior implica que la función de los diferentes dominios proteicos depende de la estructura y el contexto bioquímico donde se encuentra la molécula.

Con base en este conocimiento, no se puede asignar fun-ciones “universales” a un dominio cuando se experimenta expresando solamente la proteína env retroviral, por ejemplo, a cuando se introduce al organismo el retrovirus “exógeno” completo. Estos retrovirus se replican activamente, forman viriones y expresan proteínas como env para poder fusionar células, infectar otras y escapar del control inmunológico. Sin embargo, estos eventos se ven favorecidos solamente cuando las células del individuo están bajo condiciones de estrés y el retrovirus sensa que la célula donde habita va hacia la destrucción; bajo otras condiciones, ellos no se replican, sino que permanecen silentes, insertos en el genoma, replicando su material genético solamente cuando la célula se divide y duplica el suyo.

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Similitudes estructurales de la secuenciainmunomoduladora de las proteínas Envde retrovirus endógenos y “exógenos”

Es interesante analizar la asombrosa similitud existente entre la estructura de los retrovirus endógenos y “exógenos”, específi camente con relación a sus secuencias inmunomo-duladoras. Aún cuando la estructura primaria puede tener algunos puntos de divergencia signifi cativos con respecto a la identidad aminoacídica, la conservación radica en la alta homología de la estructura tridimensional; de hecho, esta característica fue la que permitió identifi car a través de experimentos de mutagénesis dirigida la existencia de residuos críticos que confi eren las propiedades fusogénicas e inmunomoduladoras a esta región proteica.

La longitud de la secuencia aminoacídica para los análi-sis de homología estructural mostrados a continuación, se escogió teniendo en cuenta que ésta incluyera el dominio inmunomodulador y las cisteínas que generan el puente di-sulfuro característico de la región transmembranal (TM) de la proteína env, el cual está presente en todos los retrovirus endógenos y “exógenos” conocidos, y en virus de otras fami-lias como el virus de la infl uenza y el ébola. Es importante recordar que el gen env codifi ca para una cadena aminoacídi-ca que se hidroliza en dos proteínas: la proteína de superfi cie (SU), que participa en el reconocimiento del receptor; y la proteína transmembranal (TM), que ancla todo el complejo env a la membrana de la célula blanco y es la directamente responsable de la fusión y entrada del virus (Figura 3-1B).

En la Figura 3-2A se ilustra la alineación y el análisis de homología en la secuencia FP30 y CKS-17 de las proteínas env del retrovirus endógeno humano HERV-FRD (sincitina-2), y su equivalente murino (sincitina-B); y entre HERV-FRD y el

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retrovirus de la leucemia murina (MoMuLV) y el retrovirus de la leucemia humana (HTLV-1).

Figura 3-2. MoMuLV: virus de la leucemia murina; FeLV: virus de la leucemia felina; BLV: virus de la leucemia bovina; HTLV-1, virus linfotrópico T humano tipo 1; HTLV-2, virus linfotrópico T humano tipo 2; SRV-1, retrovirus de simio tipo 1; SRV-2, retrovirus de simio tipo 2; MPMV, virus Mason-Pfi zer de micos; HERV, retrovirus endógeno humano; PERV-C, retrovirus endógeno de cerdo. Sin-ticina-2: retrovirus endógeno humano FRD (HERV-FRD); Sincitina B: retrovirus endógeno de ratón; A. Azul: aminoácidos idénticos entre las dos secuencias comparadas; verde oscuro: aminoácidos conservados y/o sustitución que se favorece; verde claro, aminoá-cidos semiconservados y/o sustitución neutra. En letra amarilla se han resaltado aminoácidos en posiciones importantes que los contienen otros retrovirus exógenos y endógenos con demostradas propiedades inmunosupresoras; en rojo se resalta la presencia de cisteínas. A: La alineación y los análisis de conservación se hicieron de manera manual, teniendo en cuenta el contexto de estructura secundaria donde se encuentra el aminoácido. La numeración se indica con respecto al motivo inmunomodulador (CKS-17). El por-

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centaje de homología se determinó con la sumatoria de residuos idénticos y conservados. B. Azul fuerte indica una frecuencia del aminoácido mayor al 80% entre las secuencias comparadas; azul moderado indica una frecuencia mayor al 60% e inferior o igual al 80%; azul claro indica una frecuencia mayor al 40% e inferior o igual al 60%; blanco indica una frecuencia inferior o igual al 40%. Las alineaciones fueron realizadas con el programa COBALT (Pa-padopoulos JS and Agarwala R., Bioinformatics 23:1073-79, 2007). C. Azul: aminoácidos idénticos entre las dos secuencias com-paradas; verde oscuro: aminoácidos conservados y/o sustitución que se favorece; verde claro, aminoácidos semiconservados y/o sustitución neutra. La alineación y los análisis de conservación se hicieron de manera manual, teniendo en cuenta el contexto de estructura secundaria donde se encuentra el aminoácido. La numeración se indica con respecto al motivo inmunomodulador (CKS-17). Homología derivada NEF: azul: residuo aminoacídico común con uno o más retrovirus endógenos o exógenos; verde oscuro: residuo aminoacídico conservado o sustitución favorecida con respecto a uno o más retrovirus endógeno u exógenos; verde claro: residuo aminoacídico semiconservado o sustitución neutra con respecto a uno o más retrovirus endógeno u exógenos. Los residuos aminoacídicos indicados en naranja corresponden a los aminoácidos que colocalizan en la estructura tridimensional de

las Figuras 5, 6 y 7 paneles C.

Los signifi cativos porcentajes de identidad y homología en la estructura primaria del péptido analizado sugieren dos cosas fundamentales: primero, que existe un origen ancestral común entre estos retrovirus; segundo, que este dominio ha de ser importante para la funcionalidad biológica de estos agentes virales. Esto es probable debido a que un mecanismo importante en la evolución ha sido la duplicación de genes, como se mencionó líneas arriba. Se debe recordar que todas las proteínas poseen un ancestro común desde los orígenes de la vida, produciendo variabilidad funcional por la duplica-ción de genes, más que por la generación de nuevo material genético.

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Es con base en este conocimiento que resulta difícil acep-tar que los retrovirus endógenos son parásitos que provienen de virus “exógenos” ancestrales y que se adaptaron para cum-plir cientos o miles de funciones importantes en organismos complejos como los vertebrados o mamíferos. Hay cierta resistencia de algunos científi cos a aceptar la idea contraria, pero lo más coherente desde el punto de vista bioquímico y evolutivo es que los virus “exógenos” salieron de la célula primigenia, se formaron junto con ésta y han evolucionado a la par con las especies. La retrotranscripción, presente desde los orígenes de la vida, ha evolucionado junto con la célula, los organismos y las especies. Los retroelementos y retrovirus son causa y a la vez efecto de la evolución.

Deberíamos proceder a comparar las proteínas de los retrovirus “exógenos” con los endógenos teniendo en cuenta que lo ancestral es lo endógeno. Signifi ca que la función ancestral que realizan los retroelementos y retrovirus endó-genos, es la función “normal”; en cambio, la de los “exógenos”, dado que conservan ciertos dominios similares los pueden utilizar para cumplir funciones necesarias para su replica-ción y conquista de distintos individuos de la especie. Así, la función quedó retenida en el genoma de los retrovirus “exógenos” y pasó a las siguientes generaciones, acumularon mutaciones, generaron variación y a la vez conservaron los procesos bioquímicos básicos ya adquiridos. Este proceso se conoce como evolución divergente – variaciones de la misma proteína, que tiene la misma función biológica pero diferente secuencia–. izá por esto, las similitudes en la secuencia o la estructura de una proteína refl ejan la conservación de toda la función o parte de ella; aunque proteínas que son muy similares en estructura y secuencia pueden llevar a cabo fun-ciones distintas, y proteínas con estructuras distintas pueden tener funciones idénticas. Esto depende fundamentalmente

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del contexto molecular en que se encuentre la proteína y la constante interacción con las otras moléculas. Sin embargo, en términos generales, se sabe que la función y la estructura tridimensional están íntimamente relacionadas.

En la Figura 3-2B se muestra la identidad aminoacídi-ca entre 7 retrovirus endógenos (5 humanos, 1 murino y 1 porcino) y 8 retrovirus “exógenos” de diferentes especies, que amplían la observación de este fenómeno y soportan su origen ancestral común.

Adicionalmente, no es sufi ciente encontrar una estructura primaria signifi cativamente conservada para sugerir una fun-cionalidad biológica común. Es necesario también que haya homología en la estructura tridimensional o conformacional. En las Figuras 3-3(1 y 2) se superponen las estructuras con-formacionales secundarias del retrovirus endógeno humano HERV-FRD (sincitina-2) con los retrovirus exógenos MoMuLV y HTLV-1. Como puede observarse, la similitud tridimensio-nal es también signifi cativamente alta, lo que aporta mayor evidencia con respecto a su origen evolutivo común.

Ahora bien, los estudios de relación estructura-actividad de la secuencia CKS-17 revelaron que en los 10 primeros residuos, ubicados hacia el extremo N-terminal, radicaba la función inmunomoduladora; de forma interesante, como puede observarse en la Figura 3-2B, esta es la zona más con-servada en las estructuras primarias de diversos retrovirus “exógenos” y endógenos. Estudios adicionales revelaron que un péptido sintético con la secuencia LDLLFL (posición 7 a 12) inhibía la linfoproliferación estimulada con interleuqui-na-2 (IL-2) y ligandos del correceptor CD3, sugiriendo ello que en esta secuencia podría radicar la actividad biológica mencionada.

Otras investigaciones realizadas recientemente mostraron que los residuos en la posición 14 también son importantes:

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cuando se sustituye la glutamina (Q) por una arginina (R) en la sincitina-2 o en la proteína env del virus Mason-Pfi zer de simios; o se cambia el ácido glutámico (E) por una arginina (R) en el virus de la leucemia murina, el efecto inmunomodulador se anula. No obstante, la presencia de un aminoácido como la lisina, cargado positivamente al igual que la arginina, no altera el efecto biológico, tal como lo demostraron los estudios in vivo con la proteína env del retrovirus endógeno humano H (HERV-H). Llama la atención que el ácido glutámico, la glutamina y/o la lisina son residuos altamente conservados en esta posición entre todos los retrovirus endógenos y “exógenos”.

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Figura 3-3. Superposición estructural conformacional del fragmento proteico FP30 del retrovirus endógeno humano HERV-FRD (Sincitina-2) con el: 1. Fragmento FP30 del ret-rovirus exógeno MoMuLV (virus de la leucemia murina). Panel A. Superposición del esqueleto peptídico. En amarillo la estructura de HERV-FRD y en azul la estructura MoMuLV; Panel B, superposición del esqueleto peptídico y las cadenas laterales aminoacídicas. Panel C. Superposición del esqueleto peptídico coloreado según el contenido de estructura secundaria. Rojo: alfa-hélices; gris: coil. 2. Fragmento FP30 del retrovirus exógeno HTLV-1 (virus de la leucemia humana). Panel A. Superposición del esqueleto peptídico. En amarillo la estructura de HERV-FRD y en azul la estructura deHTLV-1. Panel B, superposición del esqueleto peptídico y las cadenas laterales aminoacídicas. Panel C. Superposición del esqueleto peptídico coloreado según el con-tenido de estructura secundaria. Rojo: alfa-hélices; gris: coil. 3. Fragmento equivalente de la proteína nef del virus de la inmunodefi ciencia humana (VIH). Se resaltan en color las regiones de alta homología indicadas en la Figura 3-2 C. Panel A: superposición del esqueleto peptídico. En amarillo, HTLV-1; en

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rojo VIH; Panel B: superimposición del esqueleto peptídico. En azul aminoácidos comunes entre las dos estructuras; verde oscuro, residuos aminoacídicos conservados o sustituciones favorecidas; verde claro, residuos aminoacídicos semiconservados o sustitu-ciones neutras. Panel C: superposición del esqueleto peptídico más las cadenas laterales de los correspondientes aminoácidos. Las convenciones de color son iguales a las del panel B. En naranja se indica la colocalización espacial del residuo en posición 14, in-dicada en la Figura 3-2 C para ambas secuencias. 4. Fragmento equivalente de la proteína nef del virus de la inmunodefi -ciencia humana (VIH). Se resaltan en color las regiones de alta homología indicadas en la Figura 3-2 C. Panel A: superposición del esqueleto peptídico. En amarillo, MoMLv; en rojo, VIH; Panel B: su-perposición del esqueleto peptídico. En azul, aminoácidos comunes entre las dos estructuras; verde oscuro, los residuos aminoacídicos conservados o sustituciones favorecidas; en verde claro los residuos aminoacídicos semiconservados o sustituciones neutras. Panel C: superposición del esqueleto peptídico más las cadenas laterales de los correspondientes aminoacidos. Las convenciones de color son iguales a las del panel B. En naranja se indica la colocalización espacial del residuo en posición 14, indicada en la Figura 3-2 C para ambas secuencias. 5. Fragmento equivalente de la proteína nef del virus de la inmunodefi ciencia humana (VIH). Se resaltan en color las regiones de alta homología indicadas en la Figura 3-2 C. Panel A: superposición del esqueleto peptídico. En amarillo, HERV-FRD; en rojo, VIH. Panel B: superposición del esqueleto peptídico. En azul, aminoácidos comunes entre las dos estructuras; verde oscuro, residuos aminoacídicos conservados o sustituciones favorecidas; verde claro, residuos aminoacídicos semiconservados o sustituciones neutras. Panel C: superposición del esqueleto peptídico más las cadenas laterales de los correspondientes aminoacidos. Las convenciones de color son iguales a las del panel B. En naranja se indica la colocalización espacial del residuo en posición 14, indicada en la Figura 3-2 C para ambas secuencias. 6. Superposición conformacional de aminoácidos responsables de la actividad inmunomoduladora de las proteínas env del HTLV-1, MoMuLV y HERV-FRD y de la proteína nef del VIH. Los aminoácidos mostrados son los equivalentes a las posiciones 7 a 12 y 14 del péptido CKS-17 en cada proteína. En cada pánel (A,B y C) se muestra la superposición desde ándulos diferentes. Los

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aminoácidos están coloreados según las siguientes propiedades: amarillo: polar; rojo: polar ácido, azul: polar básico; gris: no polar. 7. Superposición coformacional de aminoácidos respons-ables de la actividad inmunomoduladora de las proteínas env del HTLV-1, MoMuLV y HERV-FRD y de la proteína nef del VIH (segunda región homóloga). Los aminoácidos mostrados son los equivalentes a las posiciones 7 a 12 y 14 del péptido CKS-17 para las proteínas env del HTLV-1. MoMuLV y HERV-FRD. Para la proteína nef del VIH se la secuencia homóloga L110D111L112W113I114Y115 y Q114 (numeración basada en la secuencia que reposa en el PDB, código de acceso 1avv). En cada pánel (A, B y C) se muestra la superposición desde ándulos diferentes. Los aminoácidos están coloreados según las siguientes propiedades: amarillo: polar; rojo: polar ácido, azul: polar básico; gris: no polar. Para realizar la superimposición se empleo el programa Swiss-PDB viewer, V.4.01, 2008. (Guex, N. and Peitsch,M.C. SWISS-MODEL and the Swiss-PdbViewer: An environment for comparative protein modeling. Electrophoresis 18, 2714-2723. (1997). Los códigos de acceso al PDB RCSC son los siguientes: Para 1: 1mof, 1y4m. Para 2: 1mg1, 1y4m. Para 3: 1mg1, 1avv. Para 4: 1mof, 1avv. Para 5: 1y4m, 1avv. Para 6: 1mof, 1y4m, 1avv, 1mg1. Para 7:

1mof, 1y4m, 1avv, 1mg1.

Todo lo anterior evidencia una correlación importante entre la actividad inmunomoduladora de estas regiones proteicas y su estructura química bajo condiciones experi-mentales de laboratorio.

Con base en estudios in vivo, se conoce que algunos re-trovirus endógenos humanos como HERV-R, HERV-P(b) y HERV-V poseen actividad inmunomoduladora, a pesar de que sus dominios CKS-17 carecen de algunas de las propiedades estructurales de la sincitina-2. Si bien, los retrovirus HERV-R y HERV-V se expresan en la placenta, no han sido conservados de manera estricta a través de la evolución, habiéndose suge-rido entonces que pueden tratarse de sincitinas “degeneradas” que conservan la función fi siológica de ésta.

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Es importante mencionar que el retrovirus HERV-R no solamente se expresa signifi cativamente en la placenta, tam-bién lo hace en linfocitos de sangre periférica y en diversidad de tejidos. Probablemente este retrovirus esté implicado en funciones fi siológicas relacionadas con la protección hacia eventos autoinmunes.

Se sabe que debido a las limitaciones fi sicoquímicas y energéticas del plegamiento proteico, probablemente hay un número limitado de conformaciones en la naturaleza. izás esto explique por qué existen, por ejemplo, familias de enzimas evolutivamente diferentes con funciones no relacio-nadas, pero que comparten una estructura común, aunque la similitud estructural no necesariamente implica una relación evolutiva. Sin embargo, la mayoría de los plegamientos tienen una familia homóloga relacionada y se considera básicamente como un plegamiento funcional.

Así, determinar los dominios de las proteínas de los re-trovirus endógenos y compararlas con la de los “exógenos” sirve para tener una idea de la función de la proteína, o una correlación entre la organización de dominios y las distintas funciones. Este tipo de comparaciones en general son muy utilizadas para estudiar la función de proteínas en la célula eucariota. Por ejemplo, el dominio CARD, presente en di-versidad de macromoléculas proteicas, entre ellas quinasas, caspasas y otras, es un dominio de interacción intermolecular con dominios de otras proteínas. Así mismo, al analizar la es-tructura de las proteínas responsables de almacenar oxígeno o de su transporte (mioglobina, hemoglobina y leghemoglo-bina) se observa una estrecha relación de su estructura y su función biológica.

El dominio inmunomodulador CKS-17 presente enretrovirus endógenos se encuentra en la proteína nef

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del VIH, sin embargo, no estamos inmersosen inmunosupresión constante.

El dominio inmunomodulador CKS-17 también se en-cuentra en la proteína nef del VIH y algunos investigadores la han propuesto como una molécula “inmunosupresora” implicada en el desarrollo del Sida. Esta apreciación la basan en correlacionar la infección con cepas del VIH que presentan deleciones en el gen nef y la ausencia de signos de Sida en los pacientes infectados. Un inconveniente a esta correlación es que el gen nef es altamente conservado en los retrovirus de primates y tiene alta homología en retrovirus endógenos y “exógenos” de diversas especies (Figura 3-2C). La incongruen-cia radica en que al estar presente en retrovirus endógenos no se correlaciona con eventos fi siopatológicos explicados sólo por la presencia de esta proteína. Igualmente, animales o individuos infectados con retrovirus “exógenos” no muestran una correlación directa entre la expresión de la proteína nef y la aparición de los síntomas, aun cuando la proteína se pueda localizar en el citoplasma celular, en la membrana o incluso encontrarse en el suero de individuos infectados.

eda difícil explicar eventos fi siopatológicos relacio-nados con la actividad de los retrovirus endógenos u “exó-genos” sólo con analizar la función de una única proteína. Eventos tan complejos únicamente se entienden si se analiza el conjunto de las variables implicadas que impactan en los sistemas de defensa de los individuos: malnutrición, estrés celular, drogadicción, presencia de otros agentes infecciosos, así como las condiciones genéticas y epigenéticas de la per-sona. Estas variables explican la susceptibilidad individual y la expresión normal o anormal de los retrovirus endógenos o “exógenos”.

Al comparar la estructura tridimensional de la región FP-30 de la proteína nef con las regiones equivalentes de

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proteínas env de retrovirus endógenos y “exógenos”, se evi-dencia que las regiones de mayor homología en la estructura primaria (Figura 3-2C) son también las de mayor homología tridimensional, observándose una superposición entre ellas como se aprecia en la 3-3 (3,4 y 5). Estas regiones son aquellas que resultaron ser las más relevantes para la función inmuno-moduladora en los estudios de relación estructura-actividad descritos antes. En los paneles C de las Figuras 3-3(3,4 y 5) se resalta la colocalización de los residuos de la posición 14.

Con el fi n de hacer una comparación mucho más detallada y observar de cerca la homología estructural de las regiones aminoacídicas caracterizadas por ser las más relevantes en impartir una función inmunomoduladora, en la Figura 3-3(6 y 7) se superponen los aminoácidos equivalentes a las posiciones 7 a 12 y a la posición 14 del péptido CKS-17 de las proteínas env de los retrovirus “exógenos” HTLV-1 y MoMLV, de la proteína env del retrovirus endógeno HERV-FRD (sincitina-2), y de la proteína nef del VIH. En el péptido CKS-17 de referencia, estas posiciones corresponden a la secuencia LDLLFL y al aminoácido lisina (K). Este último aminoácido puede ser reemplazado por ácido glutámico (K) o glutamina (Q) sin alterarse la actividad. Como se aprecia en dicha fi gura, hay una homología estructural conformacional signifi cativamente alta.

Adicionalmente es importante mencionar que la proteí-na nef tiene en su estructura otra región de alta homología conformacional con las regiones responsables de la actividad inmunomoduladora, como se observa en la Figura 3-3(7). La región corresponde a la secuencia L110D111L112W113I114Y115 y Q114 (numeración basada en la secuencia que reposa en el PDB, código de acceso 1avv). Esta observación no se ha descrito en la literatura y sugiere que la proteína nef puede tener más de un punto de interacción con otras macromoléculas

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involucradas en la transducción de la señal que desencadena el efecto modulador visto sobre células inmunocíticas bajo condiciones experimentales de laboratorio.

Con base en lo anterior y según la homología derivada ex-puesta en la Figura 3-2C, se observa una relación estructural y funcional de la proteína nef con otras proteínas retrovirales de origen endógeno y “exógeno”, lo que permite sugerir un origen ancestral común. Si analizáramos las homologías entre otras proteínas retrovirales endógenas y “exógenas”, por ejemplo la retrotranscriptasa, encontraríamos también altas homo-logías entre ellas, generando importantes cuestionamientos desde el punto de vista evolutivo de los retrovirus endógenos y “exógenos”: ¿la proteína nef, así como otras proteínas del VIH, pueden ser de origen retroviral endógeno? Es necesario tener en mente que todas las proteínas poseen un ancestro común y que este proceso parte desde los orígenes de la vida misma a través del mecanismo de duplicación de genes, más que por generación de nuevo material genético. ¿Si multipli-cidad de retrovirus endógenos y exógenos tienen dominios estructurales con funciones inmunosupresoras, signifi ca ello que convivimos desde que nacemos y que estamos inmersos en un mar de agentes virales que causan “Sida”? Es decir, ¿deberían ocurrir eventos de inmunosupresión que conlleven a la muerte como ocurre en un paciente “VIH positivo”, dado que los retrovirus endógenos y “exógenos” poseen dominios similares? Es de recordar que los defensores del VIH como agente del Sida basan su hipótesis fundamentalmente en señalar que el desplome inmunológico se presenta por la destrucción de células mediante mecanismos de fusión ce-lular (formación de sincitios), efecto ejercido por las proteí-nas fusogénicas del virus. Las comparaciones de secuencia, de estructura y de función que señalamos en este capítulo motivan a refl exionar sobre la incongruencia del intento de

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asignar toda la fi siopatología del Sida a la bioquímica del vi-rus, dado que el VIH no es diferente al HTLV-1 o a cualquiera de sus congéneres “exógenos” o endógenos, siendo válido el cuestionamiento de por qué los retrovirus endógenos no son tan poderosos “inmunosupresores” como los “exógenos”, o cuándo podrían serlo. Ello depende más de las condiciones medioambientales, genéticas y epigenéticas en que está el individuo, que afectan directamente a los sistemas de defensa –drogadicción, malnutrición, estrés, entre otros – que de la bioquímica particular del virus. Esta verdad no solo se aplica para el VIH, sino para cualquier otro virus.

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CAPÍTULO CUATRO

FUNCIONES FISIOLÓGICAS DE LOS RETROELEMENTOS: DE LA FUNCIÓN EVOLUTIVA A LA FUNCIÓN CELULAR

R G R MD., M.S.

“Los genes no determinan unívocamente lo que hay en la célula, sino que lo que hay en la célula y en su entorno de-termina cómo se usan los genes”. (Stuart A. Newman)

Retrovirus endógenos, placentación y protección del feto contra el rechazo inmunológico.

E “extracromosómicas” más conocidas de los retrovirus endógenos están aquellas relacionadas con la formación y función de la placenta en mamíferos eute-rios. Cabe recordar que la placenta no solo es un órgano de intercambio de nutrientes y metabolitos entre la madre y el feto, también tiene funciones protectoras y hormonales importantes.

En términos generales, la placenta de mamíferos está for-mada por cuatro estructuras, de las cuales el corion, derivado del trofoblasto, está en contacto directo con la mucosa del útero. A través del trofoblasto se logra la implantación del em-brión al endometrio uterino, actuando como una membrana que reviste al neonato al nacer. Se conoce que en la placenta

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se forman retrovirus completos extracelulares, al igual que en las células de la línea germinal en tejidos embrionarios. Por ejemplo, los retrovirus endógenos humanos de diferentes familias (HERV-K, HERV-F, etc.) se expresan y participarían activamente en la placentación, sugiriendo que se requiere de la actividad de varios HERVs, junto con otros factores no virales, como por ejemplo, el factor de crecimiento pleiotro-fi na. Este factor en humanos actúa en el trofoblasto al unirse a una región promotora LTR del HERV-E, contribuyendo a las funciones invasivas y proliferativas del trofoblasto. Igual-mente, la leptina utiliza un LTR retroviral que actúa como enhancer específi co en la placenta, induciendo una alta tasa de expresión en el sincitiotrofoblasto.

Adicionalmente, el gen env del retrovirus endógeno HERV-W codifi ca para una proteína fusogénica denominada sincitina-1, la cual es responsable de la formación del sinci-tiotrofoblasto. El término sincitio hace referencia a células que se fusionan, pierden su membrana celular y presentan en consecuencia características multinucleadas. Es así como un retrovirus endógeno es el responsable de la fusión y for-mación del sincitiotrofoblasto placentario.

La relevancia fi siológica de las sincitinas se ha evidenciado experimentalmente bajo condiciones in vivo, pues al inhibir su expresión se generan defectos en el desarrollo placentario. En la placenta humana normal, la concentración del mRNA de las sincitinas se correlaciona positivamente con la edad gestacional. El producto de expresión proteico se distribuye no solo en la base, sino también en la membrana apical del sincitiotrofoblasto en placentas de diversas edades y se ha observado correlación entre las alteraciones en la expresión de sincitinas y alteraciones morfológicas y funcionales placen-tarias, específi camente en la pre-eclampsia. A este respecto se ha demostrado que la expresión de sincitinas se reduce

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notablemente, así como su distribución zonal, en las muestras de placenta de mujeres con esta patología o con síndrome de HELLP, caracterizado por hemólisis, enzimas hepáticas elevadas y conteo plaquetario bajo. Hasta el momento, no hay ninguna explicación del por qué se producen estas irre-gularidades en la expresión y distribución de las sincitinas ni su relación causa-efecto con las patologías mencionadas.

Parte de la función de las sincitinas es debida a sus domi-nios de fusión, los cuales no solamente son importantes para la formación de sincitios, también lo son para la fusión de los virus con su célula blanco en el contexto de la infección viral. Adicionalmente, tienen actividad inmunoreguladora, donde el ejemplo más sobresaliente es la proteína sincitina-2, codifi cada por el gen env del retrovirus endógeno humano HERV-FRD. Esta función adicional a la fusogénica es de es-pecial importancia para mantener la integridad del feto, pues participa en evitar su rechazo por parte del sistema inmuno-lógico de la madre. Cabe recordar que desde el punto de vista inmunológico, el feto se comporta como un cuerpo extraño. Llama la atención la conservación funcional y estructural de esta proteína a pesar de tener más de 40 millones de años sometida a presión selectiva, sugiriendo ello su importancia biológica a través de la evolución.

Para el caso anterior, el papel inmunodepresor no es nocivo, pues cumple una función protectora indispensable. Esto no implica que si el retrovirus se expresa en otro tejido su función sea la misma, pues el hecho de que una proteína posea un dominio inmunosupresor no necesariamente con-lleva a que esta función se realice; la función o efecto de las diversas proteínas constituyentes de un retrovirus endógeno depende del entorno molecular donde ellas se encuentren. Signifi ca que si un individuo tiene retrovirus “exógenos” como el VIH o el HTLV, no necesariamente generarán in-

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munodepresión por tener proteínas con dominios para esta función. Lo mismo ocurre con proteínas celulares que tienen dominios de fusión o inmunomoduladores; no por ello su función proteica se relaciona con fusión de membranas o con inmunomodulación. El que una proteína en particular tenga un dominio con una actividad asociada no determina obligatoriamente que esto ocurra, todo depende del contexto molecular en que se encuentre la proteína. Este hecho es una verdad universal para todas las moléculas –su comportamien-to químico o bioquímico depende del medio–. Un dominio es funcional sólo si está expuesto, o está disponible para que la actividad se realice, hecho que no depende enteramente de la molécula per se.

En la implantación del zigoto al útero y en la embriogénesis temprana, el retrovirus HERV3 tiene una función importante. Los LTRs de este retrovirus tienen elementos de respuesta a hormonas sexuales; es así como la progesterona regula su actividad durante la implantación del zigoto y la prolifera-ción del trofoblasto. El incremento en la actividad retroviral contribuye a generar una respuesta inmune hacia retrovirus endógenos maternos o retrovirus “exógenos”, impidiendo que el zigoto o el embrión sean infectados. Esto se ha deducido porque en estudios donde se trasplantan células humanas a ratones se acumulan secuencias xenotrópicas en las células humanas, indicando que éstas, al ser incorporarlas al ratón, son “invadidas” por retroelementos del animal. Este hecho es una constante para todos los retrovirus, se activan en las células propias cuando ellas son sometidas a estrés, o al estar en un ambiente extraño. Igualmente, en estas condiciones, las células del individuo receptor se tornan susceptibles para ser invadidas por retrovirus de la célula incorporada.

En resumen, los retrovirus endógenos participan en la placentación y en la protección inmunológica del feto,

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evitando no solo su rechazo, sino también la infección por retrovirus endógenos u exógenos. Además, es ampliamente conocido que estos elementos móviles se expresan en otros órganos diferentes a la placenta, cuya actividad biológica es infl uenciada por hormonas esteroidales, entre ellos, las glán-dulas suprarrenales, la corteza adrenal, el cuerpo lúteo, los testículos, las glándulas sebáceas, las células inmunocíticas y el epitelio bronquial; no obstante se desconoce con certeza cuál es su función allí. Solamente para el caso de la formación de células osteoclásticas –células multinucleadas generadas por la fusión de dos o más células precursoras en el sistema óseo– se sabe que la sincitina-1 juega un papel importante, estando relacionada nuevamente con la fusión celular.

Los retrovirus endógenos compiten con suscontrapartes exógenas protegiendo contra la infección.

Se ha sugerido que los retrovirus endógenos participan en la defensa contra infecciones por retrovirus “exógenos” al competir por los receptores que estos últimos emplean para identifi car e infectar a su célula blanco. Por ejemplo, el retrovirus endógeno de oveja Jaagsiekte (JSRV) bloquea la entrada de un virus “exógeno”, que también utiliza como receptor a la hialuronidasa-2, enzima que se localiza en la su-perfi cie de diversas células de mamíferos. Hasta el momento, no han sido identifi cados los receptores específi cos de todos los retrovirus endógenos humanos.

Por otra parte, se ha intentado explicar la resistencia a ad-quirir el “VIH” en ciertas poblaciones de trabajadoras sexuales con base en la presencia o no de determinados alelos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I en linfocitos T citotóxicos. Puesto que existe similitud entre las secuencias peptídicas del “VIH” presentadas por los linfocitos

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T citotóxicos y péptidos del retrovirus endógeno HERV-K10, se cree que la presentación previa de determinadas secuen-cias péptidicas del retrovirus endógeno, secuencias éstas infl uenciadas por el tipo de alelo del MHC, podría inmunizar a ciertos individuos.

Igualmente, se ha propuesto que en condiciones fi sio-lógicas normales, la expresión de proteínas de fusión y de inmunosupresión puede actuar como reguladores negativos o “frenos” de las reacciones inmunes, impidiendo así los procesos infl amatorios crónicos, respuestas exageradas o pro-longadas, o incluso eventos autoinmunes. En modelos in vivo con ratones se ha evidenciado que, al silenciar la expresión de genes, env retrovirales endógenos, se potencia la estimulación inmune al efectuar retos inmunogénicos del animal.

Los retrovirus endógenos están implicados en laregulación de la expresión de genes

Entre las funciones de los elementos móviles a nivel de la regulación de la expresión génica se encuentran aquellas re-lacionadas con los procesos de corte y empalme para generar diferentes mRNA a partir de una misma secuencia de DNA –corte y empalme diferencial o splicing diferencial–. Estos sitios de corte ocurren en los denominados intrones y se co-noce que muchos de ellos son de origen retroviral. Para citar un ejemplo, la leptina, proteína ampliamente involucrada en la regulación del metabolismo energético y la producción de hormonas sexuales, tiene dos formas alternativas, una corta y otra larga. La forma corta se genera como resultado de corte y empalme alternativo dentro de un LTR del retrovirus endó-geno HERV-K. Además, este LTR codifi ca los 67 aminoácidos terminales del receptor de esta proteína.

Adicionalmente, los LTRs de retrovirus endógenos infl u-yen en la actividad transcripcional de genes vecinos, es decir

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que ellos pueden controlar su expresión, sirviendo ya sea como promotores o como enhancers específi cos en diversos tejidos. Los LTRs también están implicados en la termina-ción prematura de la transcripción de algunos genes y en la recombinación cromosómica meiótica y mitótica.

Así mismo, es posible encontrar en los genomas LTR so-litarios, es decir, sin los demás constituyentes nucleotídicos que conforman a los elementos transponibles. Estos LTRs solitarios pueden constituir promotores que determinan el posicionamiento y el inicio de la transcripción por parte de las RNA polimerasas, o pueden también potenciar el efecto y el uso de promotores alternativos.

Por otra parte, se conoce que los retrovirus y LTR solita-rios codifi can para los denominados RNAs no codifi cantes, implicados en la regulación de la expresión –transcripción y traducción– de genes. Estos dos eventos son el fundamento bioquímico que determina la diferenciación celular, es decir, determina las características de cada órgano, cada célula y, lo más importante, la funcionalidad celular bajo condiciones normales o el desarrollo de eventos patológicos. También es conocido que los RNAs provenientes de la transcripción de retrovirus endógenos pueden actuar como “sondas anti-sentido” impidiendo los procesos traduccionales de mRNAs provenientes de retrovirus “exógenos”, incluso pueden inducir su degradación. Todo lo anterior sugiere con fi rmeza que los retroelementos y retrovirus son inherentes a la función de la célula, evolucionaron con ella y a la par de ella.

En este contexto, otra función importante de los retrovi-rus endógenos es la conformación de redes reguladoras de genes. Una red de regulación genética es una colección de segmentos de DNA en una célula que interactúan entre sí indirectamente a través de su RNAs –codifi cantes o no co-difi cantes–, con los productos de su expresión –proteínas– y

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con otras moléculas en la célula. Así regulan la velocidad a la cual los genes de la red se transcriben y se traducen. Por ejemplo, la proteína p53 activa o desactiva selectivamente muchos genes relacionados con la división celular, la repara-ción del DNA y la muerte celular programada. La p53 se une a diversidad de secuencias de retrovirus y, debido a que éstos se encuentran distribuidos por todo el genoma humano con numerosas copias, permiten a la p53 regular multiplicidad de genes con diversas funciones. Más de un tercio de los sitios de unión de la proteína p53 son retrovirus endógenos. Es por ello que la proteína p53 es el “guardián del genoma”, pues coordina un sistema de vigilancia a través de la interacción y regulación de secuencias retrovirales, manteniendo la integri-dad metabólica de la célula. Es tan importante la función de esta proteína que cuando falla, con frecuencia se desarrolla cáncer. Alrededor de la mitad de todos los tumores humanos contienen un gen p53 mutado o defectuoso.

Algunos otros ejemplos relacionados con la función regu-ladora de la expresión génica son los siguientes:

Se ha encontrado un LTR en el segundo intrón del gen cbf2 (factor de unión a la caja CCAAT). Cbf2 participa en la regulación de la expresión de muchos genes. Otro LTR se encuentra situado aproximadamente a 6 Kb corriente arriba del inicio de la transcripción del gen fntb (subunidad β de la caja de CAAX-farnesiltransferasa). El producto de expresión de este gen se requiere para la farnesilación de proteínas –modifi cación postraduccional que facilita la asociación de proteínas a la membrana y también promueve la interacción proteína-proteína–. Este mecanismo es importante en la regulación epigenética y es una evidencia más de cómo los retroelementos están implicados en casi todos los eventos fi siológicos celulares.

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Otros genes que poseen LTRs retrovirales son el gen ppm1G (proteína fosfatasa 1G); mmp24 (metaloproteinasa de matriz 24) e il23α (interleuquina 23, subunidad α). Igualmente se ha comprobado que las proteínas glucosiltransferasas, ubiquitina, DNA ligasa, ribonucleótido reductasa 1, SNF2 global transactivator, inhibidor de la apoptosis, quitinasa, UDP-glucosiltransferasa, entre otras, son codifi cadas por secuencias pertenecientes a retrovirus o a retroelementos. Los priones, que son proteínas de comunicación celular tie-nen secuencias homólogas a los genes de la cápside (NCp7) del HIV-1.

Igualmente, los retrovirus endógenos participan en la regulación del gen de la apolipoproteína C-1 y del gen del receptor de endotelina-1. Cabe recordar que las apolipopro-teínas son parte del complejo de moléculas que transportan lípidos, entre ellos triacilglicéridos y colesterol, en el torrente sanguíneo; adicionalmente a su función transportadora, estas moléculas son reconocidas por receptores celulares facilitan-do la absorción de compuestos lipídicos al interior celular. Por otra parte, la endotelina es un potente vasoconstrictor y estimulante del crecimiento del músculo liso. Esta sustancia es sintetizada por el endotelio vascular en respuesta a una serie de factores como la angiotensina-II, la insulina y las ele-vaciones severas de la presión arterial, entre otros. En el gen de la apolipoproteína-C1 y del receptor de endotelina-1, los LTR son usados como promotores alternativos. Es decir, en la región promotora hay varias secuencias que pueden ser usa-das para que se una la RNA polimerasa y se inicie el proceso de transcripción del gen. El que se use una u otra secuencia, depende de qué factores en trans expresa cada tejido para que se “oculte” un segmento del promotor y se deje “abierto” otro y sea utilizado por la polimerasa mencionada. Para el caso del ejemplo de la endotelina-1, cuando un tejido u órgano

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en particular utiliza el LTR, la transcripción se hace a mayor velocidad –el promotor es más fuerte– que en aquellos tejidos donde no se usa la región LTR. Por otra parte, la transcripción a partir del promotor de la apoC1 que usa el LTR es igual a la del promotor que no la usa, pero la presencia del LTR en uno de ellos aumenta su actividad, es decir, que en este caso la presencia del LTR desempeña el papel de potenciador o enhancer, no tanto de promotor en sí.

Se han encontrado LTRs cercanos a los genes del complejo mayor de histocompatibilidad, surgiendo la posibilidad de que ellos modifi quen la presentación de antígenos foráneos o endógenos. Por ejemplo, se ha tratado de correlacionar ciertas enfermedades autoinmunes, entre ellas la diabetes tipo 1 y la artritis reumatoidea, con la presencia de un LTR del retrovirus endógeno HERV-K en determinadas regiones del MHC.

Se cree que muchos genes, aun no se determina si casi todos, tienen secuencias homólogas de retrovirus o de ele-mentos transponibles regulando su transcripción a través de la unión de factores de transcripción. Estos factores pueden ser codifi cados por otros genes, provenir del medio extrace-lular o del entorno medioambiental del organismo, incluida, obviamente, la alimentación.

Se ha visto que los retrovirus endógenos se activan luego de la infección de la célula con otros virus, ya sean Herpesvirus, “VIH”, retrovirus endógenos provenientes de xenotrasplantes o por trasfusiones sanguíneas. Igualmente, se activan cuando hay infecciones bacterianas. Esto explica por qué normalmente los retrovirus “exógenos” humanos tienen un potencial patogénico bajo (caso del HTLV-1), o nulo (como el HTLV-2 y el Espumavirus humano HFV), excepto cuando el organismo presenta otras infecciones o factores que los activen.

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A nivel del genoma, otra función normal de los elementos transponibles es su participación en el mantenimiento de los telómeros cromosomales. En dicho proceso, es fundamental la participación de la telomerasa, enzima característica de los retroelementos, que extiende la longitud de los telómeros empleando como molde para la síntesis de DNA su propia molécula de RNA sin necesidad de cebador alguno. La en-zima hibrida su secuencia de RNA con el DNA del telómero y añade las bases una a una hasta completar la secuencia de DNA complementaria a su RNA. Tras esto, se desplaza más adelante y repite este mecanismo, construyendo así el telómero de forma discontinua.

Por los ejemplos antes descritos, se considera que los retroelementos son el “instrumento” a través de los cuales el medio ambiente modifi ca la expresión de los genes y los genomas. Por esto, probablemente no solo son el “motor” de todos los procesos evolutivos, sino también son los regulado-res de la vida embrionaria, del paso de la niñez a la adultez, a la vejez y expliquen así mismo la muerte natural. Todo ello implica que si se mueven y cambian de lugar dentro del geno-ma modifi carán la función de un gen o un conjunto de genes, de tal forma que la célula debe tener un estricto control sobre su movimiento y actividad biológica para evitar consecuen-cias patológicas. De esta forma, si ocurre una desregulación masiva en diferentes órganos, conduce inevitablemente a la muerte del individuo.

La actividad hormonal del individuo regula la actividad de los retrovirus endógenos, lo cual se debe, entre otros factores, a que multiplicidad de genes retrovirales poseen secuencias en cis correspondientes a elementos de respuesta a hormonas. Los LTRs tienen secuencias que permiten regular la expresión de sus genes, porque unen hormonas (estrógenos, proges-terona, glucocorticoides, otros) y factores de transcripción,

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tanto ubicuos como específi cos tisulares. Este hecho explica por qué para inducir la expresión de retrovirus endógenos o “exógenos” bajo condiciones de laboratorio sea necesario adicionar al cultivo celular hormonas de tipo esteroidal, en especial glucocorticoides.

Respecto a la actividad hormonal en los retroelementos y retrovirus, llama la atención que en la edad reproductiva de los humanos, 15-35 años, con mayor pico hormonal, paralelamente estén más activos los mecanismos de repa-ración en la replicación del DNA y proporcionalmente haya menos mutaciones y menor incidencia de cáncer, respecto a la vejez. En cambio, cuando descienden los niveles hormo-nales, progresivamente, durante la transición a la vejez, los animales y humanos se vuelven dependientes de los factores antioxidantes provenientes de su alimentación y se tornan mas susceptibles al ingerir radicales libres como alcohol, cigarrillo, drogas, etc. Probablemente, estos y otros factores del medio ambiente infl uyen en la expresión “anormal” de los retroelementos y retrovirus, coincidiendo con la disminución progresiva de las hormonas. En la medida en que envejece-mos, caen más los niveles hormonales y dependemos más del medio ambiente, nos hacemos más susceptibles y basta con un simple resfriado para que la desregulación masiva de retroelementos y retrovirus ocurra y lleguemos al fi nal de nuestras vidas. De esta forma, los retroelementos y retrovirus participan en los procesos que nos dan la vida, la mantienen y a la vez son nuestros sepultureros. Su actividad depende de los factores endógenos que los regulan, como los niveles hormonales, y de los factores del medioambiente, sean ali-menticios, infecciosos o psicológicos.

Si se razona más sobre lo descrito hasta el momento, es posible sugerir que la presencia o no de LTRs puede afectar la actividad promotora de un gen y explicar así las dife-

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rencias en su expresión entre los individuos de una misma especie. Este hecho también explica la susceptibilidad hacia xenobióticos y otros agentes medioambientales. Por lo tanto, es importante dirigir o replantear las investigaciones para determinar cuándo y en qué forma los factores endógenos o exógenos modifi can la expresión o la actividad biológica de los retroelementos y qué relación tienen con la patología con la cual se pretenden asociar, y, especialmente, si la actividad desregulada de un retrovirus endógeno u otros elementos transponibles es causa o es efecto de la enfermedad.

Lo anterior se debe tener en cuenta porque una constante de la bioquímica celular es que variando el orden en que se expresan los genes, se generan variaciones en el comporta-miento fi siológico celular, capacitando así a la célula para hacer frente a los estímulos medioambientales. Bajo esta visión, los retrovirus endógenos son fundamentales para la fi siología celular y, de forma contraria, cuando se desregula su expresión, podrían estar implicados en el desarrollo de una patología, tal como sucedería con cualquier otro gen. Por ejemplo, el cáncer es una manifestación de la alteración o modifi cación en la expresión de los mismos genes que cumplen funciones normales en la célula. Por esto, no se puede asumir mecánicamente que los retrovirus endógenos, e incluso los exógenos, sólo están asociados a patologías, pero también sería un error excluirlos totalmente. La difi cultad está en establecer si los retrovirus endógenos son la causa de un evento patológico, o si es el evento patológico el que modifi ca la actividad de los retrovirus endógenos. En este sentido es que todos los genes se comportan como unidades interdependientes, cuya función depende de la actividad de otros genes y de los estímulos medioambientales. Metafóri-camente hablando, los genes equivalen a los instrumentos de una orquesta, cada instrumento es independiente, pero

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también interdependiente, y la importancia de cada uno, a su vez, depende de la melodía que se interpreta; en diferentes melodías los instrumentos suenan diferentes, con mayor o menor intensidad, es decir, ocurren cambios en la forma sin que hayan cambios en la cantidad, para el caso, el número de instrumentos musicales, o de genes, en nuestro contexto biológico.

En resumen, el contenido mayoritario de los genomas está constituido por elementos transponibles, entre ellos retrovirus endógenos. Estos elementos han contribuido y contribuyen al proceso evolutivo de las especies y al desa-rrollo ontogénico y fi siológico del individuo. Son inherentes a la función de la célula, evolucionaron junto con ella y a la par de ella. Por esto, son fundamentales en la expresión y regulación de la actividad génica, actuando como promotores o potenciadores de la transcripción, infl uenciando el corte y empalme diferencial, la poliadenilación, el mantenimiento de los telómeros y en la conformación de redes reguladoras de genes. Así, conectan la actividad del genoma con los factores del medioambiente, participan en los procesos que nos dan la vida, en su mantenimiento y en la muerte. Su actividad depende de los factores endógenos que los regulan, como los niveles hormonales, y de los factores del medioambiente, sean alimenticios, tóxicos, infecciosos o psicológicos.

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CAPÍTULO CINCO

CONTROVERSIA SOBRE EL PAPEL DE LOS

RETROVIRUS COMO CAUSA DE ENFERMEDADES

La actividad de los retrovirus “exógenos” y endógenos depen-de más de los estímulos externos a los cuales es sometida la célula, el tejido, el órgano y el individuo en el que ellos habitan que de sus características moleculares.

La asociación o correlación matemática y/o estadísticaentre dos variables no implica una causa-efecto

E , es importante enfatizar que los métodos de laboratorio con los cuales se intenta evidenciar la actividad –transcripción o traducción– de retrovirus endógenos o exó-genos durante el curso de una patología se basan en técnicas de ultramicroscopía, que permiten visualizar partículas vira-les; en técnicas inmunoquímicas, para detectar y cuantifi car proteínas; ó, también, se emplean técnicas de bioquímica de ácidos nucleicos como PCR en sus diversas modalidades y Northern blo , entre otras, las cuales evalúan la presencia de RNA viral en las muestras de tejidos. No obstante, ninguno de estos métodos permite atribuir una relación causa-efecto entre la actividad del retrovirus y el evento patológico, sien-do posible única y exclusivamente asociar o correlacionar la actividad del retrovirus con un evento patológico, más no, se insiste, como un hecho causal. Adicionalmente, se debe

102

mencionar que las técnicas de ultramicroscopía, entre ellas microscopía de transmisión electrónica, microscopía crioelec-trónica y microscopía de fuerza atómica, con las cuales se ha tratado de demostrar la generación de “partículas virales” a partir de células infectadas con retrovirus exógenos, son técnicas donde hay una interpretación subjetiva por parte del investigador y la observación de “partículas” subcelulares está lejos de probar que sean retrovirus realmente, pudiendo ser ello vesículas, organelos, fragmentos u otro tipo de es-tructuras subcelulares derivadas de la alta complejidad que requiere el procesamiento de las muestras para someterlas a este tipo de análisis. Más aún, de lograrse una identifi ca-ción microscópica inequívoca de retrovirus en las lesiones citopáticas características, no prueba tampoco su relación causa-efecto con la patología, ya que estos pueden ser re-trovirus endógenos presentes en circunstancias normales o manifestarse como consecuencia de la lesión celular.

Así mismo, la identifi cación de retrovirus exógenos o en-dógenos con técnicas como PCR no es, de ninguna manera, demostración de que los retrovirus sean los responsables directos de las enfermedades con los cuales se pretenden asociar. Menos aún las técnicas inmunoquímicas, pues se conoce que existe una alta homología entre antígenos retro-virales exógenos, endógenos y autoantígenos entre los cuales se puede presentar reactividad cruzada con anticuerpos. Por ejemplo, se ha mostrado que pacientes con lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, esclerodermia o artritis reu-matoide presentan con frecuencia anticuerpos que reconocen ciertas proteínas, entre ellas, la proteína gag del VIH o del HTLV-1 (virus linfotrófi co humano-1). De forma similar, en los individuos a los cuales se les ha detectado retrovirus, se encuentra que producen cierto tipo de anticuerpos (autoan-ticuerpos) contra proteínas propias.

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La reactividad cruzada con antígenos virales “exógenos” ha sido demostrada en el líquido sinovial de pacientes con artritis reumatoide, mediante técnicas inmunohistoquími-cas, empleando para ello anticuerpos antigag; no obstante, para poder concluir sobre esta observación, ha de tenerse en cuenta la presencia de retrovirus endógenos transcrip-cionalmente activos. Por ejemplo, el retrovirus endógeno denominado HRES-1, que es similar al HTLV-1 pero que es defectivo y por lo tanto no infeccioso, expresa sus proteínas bajo circunstancias normales y patológicas. Así, los pacientes con enfermedades autoinmunes tienen anticuerpos contra estas proteínas endógenas propias, aunque retrovirales.

Desde este punto de vista, se podría pensar que la homo-logía entre autoantígenos y proteínas retrovirales ayudarían a explicar las enfermedades autoinmunes teniendo en cuenta que puede haber reactividad cruzada generada por el mime-tismo molecular entre las proteínas de un retrovirus y los antígenos celulares. Como ejemplo de este hecho se ha citado al retrovirus endógeno humano RVEH-W en pacientes con esclerosis múltiple, y al retrovirus exógeno humano RVH-5 en el síndrome de Sjgren. Sin embargo, este mecanismo como relación causa-efecto no se ha comprobado.

A nivel de laboratorio, otra prueba indirecta utilizada en la detección de elementos móviles de tipo retroviral o de retrovirus exógenos es la determinación de la actividad enzimática retrotranscriptasa en muestras de pacientes con enfermedades autoinmunes, y con otras patologías como Sida. Sin embargo, el signifi cado de esta observación no ha sido establecido y hay que tener en cuenta para poder asig-nar la validez de estas pruebas que en el genoma humano existen aproximadamente 350 genes que codifi can para re-trotranscriptasas, de las cuales sólo muy pocas, entre ellas la telomerasa, se han caracterizado y descrito su función.

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Por otra parte, uno de los principales inconvenientes en la evaluación de la expresión de retrovirus a partir de células de pacientes con determinada patología es que, con frecuencia, es necesario hacer cultivos celulares in vitro, sometiendo a las células a situaciones de estrés y a condiciones artifi ciales, he-chos que pueden inducir la expresión de los retrovirus insertos en el genoma celular y por ello no ser una consecuencia real del proceso patológico en el que se encontraba el paciente.

A la fecha, no se conocen todos los factores celulares in-trínsecos o extrínsecos determinantes para que los retrovirus exógenos se expresen, o para que los retrovirus endógenos y otros retroelementos permanezcan quietos o se transcriban y se muevan. Tampoco se conoce las consecuencias bioquímicas que esto deriva. De tal forma, mientras no se esclarezcan los mecanismos moleculares a través de los cuales los retrovirus y otros retroelementos iniciarían o facilitarían la evolución de la patología con la cual se han asociado, es difícil presentarlos como una relación causa-efecto, siendo posible solamente correlacionarlos positivamente con el proceso patológico. A este respecto, es probable que las mismas enfermedades sean las que activen a los retrovirus endógenos, siendo su función desconocida en este contexto.

No existe una relación causa-efecto entre los retrovirus endógenos humanos y la enfermedad

Al presente, son abundantes las publicaciones que asocian ciertos procesos patológicos humanos con la actividad de retrovirus endógenos. No obstante, como se mencionó en el capítulo anterior, los retrovirus endógenos humanos cumplen funciones fi siológicas importantes y, debido a que nacemos y convivimos durante toda la vida con ellos, es de suponer que su actividad principal no es la de causar patología. No signifi ca ello que en algunos casos no estén asociados con

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enfermedades, como cualquier otro gen, pero no existen en el genoma de los organismos con el propósito de causar altera-ciones bioquímicas y conllevar a una patología específi ca.

Se ha sugerido que cuando los retroelementos se mueven de una manera no controlada dentro del genoma, su inser-ción en un lugar inadecuado del mismo puede conllevar a la interrupción de genes, alterándolos o anulándolos. Así mismo, durante su movimiento, pueden incorporar genes celulares del lugar donde estaban y llevarlos consigo, pero se desconoce qué induce a la alteración en sus patrones de movimiento, por lo tanto, los retrovirus endógenos probablemente no sean los agentes etiológicos directos ni los únicos implicados en las enfermedades donde fueron descubiertos o con las cuales fueron asociados. Por sí solos no explican la enfermedad.

A pesar de lo anterior, existen publicaciones que sugieren un papel patogénico, específi camente en cáncer, enfermeda-des autoinmunes, diabetes, artritis reumatoidea, esquizofre-nia e inmunodefi ciencias. Por analogía a lo observado con los retrovirus exógenos, algunos investigadores especulan que la presencia de provirus endógenos integrados en la vecindad de proto-oncogenes son responsables de un signifi cativo núme-ro de cánceres; igualmente, el retrovirus endógeno humano RVEH-W se ha encontrado en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con esquizofrenia aguda, hecho que se presenta en 30 % de los individuos, y en 7% de los pacientes con la forma crónica de la enfermedad. El RNA retroviral no fue encontrado en personas sanas, aunque hay un bajo nivel de expresión de retrovirus endógenos en la mayoría de tejidos humanos como se mostró en un Capítulo 2. Sin embargo, pese a las asociaciones encontradas, nunca se ha demostrado una relación causa-efecto y todo lo publicado hasta el mo-mento corresponde a correlaciones positivas entre el evento patológico y la presencia de actividad retroviral endógena.

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A este respecto, algunos investigadores han sugerido que la expresión de retrovirus endógenos en procesos patológicos autoinmunes puede ser un mecanismo de control bioquímico, específi camente a través de eventos de retroalimentación negativa que modulan la sobreactivación inmunológica. Con relación a esto, cabe recordar que en la literatura am-pliamente se ha descrito un dominio inmunosupresor en las proteínas env de retrovirus tanto endógenos como “exógenos”, mecanismo este que puede estar mediando, entre muchos otros, el “silenciamiento” de la actividad linfocítica que el organismo trata de hacer durante el control de procesos fi siopatológicos autoinmunitarios.

En general, cuando se ha tratado de atribuir un papel causal de los retrovirus endógenos en procesos patológicos, se ha especulado que los mecanismos a través de los cuales ellos pueden actuar son el mimetismo molecular, la codi-fi cación de superantígenos o la estimulación o inhibición directa del sistema inmune; no obstante, como se mencionó anteriormente, todas estas especulaciones se basan en ob-servaciones de correlación entre la presencia de un retrovirus y la patología.

Si bien aún no se conoce cómo se activan los retrovirus en-dógenos, ni si son causa o efecto de alteraciones patológicas, todo lo anterior nos lleva a hacernos la siguiente pregunta: ¿si los retroelementos están de forma permanente durante el transcurso de nuestras vidas, bajo qué condiciones, cómo y cuándo se induce su actividad biológica? En otras palabras, ¿qué factores internos o externos desencadenan su trans-cripción, traducción y movimiento dentro del genoma? Es evidente que la actividad de los retroelementos, entre ellos los retrovirus endógenos, debe estar rigurosamente controlada por la célula, pues de lo contrario, su alta tasa de movimien-to e integración en el genoma tendría muy probablemente

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consecuencias negativas para la integridad bioquímica y fi siológica de la célula y, por ende, del tejido y del organismo del cual ella hace parte. Las investigaciones actuales han sugerido que en la activación de los retroelementos están implicados factores medioambientales, genéticos y, también, factores epigenéticos.

Los retrovirus exógenos tampoco pueden presentarsecomo la causa directa de enfermedad

Existen retrovirus “exógenos” en diversas especies de ani-males que inicialmente se identifi caron por estar asociados con enfermedades específi cas, por lo cual el nombre que les fue asignado es el de la enfermedad con la que se asociaron, por ejemplo, el virus de la leucemia bovina, el retrovirus causante de la anemia infecciosa equina, el retrovirus cau-sante de la artritis de las cabras, etc.; no obstante, no se ha comprobado que el agente viral per se sea el responsable de la patología.

Con el fi n de ilustrar al lector acerca de la complejidad que implica asignar una relación directa causa-efecto entre un agente infeccioso exógeno y una enfermedad puntual, se expone a continuación el caso del retrovirus de la leucemia de células T del adulto (HTLV).

Se debe recordar que la infección por cualquier retrovirus “exógeno” requiere para su establecimiento permanente en el individuo de la integración como provirus en el genoma celular. Posterior a su infección, su diseminación depende de la capacidad replicativa de la célula infectada. Generalmente, la infección se produce en un número variable de células, las cuales se dividen para dar como resultado diferentes poblaciones de células infectadas. Este proceso se denomi-na expansión clonal y es una característica de la infección retroviral en células con proliferación activa.

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En la literatura científi ca ampliamente se ha descrito la asociación entre el virus humano T-linfotrópico (HTLV) y la leucemia de células T del adulto. Este virus se aisló por primera vez en 1978, a partir de un cultivo de linfocitos T procedentes de un paciente con leucemia. Hoy se conoce que la presencia de este virus en la población es endémica, pero no así la leucemia, lo cual deja al descubierto, en primera instancia, que un virus puede ser necesario pero no sufi ciente para que la enfermedad ocurra.

Para que este tipo de asociación virus-enfermedad se pueda determinar de una forma científi ca rigurosa, debe constatarse que la integración del provirus en el genoma celular sea la misma en todas las células tumorales y que el provirus sea igual o, por lo menos, con alta homología estructural. Cuando este es el caso, es posible sugerir que el provirus progenitor dio un origen clonal a la descendencia celular y que la infección ocurrió antes del primer evento de transformación tumoral. Este procedimiento debería ser obligatorio en todo análisis de esta clase de asociación, pero generalmente nunca se cumple. Así mismo, cada tumor, en cada individuo, debería presentar una integración similar en el genoma, si lo que se quiere es asociar etiológicamente al retrovirus con la enfermedad en la población. Si el sitio de integración proviral varía, en la misma clase de tumor y en diferentes individuos, sugiere que el retrovirus no es la causa directa del proceso patológico, aunque no se descarta que pueda estar infl uyendo indirectamente. Como se mencionó antes, este tipo de estudios nunca se lleva a cabo o rara vez los resultados de ellos cumplen con lo expuesto.

El HTLV infecta principalmente a las células CD4+ y está ampliamente esparcido en la población, especialmente en regiones tropicales y subtropicales. La infección se asocia con el uso de drogas endovenosas y con la migración de

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individuos hacia áreas endémicas. En las zonas endémicas, la seroprevalencia –es decir las personas HTLV+ con base en la detección de anticuerpos mediante técnicas inmuno-químicas– varía desde 0.1 % hasta 30% y, al día de hoy, no se ha esgrimido una hipótesis coherente que explique este porcentaje de seroprevalencia y a la vez de seronegatividad, la cual oscila entre 70 y 99,9% en las zonas endémicas y menos aún que correlacione el porcentaje de individuos seropositivos con la enfermedad asociada y que explique los seropositivos sin la enfermedad.

Igualmente, este virus se ha correlacionado con enferme-dades infl amatorias crónicas como la artritis reumatoidea y el lupus eritematoso. Dicha asociación se fundamenta en encontrar en los pacientes anticuerpos contra el HTLV-1 con porcentajes que oscilan entre 12 % en individuos con artritis reumatoidea y 16% en aquellos con lupus eritematoso. No obstante, nunca se discute en la literatura científi ca si lo rele-vante es el bajo porcentaje de asociación (12% ó 16%) o el alto porcentaje de no asociación (88% y 86%, respectivamente); así como tampoco se discute que en aquellos individuos infecta-dos que desarrollan la enfermedad, el tiempo de infección y el desarrollo de la misma es de aproximadamente 2 a 3 déca-das. Tampoco se hace un esfuerzo por discutir la homología estructural entre el HTLV-1 y los retrovirus endógenos hacia los cuales los anticuerpos empleados para detectar proteínas del HTLV-1 pudiesen generar reactividad cruzada debido al mimetismo molecular.

La mayoría de los retrovirus infecciosos humanos “exóge-nos” tienen un potencial patogénico bajo, caso del HTLV-1, o nulo, como el HTLV-2 y el espumavirus humano. Dicha patogenicidad cambia cuando se presentan concomitante-mente varias infecciones virales, especialmente con el virus

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del herpes. Cabe mencionar que el HTLV-2 es endémico en la población nativa de América y en tribus pygmy del África.

El retrovirus “exógeno” HTLV-1 comúnmente se ha aso-ciado con patologías que se pueden agrupar en 3 categorías: la primera, enfermedades que se han establecido como en-tidades clínicas causadas por el virus, a saber, leucemia de células T del adulto, más común en hombres; la paraparesia espástica tropical/mielopatía, más común en mujeres; y la uveítis. Hay que aclarar que la asociación no es experimental, bioquímica o molecular, sino por correlación epidemiológica. La segunda categoría corresponde a enfermedades que si bien muestran una asociación con la infección por HTLV-1, no se ha aceptado su papel causal, entre ellas la dermatitis infec-ciosa, el síndrome de Sjogren, la artritis y la miositis. Estas enfermedades no poseen características clínicas únicas, ni soporte correlacional epidemiológico. Y, fi nalmente, la tercera categoría incluye a un grupo de enfermedades sobre las cuales se ha sugerido la posible asociación con la infección debido a la seropositividad para el HTLV-1; no obstante, tampoco tienen soporte epidemiológico ni características clínicas úni-cas. Entre éstas se encuentran la polimiositis, neumopatía, linfoadenitis y el linfoma de células T cutáneo.

Como puede observarse, a lo sumo hay una fuerte aso-ciación epidemiológica, pero no es una causa-efecto, lo cual implica que puede no ser sufi ciente la presencia del agente asociado; todos los esfuerzos por establecer una relación causal de los retrovirus “exógenos” y ciertas enfermedades han resultado inconcluyentes. Por ejemplo, en el caso de la paraparesia espática tropical/mielopatía, se ha intentado establecer una relación entre las sustituciones nucleotídicas ubicadas en algunas posiciones dentro de los LTRs virales y ciertos genes en personas con la enfermedad. Sin embargo, los estudios comparativos del DNA retroviral efectuados

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tanto en pacientes con leucemia de células T del adulto como con paraparesia, no arrojaron resultados que permitieran correlacionar estas mutaciones con un eventual desarrollo del proceso patológico.

Resulta sorprendente que los retrovirus “exógenos” no se puedan establecer como agentes causales de las enferme-dades con las cuales se asocian, en especial cuando, como para el caso del HTLV-1, se ha descrito un bajo grado de variación genética. Para este retrovirus, la variación genética oscila entre 0,5% y 3% para las cepas procedentes de África, Japón, la cuenca del Caribe, India y Suramérica, esta última con un registro de variación de 0,5%. Aún las cepas virales más divergentes procedentes de Zaire poseen un grado de similitud tal que su variabilidad se ha estimado en 3%. Los aislados virales procedentes de Tumaco, Colombia, presentan un comportamiento similar, con un grado de conservación entre sí de 96% a 100%.

Lo anterior sugiere que los retrovirus por sí solos no ex-plican la enfermedad; si hay poca variación genómica resulta difícil asociar la aparición de enfermedades al surgimiento de cepas virulentas. Otra opción sería tener en cuenta la varia-ción genética entre individuos, lo cual resulta también difícil de aceptar porque la secuencia y la composición genética humana, en términos generales, es muy similar.

Adicionalmente a lo anterior, hay pobre correlación entre individuos con variantes del complejo mayor de histocompa-tibilidad, HLA, y portadores del HTLV-1. Aún si la hubiese, esto no explica molecularmente la patología asignada con la presencia del retrovirus.

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El objetivo biológico de los retrovirus exógenos no escausar enfermedad, y menos aún eliminar a su hospedero

Es claro que el objetivo biológico de los retrovirus en-dógenos no es causar enfermedad, todo lo contrario, son indispensables para multiplicidad de procesos bioquímicos y fi siológicos celulares. Pero, ¿qué sucede entonces con sus contrapartes “exógenas”?… ¿es su objetivo desencadenar un evento patológico?

Un retrovirus exógeno se integra al genoma del hospe-dero y se replica, pero no “busca” producir una patología per se. En otras palabras, no genera un estado fi siopatológico para benefi ciarse o replicarse más rápido; no saca provecho evolutivo de la fi siopatología; no ha evolucionado causando enfermedad como mecanismo de éxito replicativo. Causar enfermedad, un estado fi siológico particular, no es la mane-ra como los retrovirus exógenos se propagan como agentes infecciosos. Lo anterior quiere decir que los virus “lentos”, como lo son los retrovirus exógenos, para tener éxito como agentes infecciosos dependen de la replicación celular y por consiguiente de la supervivencia del hospedero, de tal forma que causar enfermedad no es su fi n, ni una consecuencia de su infección; la enfermedad es solo azar y depende, entre otros, de los factores medioambientales, y no solamente del genoma retroviral o de su actividad bioquímica al interior de la célula que lo hospeda.

De forma contraria, existen virus cuya forma de propa-garse es causando enfermedad. Por ejemplo, los virus líticos como el rotavirus son exitosos en la medida en que su re-plicación destruye a la célula hospedera, no obstante, algo muy importante es que su patología se restringe a un órgano específi co –el intestino para nuestro ejemplo– y la infección es por un periodo corto, pues de lo contrario acabaría con el hospedero y se autoeliminaría. De hecho, cuando sur-

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gen agentes infecciosos altísimamente agresivos, su propia agresión los autolimita al morir junto con el hospedero. Un comportamiento similar al del rotavirus sucede con los vi-rus que colonizan el tracto respiratorio superior, el virus del sarampión, la varicela, la viruela y la tos ferina.

Todo este análisis no resulta trivial, pues debería traer consecuencias importantes en cuanto a cómo controlar la enfermedad en una zona endémica. Específi camente ha de generar cuestionamientos acerca de si debe darse toda la atención al agente retroviral exógeno, o si igualmente se deben modifi car las condiciones medioambientales de los individuos. De tal forma, es necesario distinguir entre la causa principal y aquellas que se derivan de ella, o aquellas secundarias, y considerar a su vez si todas ellas tienen la misma importancia.

Cuando se lee en la literatura respecto a los retrovirus “exógenos”, se descubre que muchos investigadores se esme-ran por mostrar una asociación entre la presencia de anti-cuerpos o de antígenos y la enfermedad, mas no se esfuerzan por analizar los casos en los cuales se encuentran dichos anticuerpos y antígenos en pacientes que no han desarrollado por mucho tiempo la enfermedad. Evidentemente, algo debe alterar la homeodinámica celular para dar paso al desarrollo de la enfermedad, hasta el momento controlada.

Así mismo, con mucha frecuencia, la mayoría de los investigadores de retrovirus en su intento por explicar las enfermedades asociadas a éstos, se concentran en el agente infeccioso o en el genoma del huésped, descuidando total-mente los factores medioambientales como causa principal de la enfermedad. izá esto ocurre porque consideran que estos son factores que no pueden manipular o que la solución no les compete. El problema es que si no se menciona y no se hace un análisis de su importancia, el investigador no se

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comporta como un científi co integral, sino que manipula sólo unas variables, intencionalmente o no, ocultando la verdad y tergiversando la posible solución a un problema que atañe a toda una población.

Otros investigadores cuyos resultados les sugieren que el genoma y la bioquímica retroviral no explica por sí sola la patología en la población, se centran en analizar y darle peso a las pocas variaciones genéticas existentes en la población –polimorfi smo genético–. Así, se dedican a enfatizar que de acuerdo con el polimorfi smo genético existente en un indi-viduo, éste procesa un antígeno y despliega una respuesta característica que favorece el desarrollo o no de la enferme-dad. Sin embargo, hay que preguntarse si este enfoque es necesario y sufi ciente para explicar el proceso fi siopatológico en una población en particular… ¿en una población malnu-trida o consumidora de drogas inmunosupresoras como la marihuana y el opio, será realmente relevante el polimorfi smo genético de los individuos para explicar el desarrollo de una enfermedad asociada a un agente infeccioso retroviral ?

La relación entre el entorno medioambiental yel genoma… una interacción ampliamentesubestimada para explicar la enfermedad

Algunos investigadores han sugerido que en determinadas circunstancias, los retrovirus endógenos pueden activarse anormalmente y, una vez activos, pueden causar daño en las vecindades génicas, tal vez alterando la expresión de ge-nes. Se cree que dicha activación anormal es lo que origina la susceptibilidad para generar enfermedades. Mientras el genoma de todas y cada una de las células que constituyen al individuo no esté afectado por la activación retroviral en-dógena incontrolada, el individuo permanece sano, pero la activación masiva y sin control de los retroelementos puede

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desencadenar una serie de eventos en el genoma que llevan a la enfermedad o, incluso, a un desenlace fatal.

Teóricamente, a primera vista, la versión anterior parece razonable, pero el problema es que aún no sabemos cómo, cuándo y en qué grado se expresan estos retrovirus endóge-nos, lo cual depende de señales intracelulares y extracelulares. Cualquier célula, en un determinado momento, responde a estímulos activando e inactivando multiplicidad de genes de manera simultánea; así, la expresión de cada uno de ellos es infl uenciada por lo que está sucediendo no sólo en el interior de una célula, sino también por lo que está sucediendo en el tejido del cual ella hace parte, en el órgano, en el organismo entero y, también, por lo que está sucediendo en el entorno donde el organismo habita.

La relación medioambiente-genes es una realidad desde el momento en que ingresa el espermatozoide al óvulo, y es lo que se conoce como información epigenética; está en el citoplasma del oocito que programa e indica cómo y cuáles genes deben empezar a expresarse. Pero a su vez, la actividad génica infl uye sobre la información citoplasmática. En la mutua y constante interacción entre la actividad génica y los factores medioambientales, se generan estructuras embriona-rias, órganos y demás, cuya actividad a su vez infl uye sobre la actividad génica. Esto signifi ca que en cada organismo existe un plan de desarrollo que es heredable y que se concreta en la medida y en la forma en que el ambiente lo permite. Esto equivale a decir que lo que se transmite de una generación a la siguiente a través de los gametos son los genes, mas no sus genotipos ni sus fenotipos. Lo anterior implica que si dos o más individuos presentan en su genoma los mismos retrovirus endógenos, su expresión no es idéntica durante toda su realidad biológica, pues en ello infl uyen muchos factores, incluyendo su genotipo y su fenotipo, que a la vez

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depende de la interacción entre los genes y el medio ambiente. Esta interacción entre los genes y el medio ambiente es tan relevante, que los estudios realizados en gemelos con y sin antecedentes familiares de cáncer mostraron que un factor determinante en el desarrollo de la enfermedad es el entorno en el que habita cada uno de los individuos.

No se conoce aún el patrón de transmisión hereditaria de los retrovirus endógenos, cuándo es dominante, cuándo recesiva, o si tienen un patrón amplio. Algunos rasgos o características se heredan siguiendo un patrón autosómico dominante, mientras que otros lo hacen siguiendo un patrón autosómico recesivo, o un patrón relacionado con el cromo-soma X y el cromosoma Y, ligado al sexo. Los rasgos o carac-terísticas son dominantes o recesivas, pero se debe tener en cuenta que los genes no lo son. Si bien es común referirse a genes como dominantes o recesivos, estrictamente hablando es un concepto erróneo y debe dejar de usarse.

Los provirus endógenos que suelen ser transcripcional-mente silenciosos lo son por efectos epigenéticos asociados a la metilación de sus secuencias nucleotídicas. Este mecanis-mo depende de multiplicidad de factores, incluidos los niveles de diversas hormonas en la madre durante la gestación, el número de embarazos previos, el sexo del feto, etc. Otra causa del silenciamiento es debido a la presencia de deleciones o mutaciones puntuales que los incapacitan para generar virus infecciosos. Sin embargo, muchos virus endógenos son com-petentes para su replicación, pero se mantienen silenciosos en sus propios hospederos. Estas características permiten especular que la presencia de los provirus endógenos no in-volucra, salvo contadas excepciones, efectos patogénicos.

Todo lo mencionado hasta el momento en este capítulo su-giere que debe cambiarse la perspectiva desde la cual se desea determinar una relación causa-efecto entre los retrovirus y la

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enfermedad. Así, un factor importante ha de ser el entorno medioambiental donde se desarrollan los individuos, el cual ha tenido un drástico cambio en las últimas décadas. Dentro del entorno está el estrés emocional y físico, el estado nutri-cional, la exposición a la radiación electromagnética y, por supuesto, la exposición a agentes químicos de reconocido y potencial impacto toxicológico. Con un panorama como este, los retrovirus, tanto endógenos como exógenos, pudieran ser necesarios pero no sufi cientes para explicar la enfermedad, tal como se observa en los estudios epidemiológicos.

Ampliamente se ha intentado asociar a los retrovirus en-dógenos y exógenos con ciertas patologías sobre la base de su movilidad o inserción en determinados sitios del genoma. Respecto a esto existe controversia acerca de si la integración es al azar o si hay cierta preferencia por algunos sitios dentro del genoma. Por ejemplo, se ha encontrado alguna prefe-rencia en el sitio de integración del HTLV-1 hacia regiones nucleotídicas ricas en guanina y citocina. No obstante, una secuencia genómica rica en dichas bases nitrogenadas no indica mucho e incluso puede no indicar nada, pues debe tenerse en cuenta que no solo son importantes las secuencias en cis, también cuentan los factores en trans que se ubiquen en cada segmento del DNA celular, alterando así la topología molecular e impidiendo o facilitando el acceso del virión; igualmente cuentan los factores en cis y los factores en trans que porta el propio virión; pero…¿qué relación tendría esto con el entorno del individuo?

La hipótesis de la integración en determinados sitios del genoma puede servir para explicar casos aislados de algunos individuos en los cuales se correlaciona la ubicación con la sobreexpresión o interferencia de alguna actividad génica en particular. Sin embargo, esta hipótesis no explica el con-junto de enfermos de una región, indicando que no existe

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una correlación entre una integración dirigida, es decir, una integración preferencial de los retrovirus y la enfermedad. Al contrario, en la mayoría de los casos lo que se encuentra en la población son sitios de integración variables. Así, se sabe que el movimiento de los retrovirus endógenos o la inserción en el genoma de retrovirus “exógenos” no posee una secuencia nucleotídica única para la integración proviral en el genoma, sino regiones con ciertas características físicas y químicas compartidas que facilita su integración, sugiriendo que dicha integración es casual o aleatoria. No obstante, al decir que la integración de los retrovirus es aleatoria, debe aclararse que no es al azar puro, es decir, no es una inespecifi cidad absoluta. Además, el azar absoluto ni la especifi cidad absoluta existen. Con frecuencia se confunde el no azar con intencionalidad y el azar con la falta de dirección, el caos absoluto. El azar depen-de de factores intrínsecos y extrínsecos a la situación o cosa en cuestión. En el caso del virus y el genoma del huésped, lo intrínseco incluye los factores nucleares como las secuencias en cis del hospedero y del virus, los factores en trans de uno y otro, y la formación topológica del cromosoma. Los factores extrínsecos están dados por las condiciones bioquímicas, tanto citoplasmáticas como extracelulares, como las condi-ciones hormonales, nutricionales y aquellas que modifi can las características genéticas celulares del individuo: fármacos, drogas de abuso, alteraciones oxido-reductivas, radiaciones electromagnéticas, entre otros, es decir estímulos de origen medioambiental.

Estos factores extrínsecos al propio organismo, es decir, aquellos provenientes del hábitat del individuo, infl uyen so-bre el genoma a medida que modifi can la expresión génica y contribuyen a modifi car las vías metabólicas al alterar la transcripción –por ejemplo de factores en trans, incremen-tando o disminuyendo su concentración– y todos los eventos

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traduccionales y post-traduccionales de la célula. Esto, en últimas, modifi cará sin lugar a dudas la actividad de los re-trovirus endógenos y su disposición para integrarse en uno u otro lugar del genoma. De la misma forma sucederá con los retrovirus exógenos.

Un ejemplo adicional para ilustrar la relación entre el medio ambiente, el genoma del hospedero y del virus agresor son los virus Coxackievirus. Su infección en el hombre produ-ce enfermedad sólo en un 10 % de los casos. Desde el punto de vista experimental, estos virus han sido ampliamente estudiados. Así, la cepa CVB3 induce en ratones miocarditis, mientras que la cepa CVB4 genera pancreatitis, entre otras enfermedades. Al inocular ratones con una variante no vi-rulenta del CVB3, denominada CVB3/0, se comprobó cómo una dieta defi ciente en selenio –las selenoproteínas actúan como antioxidantes- producía a los 10 días de la inoculación la aparición de un tipo único de CVB3 extremadamente virulento en distintos ratones. El estudio del genoma de las cepas virulentas generadas demostró que habían sufrido seis cambios de nucleótidos en las mismas seis posiciones. Estu-dios adicionales mostraron que existe un número limitado de cambios nucleotídicos asociados con el carácter virulento.

Aunque la interpretación del fenómeno en el citado estudio radicó en que se habrían producido “múltiples mu-taciones aleatorias”, y que lo observado posteriormente en los diferentes ratones era el resultado de la selección natural que condujo a virus con exactamente las mismas mutaciones, una interpretación adicional razonable es que los cambios en el medio ambiente, para este caso nutricionales, producen cambios en la expresión génica de los individuos, y esto los torna susceptibles o no a los agentes infecciosos que, de no patógenos, se tornan virulentos o viceversa. Otra explicación es que estos cambios en la expresión génica, así como en

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ciertas características metabólicas del individuo, facilitan la replicación y mutación de los retrovirus insertos en el genoma del hospedero.

Las variaciones en la secuencia y en la expresión génica individual, infl uenciada en gran parte por el medio ambiente, son las responsables de la variabilidad molecular y metabólica de los individuos, que a su vez cuenta para explicar en parte la diferencia en la respuesta ante las infecciones. Las variaciones en la expresión de un gen son principalmente el resultado de la interacción entre los genes y el medio ambiente donde se desempeña el individuo, y dicha interacción varía en forma y cantidad a lo largo del tiempo, siendo ello un proceso de adaptación al entorno. Si bien en algunos individuos y para algunas enfermedades lo genético es más importante que determinados estímulos medioambientales, en otros indivi-duos los aspectos medioambientales son determinantes para explicar su fenotipo y su fi siopatología.

Desde 1984, Barbara McClintock, descubridora de los elementos móviles en 1940 y Premio Nobel por ello en 1983, propuso la hipótesis de que los factores medioambientales pueden estimular la actividad y el movimiento de los ele-mentos transponibles en el genoma. Desde entonces, esta hipótesis se ha venido confi rmando experimentalmente. En la Tabla 5.1 se ejemplifi can algunas investigaciones que han evidenciado el incremento en la actividad de retroelementos por estímulos asociados con factores medioambientales

Debe insistirse en que la acción de los factores ambientales puede interferir con el desarrollo normal de una patología, generando distintas versiones de la misma enfermedad en diferentes individuos, pues una especie está compuesta por una población de individuos únicos, los cuales varían en sus rasgos físicos, su metabolismo, sus respuestas inmunes, su estructura y su comportamiento. Todas estas cualidades,

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perfi ladas por el entorno, modifi carán la expresión de la enfermedad de cada individuo.

Tabla 5-1. Infl uencia de factores asociados con el entorno medioambiental sobre la actividad de retroelementos

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En los procesos patológicos infecciosos humanos siempre se deben tener en cuenta tres aspectos: las secuencias génicas del agente infeccioso y del individuo infectado; las caracterís-

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ticas de expresión génica del agente infeccioso y del individuo infectado; y, fi nalmente, el medioambiente donde cohabitan los dos, prestando especial atención al estado nutricional, las condiciones de estrés físico y psicológico, la exposición a tóxicos y a fármacos, así como la cultura y las costumbres del individuo o de la población de la cual él hace parte.

En conclusión, hoy en día es posible afi rmar que la activi-dad de los retroelementos hace parte de la homeodinámica metabólica celular que permite su integridad bioquímica y, por ende, funcional. La desregulación de la actividad de estos elementos móviles, entre ellos los retrovirus endógenos, ya sea por incremento o inhibición en su actividad como con-secuencia de estímulos medioambientales, es lo que puede conducir al desarrollo de una patología en particular, siendo lo realmente importante determinar qué causa la desregu-lación de estos elementos genómicos. Por ejemplo, la alta inestabilidad genómica generada por una tasa incrementa-da de retrotransposición se ha propuesto como uno de los múltiples mecanismos moleculares que puede conducir a la transformación cancerosa de una célula; o, por el contrario, una signifi cativa inhibición de la actividad de los retroelemen-tos puede generar problemas que van desde la inadecuada placentación en el desarrollo embrionario, hasta alteraciones en la plasticidad neuronal del individuo adulto.

De la misma forma que sus contrapartes endógenas, la actividad de los retrovirus exógenos depende no solo de sus características moleculares, sino de los estímulos externos a los cuales es sometida la célula, el tejido, el órgano y el individuo en el que ellos habitan.

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CAPÍTULO SEIS

LAS DROGAS PSICOACTIVAS DE ABUSO Y LAMALNUTRICIÓN ORIGINAN SÍNDROME DE

INMUNODEFICIENCIA, SIDA, SIN VIH

G O N Q, QF, M.S

“La epidemiología es como un bikini, lo que deja ver es inte-resante, lo que esconde es fundamental” (Peter Duesberg)

P D, a Premio Nobel de Medicina y actual profesor de Biología Molecular y Celular en la Uni-versidad de California, es uno de los muchos investigadores alrededor del mundo que ha criticado desde la década de los 80 cuanto han publicado con respecto al Sida en las revistas científi cas del mundo, entre ellas Proceedings of the National Academic of Sciences, Nature, Science, New England Journal of Medicine, Journal of Virology, The Lancet, etc. En todas estas publicaciones, la conclusión es: VIH = Sida = muerte. Desde ese entonces, Duesberg ha defendido la hipótesis de que lo que se conoce como “Sida”, no es más que una consecuencia de ciertos factores medioambientales, que alteran de manera signifi cativa la capacidad de defensa de un organismo frente a agresores biológicos regulares. De igual forma, también en Colombia, unos pocos científi cos desde hace ya casi dos

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décadas hemos cuestionado la validez de los argumentos que atribuyen como agente causal del Sida al denominado virus de la inmunodefi ciencia humana, VIH.

En el presente capítulo se pretende mostrarle al lector cómo los factores medioambientales agresivos, específi ca-mente el consumo de drogas de abuso y la malnutrición, pueden conducir a Sida, sin que esté de por medio el VIH.

Para iniciar nuestro análisis, necesariamente debemos partir desde un enfoque epidemiológico. Bajo esta perspec-tiva, la epidemiologia molecular sugirió que el VIH humano se derivó del virus de la inmunodefi ciencia de simios, SIV; sin embargo, en primera instancia, llama la atención que los simios no sufran de “epidemia” por el SIV, y que sola-mente cuando los animales son sometidos a condiciones medioambientales agresivas, por ejemplo estrés social, se incrementa signifi cativamente la replicación viral y el pro-greso de la enfermedad en aquellos individuos infectados y, asombrosamente, los no infectados desarrollan un cuadro clínico similar.

Es necesario tener presente, que tanto el SIV como el VIH no tienen mecanismos moleculares distintos que permitan explicar que en el simio no haya epidemia y en el humano sí; de hecho, el comportamiento bioquímico a nivel celular es similar. Entonces, la diferencia se explica no por el virus propiamente dicho, sino por las condiciones medioambien-tales que inciden en cada especie.

Ahora bien, ha sido claro a través de la historia de la humanidad que, en general, las epidemias se asocian a unas condiciones socioeconómicas y culturales particulares. Por ejemplo, en las epidemias de la viruela, la peste, el cólera, entre otras, cada una de ellas se presentó en diferente época, donde las características socioeconómicas y culturales facili-taban o incidían signifi cativamente para que ocurriesen. Así

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mismo, también fue claro que una cosa era la presencia del agente biológico agresor en la población y otra, bien distinta, el origen y la persistencia de la epidemia, de tal forma que para que ésta se presentase era necesario que existiera una población con características de susceptibilidad defi nidas. Los factores han sido distintos en los diferentes tiempos y en los diversos continentes para cada una de las epidemias. A la vez, cada una de ellas tenía un patrón clínico común y unas características socioeconómicas y culturales también comunes.

Con base en lo anterior, es curioso que en la denominada epidemia del Sida, las características clínicas no coincidan entre los diferentes grupos poblaciones de pacientes que la padecen… ¿Por qué algunos de ellos desarrollan sarcoma de Kaposi, mientras que en otros la tuberculosis es lo dominante, o las afecciones gastrointestinales o las respiratorias? Hoy en día es claro que las características de las poblaciones son diferentes, en unas, la epidemia del Sida se asocia con el consumo de drogas de abuso intravenosas, mientras que en otras poblaciones, como la homosexual, se asocia con am-bientes farmacológicos agresivos –poppers, psicoactivos– y un signifi cativo estrés psicológico. Así mismo, hay poblaciones malnutridas que desarrollan cuadros clínicos característicos complejos con inmunodefi ciencias de base.

Al razonar sobre lo que es sobresaliente respecto a los diferentes factores en cada población susceptible, salta a la vista que éstos se pueden agrupar como factores del medio ambiente. La variación de estos factores incide de manera diferente sobre el sistema inmunológico, tornando suscepti-ble al individuo en el momento de infectarse con cualquier agente biológico, es decir que las variables determinantes en el desarrollo o no de la epidemia del Sida son las caracte-rísticas socioeconómicas y culturales de la población, pero

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también, de forma especialmente trascendental, son los fac-tores medioambientales directos a los cuales cada individuo de la población es sometido.

De esta manera, cuando un individuo adquiere un retro-virus “exógeno”, este se integra como un provirus al DNA celular y de allí en adelante pueden suceder diferentes cosas: si el retrovirus “censa” que se encuentra en un entorno celular “estable”, cuyo organismo no recibe agresiones medioam-bientales tales que lo pudiesen llevar a su destrucción, el retrovirus encausa su bioquímica para ser un provirus inte-grado al genoma, replicándose solamente cuando la célula lo hace. Por el contrario, si el virus “censa” que la célula donde habita se encuentra bajo condiciones de estrés o factores que, por ejemplo, induzcan a la apoptosis, el virus encausará su bioquímica hacia generar nuevas partículas virales y salir de la célula para conquistar otras que se encuentren bajo condi-ciones de supervivencia más favorables. Este comportamiento es propio no solo de los retrovirus “exógenos”, también de los retrovirus endógenos y otros elementos móviles.

Lo anterior indica que si un individuo agrede constante-mente a su sistema inmunológico mediante la exposición a factores medioambientales deletéreos para éste, obviamente la funcionalidad celular particular se debilita drásticamen-te, haciéndolo susceptible al ataque de agentes biológicos, pero también se induce a que aquellos retrovirus exógenos o aquellos elementos transponibles, entre ellos retrovirus endógenos, insertos en el genoma de estas células y que se encontraban hasta el momento como huéspedes “silenciosos” o con actividad fi siológicamente benéfi ca, se tornen activos y salgan a conquistar nuevos hospederos preservando así su propia existencia… un primitivo impulso bioquímico, base del denominado “instinto de supervivencia”. Multiplicidad de enfermedades de hoy en día, entre ellas todas las enferme-

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dades crónicas metabólicas/degenerativas como la artritis reumatoidea, el alzheimer, las esquizofrenias, el cáncer, etc., se correlacionan fi rmemente con una expresión y un movi-miento alterado de los elementos transponibles.

El consumo de drogas de abuso como un factormedioambiental inmunosupresor

Hoy en día existe la sufi ciente evidencia bioquímica que soporta cómo las drogas de abuso, entre ellas los opiáceos, la marihuana y las anfetaminas, son factores medioambien-tales inmunosupresores que conllevan a un desplome de los sistemas de defensa generales y específi cos del individuo expuesto a ellas, conduciendo a que cualquier ataque por una entidad biológica infecciosa, en otras condiciones inofensiva, sea exitosa.

Por ejemplo, desde el siglo XIX y comienzos del siglo XX ya eran reconocidas las serias complicaciones microbiológicas que traía consigo la adicción al opio y, de hecho, hoy afl oran controversias acerca del empleo de opiáceos –morfi na y co-deína– en el contexto clínico, debido a sus efectos depresores sobre el sistema inmune.

Entre los principales efectos deletéreos inducidos por la administración de opiáceos sobre el sistema inmune, cuyos mecanismos de acción bioquímico se encuentran ampliamen-te estudiados, se tienen:

Inhibición signifi cativa de la actividad citotóxica de las células • asesinas naturales (NK).

Inhibición significativa de la proliferación linfocitaria y • expansión clonal.

Alteración signifi cativa en el balance de citocinas reguladoras • de la respuesta inmune celular Th1-dependiente, humoral

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Th2-dependiente y reguladora Tr- dependiente, inhibiendo la primera y estimulando las dos últimas.

Por otra parte, es relevante para nuestro análisis mencio-nar que, desde el año 1993, se propuso la hipótesis acerca de que la progresión hacia Sida de individuos “VIH positivos” es-taba mediada por una alteración en las características inmu-nes del individuo, declinando la respuesta Th1-dependiente y favoreciéndose una respuesta inmune Th2-dependiente y reguladora Tr-dependiente. Los balances de estos compo-nentes del sistema inmune se modulan a través de una red de factores solubles denominados citocinas. Desde entonces, multiplicidad de estudios han aportado evidencia que sopor-tan esta hipótesis.

Las citocinas corresponden a un conjunto de moléculas señalizadoras, las cuales son sintetizadas principalmente por las células del sistema inmune y tienen como función regular toda la respuesta de defensa antes, durante y después de una agresión por algún organismo infeccioso. De tal forma, las citocinas inmunoestimulantes son críticas en las primeras etapas de la agresión, pues de ellas depende la activación de células efectoras quienes harán frente al patógeno invasor; no obstante, las citocinas inmunosupresoras o reguladoras son igualmente importantes, pues durante la infección es necesario impedir una activación excesiva de las células efec-toras, evitando así la agresión al propio cuerpo. Así mismo, luego de que el agente agresor ha sido eliminado, las citocinas inmunosupresoras deberán coordinar también el regreso del sistema activado a sus condiciones basales.

Llama mucho la atención que los opiáceos –morfi na y heroína– generan una alteración asombrosamente similar en los patrones de secreción de citocinas, al compararlas con las observadas en los individuos “VIH positivos” que progresan

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hacia Sida, en la cual se inhibe una respuesta inmune de tipo celular Th1 y se favorecen aquellas respuestas Th2 y las respuestas reguladoras o inmunosupresoras (Tabla 6-1). Con relación a estas últimas, los opiáceos inducen a la secreción masiva de interleucina-10 (IL-10), siendo esta citocina am-pliamente inmunosupresora.

Desde un punto de vista patológico, se ha sugerido que la IL-10 puede ser la responsable de que las células T CD8+, críticas para hacer frente a células infectadas con patógenos intracelulares, pierdan su capacidad funcional y efectora, convirtiendo una infección aguda que bajo circunstancias normales se resuelve fácilmente, en una infección crónica persistente.

Tabla 6-1. Parámetros inmunológicos alterados en adictos a la heroína, “VIH negativos”, con relación a individuos no

consumidores del alcaloide

Datos tomados de Govitrapong P, et al., J Pharmacol Exp Ther 1998;286:883-9; Sibiryak SV, et al., Russ J Immunol 2001;6:281-290;

Azarang A, et al., , Eur Cytokine Netw 2007;18:210-4.

Experimentalmente se ha encontrado que la supresión de la señalización inducida por la IL-10 conduce a una agresión

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severa, altamente nociva y con frecuencia fatal por parte del sistema inmune hacia el propio organismo. Por otro lado, una producción excesiva o una producción en un momento no adecuado durante la infección, especialmente en etapas tempranas de ella, inhibe la movilización y propiedades efectoras de los inmunocitos, hasta el grado de que el pató-geno escapa a los mecanismos de defensa, conduciendo así a una rápida y compleja infección, o a una infección crónica sostenida que no se resuelve. A este respecto, se han corre-lacionado polimorfi smos del gen de la IL-10, que inducen a una síntesis incrementada de la citocina, con una mayor susceptibilidad hacia la infección crónica con el virus de la hepatitis humana C y a una mayor severidad de la infección crónica con el virus de la hepatitis B. Por otra parte, estudios recientes han mostrado una correlación positiva entre célu-las T CD8+ específi cas para antígenos del VIH productoras de IL-10 y la carga viral en individuos que progresan hacia Sida. Igualmente, se ha observado una asociación positiva entre la concentración plasmática e intracelular en células periféricas mononucleares de IL-10 y el avance de individuos “VIH positivos” hacia Sida.

El desbalance producido por el consumo de opiáceos en la red de citocinas que regulan las respuestas inmunes celu-lares, se correlaciona signifi cativamente con el incremento en las infecciones oportunistas en los adictos a este tipo de sustancias; y sumado a ello, otro aspecto que infl uye nega-tivamente sobre la funcionalidad del sistema inmune de los drogadictos son los denominados síndromes de abstinencia, cuando por una u otra causa el individuo no se puede admi-nistrar la droga regularmente. Se ha demostrado en modelos in vitro y ex vivo con células humanas que la abstinencia, a través de mecanismos bioquímicos aún poco claros, inhibe

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también la respuesta inmune y potencia la expresión de virus como el virus de la hepatitis C al interior celular.

Ahora bien, un factor de trascendental importancia para comprender por qué un individuo consumidor de opiáceos es altamente susceptible al ataque exitoso por agentes in-fecciosos, radica en el hecho de que la morfi na hace parte del sistema de señalización opioide endógeno. Hasta fi nales de los años 90 del siglo pasado, sólo se conocían los pép-tidos opioides endógenos, pero entre los años 2004 y 2005 se descubrió que las células del sistema inmune y otras células humanas son capaces de sintetizar morfi na de novo, la misma molécula encontrada en la amapola. Igualmente, se comprobó que los inmunocitos no solamente sintetizan morfi na, sino que la secretan al medio, empleándola como molécula señalizadora. De hecho, se ha llegado a catalogarla como una citocina.

Hasta el momento, los estudios han demostrado que la morfi na endógena está implicada en aquellos eventos bioquímicos que regresan al sistema inmune activado a sus condiciones basales, proceso que es tan importante como la activación misma del sistema, es decir que tendría una función similar a la IL-10. Esta acción es opuesta a la indu-cida por los péptidos opioides, los cuales han mostrado ser ampliamente estimulatorios, actuando a través del receptor δ. Ahora bien, ¿si la morfi na sintetizada por las células del sistema inmune actúa como una molécula señalizadora involucrada en la modulación negativa de la actividad del sistema inmune, cuáles serían las consecuencias a este nivel cuando se administra al organismo morfi na “exógena”, ya sea en concentraciones terapéuticas para lograr efectos analgési-cos, o cuando se administra el alcaloide de forma crónica en dosis signifi cativamente superiores a las terapéuticas, como sucede en los individuos adictos a los opiáceos? Es obvio

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que las consecuencias serán el desarrollo de una inmunode-fi ciencia adquirida inducida por factores medioambientales, en este caso por la exposición del organismo a una droga inmunosupresora, evento éste que no tiene nada que ver con la presencia del VIH.

La marihuana, otra droga de abuso inmunosupresora

Adicionalmente a todo lo anterior, es muy interesante comparar los efectos inmunosupresores ejercidos por los opiáceos con aquellos ejercidos por la marihuana. De forma similar a la morfi na y a la heroína, la marihuana modifi ca la expresión y secreción de citocinas, alterando negativamente la proliferación linfocitaria y la respuesta inmune medida por células Th1-dependiente, estimulando a su vez aquellas respuestas inmunosupresoras o reguladoras. En la Tabla 6-2 se ilustran algunos estudios in vitro y ex vivo, empleando células humanas, que evidencian este comportamiento.

De forma equivalente a lo encontrado con los estudios in vitro y ex vivo con células humanas e in vivo con animales, los estudios con humanos han arrojado resultados similares, encontrándose que en individuos consumidores de marihua-na, la respuesta proliferativa de linfocitos y su producción de IL-2 se encuentra signifi cativamente disminuida, mostrando paralelamente un incremento drástico en las concentraciones séricas de IL-10 y TGF-β, citocinas inmunosupresoras.

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Tabla 6-2. Efecto del tetrahidrocanabinol sobre algunos pa-rámetros funcionales inmunes de células dendríticas y ma-

crófagos alveolares humanos. Estudios in vitro y ex vivo

Datos tomados de Roth MD, et al., Chem Phys Lipids 2002;121:229-39; Baldwin GC, et al.,. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:1606-13;

Shay AH, et al., J Infect Dis 2003;187:700-4.

Así mismo, se ha evidenciado que la acción de la mari-huana como agente inmunosupresor se lleva a cabo a través del agonismo sobre los receptores de canabinoides endóge-nos CB2, presentes en las células del sistema inmune, aun cuando no se descarta la participación de los receptores CB1 ubicados en el sistema nervioso central.

Con base en lo anterior, es claro hasta el momento que en los individuos consumidores de marihuana, los sistemas de defensa se encuentran signifi cativamente alterados, no solo a nivel sistémico, sino también a nivel local en tracto respiratorio donde, debido a la forma de administración de la droga, las concentraciones de canabinoides alcanzan

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niveles elevados, alterando la funcionalidad de diversas cé-lulas inmunocíticas que defi enden contra virus y bacterias que ingresan por vía respiratoria. Todos estos estudios, rea-lizados fundamentalmente en la última década, aportaron importante evidencia bioquímica que explican los hallazgos epidemiológicos observados desde los años 70 y 80, que aso-ciaron el consumo de marihuana con inmunodefi ciencias, el incremento en las infecciones oportunistas, la susceptibilidad al “VIH” y la posible progresión hacia Sida.

El “éxtasis”: una anfetamina con marcados efectossobre la funcionalidad del sistema inmune

Las anfetaminas, cuyo principal representante es la me-tilendioximetanfetamina (MDMA) o más conocida como “éxtasis”, corresponden a drogas de abuso cuyo consumo en la población se ha incrementado en los últimos años. Al igual que para los opiáceos y la marihuana, hoy en día hay sufi ciente evidencia bioquímica que demuestran los efectos inmunosupresores de estas sustancias.

Entre los principales mecanismos a través de los cuales las anfetaminas alteran la respuesta inmune, se encuentra la activación excesiva del eje hipotalámico-pituitario-adrenal, con el consecuente incremento en la concentración sérica de cortisol. La administración de 100 mg de MDMA por vía oral en humanos conduce a las 2 horas luego de la administración del fármaco a una elevación en la concentración sérica de cor-tisol de 500 nM (18 μg/dL) por encima de los niveles basales, concentración que permanece signifi cativamente elevada luego de 4 horas. Otros reportes indican que una dosis de 1,5 mg de MDMA/kg de peso conlleva a concentraciones de cortisol de 772 nM (28 μg/dL). Cabe mencionar que la concen-tración basal de cortisol circulante en sangre, ampliamente infl uenciada por ritmos circadianos, se encuentra entre 138

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y 635 nM (5-23 μg/dL) entre las 8 a.m. y el medio día; entre 138 y 414 nM (5- 15 μg/dL) entre el medio día y las 8 p.m.; y entre 0 y 276 nM (0-10 μg/dL) entre las 8 p.m. y las 8 a.m. Es importante tener en mente que el consumo de MDMA en forma “recreacional” o como droga de abuso puede oscilar entre 100 y 1000 mg al día, con lo que las concentraciones séricas de cortisol podrían estar muy por encima de las obte-nidas en los estudios clínicos, siendo ampliamente conocido que concentraciones superiores a los 500 – 600 nM ejercen potentes efectos inmunosupresores.

Con relación a lo anterior, son interesantes las observa-ciones de que el avance de individuos no drogadictos “VIH positivos” hacia Sida y el aumento en su “carga viral” se correlacionan con un incremento signifi cativo en las con-centraciones circulantes de cortisol. De hecho, hace ya más una década que se había propuesto que el imbalance en la secreción de esta hormona tenía un posible rol en el desarrollo de la enfermedad, hipótesis que se soportó adicionalmente con el hallazgo de que el genoma del VIH posee un elemento de respuesta intragénico para glucocorticoides en la posición +5002 del marco abierto de lectura del gen que codifi ca para proteína retroviral vif, explicando así en parte las observa-ciones clínicas y los estudios in vitro con líneas celulares linfocíticas y monocíticas infectadas con el virus, las cuales al ser estimuladas con cortisol o dexametasona incrementan la expresión génica y la síntesis proteica del virus. Este hecho supone que aquellos individuos con activación signifi cativa “crónica” del eje hipotalámico-pituitario-adrenal, ya sea por consumo de anfetaminas, estrés emocional u otros factores medioambientales, serían individuos altamente susceptibles a que cualquier retrovirus exógeno inserto en su genoma encause su bioquímica hacia la replicación masiva y salida de la célula que va hacia la destrucción. Sumado a lo ante-

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rior, es importante recordar que los mismos mecanismos bioquímicos de respuesta a corticosteroides los poseen los retrovirus endógenos, de tal forma que los individuos droga-dictos también se exponen a sufrir de enfermedades si estos retrovirus endógenos comienzan a expresarse y movilizarse de forma incontrolada dentro del genoma debido a la agresión medioambiental.

Pero las anfetaminas no solamente ejercen su efecto in-munosupresor a través de la inducción de concentraciones elevadas de cortisol circulante, ellas también alteran el ba-lance de citocinas inmunosupresoras e inmunoestimulantes, efectos muy similares a los descritos para los opiáceos y la marihuana, como se ejemplifi ca a continuación.

En estudios clínicos empleando individuos sanos a quienes les fue administrado 100 mg de MDMA vía oral, se obtu-vieron muestras de sangre periférica antes del tratamiento con el fármaco y luego a los tiempos 1, 1.5, 2, 6 y 24 horas. Para cada tiempo se aislaron las células mononucleares, se cultivaron y se estimularon ex vivo con el mitógeno fi tohe-maglutinina, cuantifi cándose la secreción de citocinas al medio. Se encontró que la secreción de IL-2, TNF-α e IFN-γ, citocinas inmunoestimulantes, se redujo aproximadamente en 83, 73 y 40 %, respectivamente, con respecto a los resulta-dos obtenidos con los mismos individuos, pero tratados con placebo. Este efecto fue observado entre 1,5 y 2 horas luego de la administración del fármaco, tiempo que coincide con su concentración máxima plasmática. Paralelamente, en el mis-mo intervalo de tiempo, las concentraciones de las citocinas inmunosupresoras o reguladoras TGF-β e IL-10 se incremen-taron aproximadamente en 249% y 133%, respectivamente.

En este mismo estudio se evaluó el posible efecto de la MDMA sobre las diversas subpoblaciones linfocitarias cir-culantes en plasma, encontrándose que, si bien el número

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total de leucocitos no se modifi có, el número de células T CD4+ luego de una hora del tratamiento con el fármaco había disminuido en 35% aproximadamente (450 células T CD4+/μL menos que antes del tratamiento); mientras que el número de células T CD8+ y CD19+ (linfocitos B) circulantes no tuvo modifi caciones. De forma contraria, en este mismo intervalo de tiempo, se observó un incremento de 212%, aproximada-mente, en el número de células asesinas naturales (250 células NK/μL más que antes del tratamiento). Los conteos de las subpoblaciones celulares alteradas comenzaron a regresar a los valores basales luego de 24 horas de la administración del fármaco. Resultados similares han sido reproducidos empleando diferentes cohortes de individuos.

Con base en lo expuesto hasta el momento, es lógico pen-sar que en un individuo que consuma opiáceos, marihuana o anfetaminas, se pueda generar un síndrome de inmuno-defi ciencia “adquirida” completamente independiente de la presencia del VIH. Cabe enfatizar que la polifarmacia, es decir, el consumo simultáneo de drogas de abuso, perfectamente puede conllevar a sinergismos de suma o de potenciación en los efectos inmunosupresores de estas tres drogas, ello sin tener en cuenta otros factores asociados al individuo droga-dicto como la malnutrición y el estrés psíquico, que inciden signifi cativamente en la respuesta inmune, acarreando como consecuencia el desplome en los sistemas de defensa observa-do en estas personas, catalogado clínicamente como Sida.

A este respecto, vale la pena mencionar que se han de-sarrollado estudios transversales y longitudinales con con-sumidores de marihuana y MDMA, simultáneamente. En el primer caso, al comparar individuos no consumidores de drogas con aquellos consumidores de las dos drogas mencio-nadas, se ha encontrado una disminución signifi cativa en el número de células T CD4+ y células NK, drástica alteración

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en la proliferación linfocitaria estimulada por mitógenos, así como un importante aumento en la secreción de la citocina inmunosupresora TGF-β, luego de la estimulación linfocitaria ex vivo.

En estudios longitudinales realizados por un año, se ob-servó que los consumidores ocasionales y regulares de estas dos drogas tienen una disminución en el conteo de células T CD4+ de 27%, con respecto al grupo control de individuos no consumidores. De forma similar, el conteo de células NK des-cendió drásticamente entre 71% y 77% para los consumidores ocasionales y regulares, respectivamente. Al comparar estos resultados con la administración aguda de la droga sugieren que la respuesta inicial es elevar el conteo de células NK, pero un consumo crónico ejerce un efecto opuesto.

Desde el punto de vista clínico, se observó una incidencia signifi cativamente mayor en infecciones leves para los indi-viduos consumidores regulares de las dos drogas de abuso.

Es de resaltar el descenso signifi cativo en las células ase-sinas naturales NK. Clínicamente se acepta como valores de referencia entre 50 y 400 células/μL, encontrándose en el estudio anterior que en el grupo que es consumidor regular de marihuana y MDMA, los valores promedio fueron de 44 células/μL. Hoy en día se sabe que la marihuana ejerce este efecto y que la estimulación crónica simpática excesiva gene-rada por las anfetaminas también conduce a la disminución de la población de células NK.

Adicionalmente a la alteración de las concentraciones circulantes de cortisol y a la disrupción de la red de citocinas que regulan las características de una respuesta inmune en particular, estas drogas de abuso ejercen una acción inmuno-tóxica directa específi camente en células que han sido infec-tadas con un patógeno intracelular, alterando su capacidad de respuesta innata. Las investigaciones mostraron que el

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tratamiento in vitro de macrófagos humanos previamente infectados con “VIH” y tratados con 10 μM de metanfetamina, una concentración fi siológicamente alcanzable, incrementó la actividad transcriptasa reversa de los sobrenadantes de los cultivos en 165%, con respecto a macrófagos infectados no expuestos a la sustancia. Estudios posteriores revelaron que ésta acción se correlacionaba con la capacidad de deprimir la síntesis de IFN-α intracelular, una potente citocina antiviral implicada en los mecanismos de defensa innata al interior de la célula. Observaciones similares fueron hechas empleando hepatocitos humanos infectados con VHC, en los cuales la metanfetamina induce la expresión del virus (mRNA y proteínas virales) y, al mismo tiempo, deprime la síntesis de IFN-α intracelular. El tratamiento de los cultivos con IFN-α recombinante humano exógeno que normalmente reprime la expresión del virus al interior celular, se vio antagonizada con el tratamiento simultáneo con metanfetamina.

De forma interesante, se ha observado que los consu-midores “VIH positivos” de metanfetamina muestran unas “cargas virales” incrementadas con relación a individuos también “VIH positivos” pero no consumidores, hecho que obviamente no puede ser explicado por una “falla” en la efectividad de los medicamentos antirretrovirales, como lo argumentan algunos autores.

En general, todos los efectos y las acciones de las anfeta-minas ilustradas hasta el momento son coherentes con las observaciones epidemiológicas que asocian el consumo de anfetaminas con la infección con el “VIH”, el VHC y el des-plome inmunológico observado en este tipo de pacientes.

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La malnutrición: otro factor medioambiental conmarcados efectos sobre la respuesta inmune

Existe una compleja relación entre la malnutrición, el sistema inmune y la infección. La malnutrición infl uye negati-vamente sobre la funcionalidad de los sistemas de defensa del individuo, haciéndolo vulnerable a la infección y, este último estado patológico, intensifi ca a su vez la severidad de la mal-nutrición, convirtiéndose en un círculo vicioso. Por ejemplo, las infecciones gastrointestinales pueden conducir a diarrea, vómito y anorexia, alterando así la obtención y absorción de nutrientes, lo que agrava la situación nutricional; otro tipo de infecciones crónicas causan anemia y caquexia.

Es interesante observar que desde la década de los no-venta, las disfunciones inmunológicas asociadas con la mal-nutrición se agruparon bajo la denominación “Síndrome de Inmunodefi ciencia Adquirida de origen Nutricional”, (NAIDS, por sus siglas en Inglés), sin embargo, llama la atención que a este tipo de Sida, así como al de origen toxicológico antes discutido, no se le dio el despliegue publicitario que mereció el Sida de origen viral en los años 80.

El síndrome de inmunodefi ciencia adquirida de origen nutricional involucra la alteración de todos los mecanismos de defensa, incluyendo las barreras anatómicas y otros mecanismos innatos, la inmunidad mediada por células, la inmunidad humoral mediada por anticuerpos y factores del complemento, así como las funciones fagocíticas y citolíticas, entre muchas otras (Tabla 6-3). Si bien, este tipo de Sida es más común en niños y en ancianos, la malnutrición es una causa importantísima de morbimortalidad en adultos, aún cuando ello es raramente mencionado debido a la forma con-vencional en que las causas de morbilidad o mortalidad son reportadas y analizadas. Generalmente, el deceso se atribuye, por ejemplo, a una infección de cuadro clínico complicado,

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pero no a la causa y a la complicación de la infección. Adicio-nalmente en el contexto clínico, el Sida de origen nutricional es un factor de riesgo para el desarrollo de complicaciones en procedimientos medicoquirúrgicos y en lesiones traumá-ticas importantes. Es así como se ha estimado que entre 6 y 10% de las muertes intrahospitalarias se deben a estados de malnutrición de los pacientes, los cuales son altamente susceptibles a contraer infecciones nosocomiales.

Tabla 6-3. Efectos de la malnutrición debida a défi cit energético, proteico y de micronutrientes sobre algu-

nos parámetros inmunológicos

s inmunológicos.

Hoy en día es ampliamente aceptado que la malnutrición es la principal causa de inmunodefi ciencia adquirida “se-cundaria”, la cual cobra cientos de miles de muertes al año desde siglos atrás… entonces, ¿por qué en los últimos 20 años se volcó toda la atención y se cataloga como la causa más importante de inmunodefi ciencias secundarias a un agente biológico en particular, el VIH?… ¿No será más relevante el hecho de que la malnutrición, al alterar las características inmunológicas, hace que cualquier entidad biológica, llámese bacteria, hongo o virus, aproveche la situación de indefen-

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sión inmune en un individuo y lo infecte? Por ejemplo, la infección por el hongo Pneumocystis carinii, frecuentemente diagnosticado en pacientes con “VIH/Sida”, fue identifi cado en niños malnutridos, “VIH negativos”, luego de la Segunda Guerra Mundial, siendo atacados simultánea o posterior-mente por otros microorganismos oportunistas. Así mismo, en Kenia, se encontró una asociación signifi cativa entre la infección por “VIH” y parámetros antropométricos y bioquí-micos marcadores de malnutrición… ¿por qué no se hizo el despliegue publicitario para el Pneumocystis carinii u otros microorganismos oportunistas comunes en la malnutrición, pero sí para el “VIH”?.

Ahora bien, al analizar las bases bioquímicas de la malnutrición como causa principal de las inmunodefi ciencias “secundarias”, es necesario recordar que, en respuesta a una infección, se involucran procesos de activación y propagación de células inmunocíticas y la síntesis de una gran cantidad de moléculas, entre ellas DNA, RNA, y multiplicidad de proteínas reguladoras –citocinas, por ejemplo–, requiriendo así una cantidad de energía adicional que no se aporta en casos de malnutrición.

Es tan fundamental el estado nutricional del individuo para el desarrollo de una infección, que la tuberculosis, enfermedad históricamente ligada a la especie humana, cobra más de 2 mi-llones de muertes al año, y se ha calculado que la tercera parte de la población mundial está infectada por el bacilo, pero solo un porcentaje signifi cativamente bajo desarrolla la enfermedad, siendo especialmente susceptibles aquellas personas malnutridas. De hecho, hay reportes que indican que la nutrición adecuada es un factor absolutamente esencial en el tratamiento, sumado al empleo de agentes quimioterapéuticos específi cos.

Se ha evidenciado en modelos animales que las consecuencias negativas de la malnutrición hacia la inmunidad contra Myco-bacterium tuberculosis, se deben a una alteración de los balances de las respuestas inmunes Th1/Th2. De esta forma, la activación linfocitaria, así como la producción de las citocinas IL-2, IFN-γ y

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TNF-α, involucradas en el control de la bacteria, están signifi cati-vamente reducidas en los animales con défi cit proteico y calórico. Adicionalmente, los macrófagos de estos animales muestran una producción incrementada de TGF-β, citocina que inhibe a las célu-las T. Otro hallazgo importante en estos estudios es que la efi cacia de una vacunación contra la tuberculosis se reduce profundamente en los animales mal nutridos en relación con aquellos que reciben un aporte nutricional adecuado, situación que se atribuye a la alteración en la función linfocitaria.

Múltiples estudios en humanos han mostrado también la alte-ración del balance Th1/Th2, inducido por la nutrición inadecuada. En niños con diversos tipos de infecciones, la malnutrición estimula la producción de las citocinas IL-10 e IL-4, a partir de células T CD4+ y T CD8+, citocinas características de respuestas Th2; e inhi-be signifi cativamente la producción de las citocinas IL-2 e IFN-γ, propias de respuestas Th1, con relación a niños infectados pero con estados nutricionales adecuados. Así mismo, se ha observado que la capacidad de activación de las células T CD4+ y T CD 8+ está signifi cativamente disminuida en aquéllos con défi cits dietarios.

Adicionalmente, las investigaciones han mostrado que la malnutrición, proteica y calórica, induce a la activación del eje hipotalámico-pituitario-adrenal, incrementando los niveles de cortisol circulante, con los ya reconocidos efectos de esta hormona sobre la funcionalidad inmune.

De igual forma, es importante mencionar que la mal-nutrición severa en el neonato conduce a alteraciones en el desarrollo de órganos linfoides primarios conllevando a poblaciones linfocitarias reducidas a largo término y a la susceptibilidad incrementada hacia patógenos infecciosos durante toda la vida.

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El Sida lo utilizan para reprimir laconducta sexual de la sociedad

Con base en lo anterior, cualquier agente infeccioso, por más inofensivo que sea, al encontrar un sistema de defensa signifi cativamente debilitado, con células asesinas naturales en la mitad de su capacidad de respuesta, con linfoprolifera-ción drásticamente reducida y con una capacidad alterada en su secreción de citocinas, será un microorganismo que fácilmente conquistará a su huésped. Se considera que entre 15 y 40% de las personas que se infectan con el virus de la hepatitis C (VHC), su sistema inmune lo elimina; porcenta-je que cae a niveles muy inferiores cuando se trata de una población de individuos con un sistema de defensa drástica-mente alterado, como es el caso del drogadicto y del indivi-duo con malnutrición. Probablemente, la alta prevalencia de infección con VHC entre drogadictos que emplean opiáceos por vía parenteral se debe a las prácticas no estériles de su administración, como suele argumentarse; pero también, cobra especial importancia la alteración en los sistemas de defensa del individuo que hace que una vez el virus ingresa al organismo, éste no pueda ser eliminado.

Llama la atención la similaridad en la alteración del patrón de secreción de citocinas para los individuos que progresan hacia Sida y aquella observada en los individuos consumi-dores de drogas, “VIH negativos”. Dado que las estadísticas no siempre discriminan a los individuos “VIH positivos” no drogadictos, de los drogadictos, es válido cuestionar si la propaganda, intencionada o no, sobre el avance del Sida obra como distractor sobre el fl agelo de la drogadicción, sus causas y consecuencias. La estadística de individuos “VIH positivos” sin discriminación de factores adicionales, incluyendo obvia-mente la malnutrición, es usada para generar pánico en la población, señalando unilateralmente al virus como único

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responsable de la epidemia. De esta manera, sugieren que la responsabilidad del Sida depende únicamente de la conducta sexual del individuo y que si se contamina con el virus ya está condenado a morir de Sida. Sutilmente, se deja entrever que padecer de Sida es el precio a una conducta “libertina”, algo así como un castigo merecido a los descarriados sexuales y homosexuales. No obstante, nunca se ha concientizado a la población que la drogadicción y la malnutrición son causas fundamentales del Sida, independientemente de la presencia del “VIH”.

Según lo expuesto hasta el momento, la premisa que afi rma que “es posible desarrollar Sida sin la presencia del VIH” es completamente válida; y, por lo tanto, es necesario llamar la atención de los profesionales de la salud en el sen-tido de que cuando se hable acerca de las drogas de abuso, no sólo se deben mencionar sus efectos tóxicos a nivel del sistema nervioso, sus propiedades adictivas y la incapacidad mental que genera en el individuo; también es imperativo enfatizar sobre los efectos tóxicos en otros sistemas, como el inmunológico, y decirle a las personas que un síndrome de inmunodefi ciencia puede ser “adquirido” sin que esté de por medio un agente infeccioso que ataque los sistemas de defensa, tal como sucedería con un consumidor crónico de drogas de abuso “VIH negativo”. Un enfoque serio, profundo y riguroso, no raquítico, merece de igual manera, el tema de la malnutrición, por parte de los trabajadores de la salud. De tal forma, los factores causales de la alteración del sis-tema inmune son ampliamente corregibles y controlables, si dejamos de enfocar los esfuerzos hacia el tratamiento farmacológico del “VIH”.

Las campañas gubernamentales a nivel mundial hacen esfuerzos para “disminuir” la incidencia de VHC y VIH, re-calcándole a la población que lo que causa Sida es el uso de

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jeringas no estériles o compartidas entre drogadictos, o no usar condón. Pero no hacen ningún esfuerzo por informar a la población que la gran mayoría de enfermedades crónicas metabólicas, como obesidad, resistencia a la insulina, diabetes tipo 2, alzheimer, y, por supuesto, Sida, entre muchas otras, tienen un origen medioambiental de base y unos factores sociales y culturales particulares, en los cuales también tiene una responsabilidad mayúscula la política gubernamental.

Es evidente que la malnutrición y la drogadicción son un excelente negocio para las compañías farmacéuticas, pues los problemas patológicos generados por estos factores se revierten en la venta de medicamentos, desde analgésicos hasta antibióticos.

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CAPÍTULO SIETE

RETROVIRUS ENDÓGENOS HUMANOS Y FÁRMACOS ANTI-RETROVIRALES... ¿DEBE REPLANTEARSE LATERAPIA FARMACOLÓGICA CONTRA EL SIDA? No se debe caer en el determinismo genético del hospedero o del agente infeccioso, la desviación implica dar demasiada importancia a la secuencia génica del individuo infectado o a la del agente que infecta; tampoco caer en el determinismo ambiental.

E 8% de nuestro genoma corresponde a ge-nes que codifi can para retrovirus endógenos, 5 veces más de los que codifi can para proteínas, y están presentes en nuestro genoma desde que nacemos, heredados de nuestros padres y abuelos. Igualmente están en todos los organismos vertebrados. Muchos de estos genes son activos, se transcri-ben y se traducen en multiplicidad de tejidos con un papel importante en la regulación de la expresión génica y en la fi siología celular, desde la placentación hasta la protección contra agentes virales exógenos. Otra característica signifi ca-tiva de los retrovirus endógenos es que son asombrosamente similares desde el punto de vista molecular y bioquímico a sus contrapartes “exógenas”. Con base en este conocimiento cabe preguntarse: ¿qué consecuencias tiene, a la luz del co-nocimiento de la función fi siológica de los retrovirus endó-genos, utilizar fármacos que inhiban no solo la expresión del

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“VIH”, sino también la de todos los retrovirus endógenos?; ¿si las principales causas de la actual epidemia de Sida son la malnutrición y la drogadicción, por qué atacar el problema tratando de inhibir la expresión de un virus cuya maquinaria bioquímica no está diseñada para destruir la célula, y sólo se replica cuando la célula es sometida a las condiciones medioambientales adversas señaladas?

Se ha cuestionado mucho sobre la inadmisible toxicidad de los fármacos antirretrovirales, lo cual puede soportarse con decenas de publicaciones al respecto, pero también puede in-ferirse por sentido común: un virus, para expresarse, depende enteramente de la bioquímica celular, por consiguiente, los tratamientos “antivirales” que inhiban la transcripción, la síntesis de DNA y/o la traducción viral, necesariamente son tóxicos porque son “anticelulares”.

La mayoría de los medicamentos anti-VIH contienen análogos de nucleósidos, cuyos mecanismos de acción se fundamentan en interrumpir la elongación de la cadena de DNA que está siendo sintetizada por una enzima específi ca, sea una retrotranscriptasa viral o una DNA polimerasa celu-lar. Allí radica su supuesto efecto benéfi co pero también su amplia toxicidad; por su mecanismo de acción, se afecta no solo al virus sino también a la célula hospedera. Aún cuando este tipo de sustancias no eran nuevas, habiendo sido de-sarrolladas en el año 1960 con el propósito inicial de matar células malignas en quimioterapia contra el cáncer, en 1987 se registraron como fármacos “anti-HIV”, y se continúan comer-cializando, a pesar de que los efectos tóxicos para las células del sistema inmune y otro tipo de células fueron reconocidos inmediatamente luego de su salida al mercado.

Otros fármacos anti-retrovirales ampliamente empleados son los inhibidores de proteasas. Estos fueron diseñados para inhibir “específi camente” el procesamiento autoproteolítico

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de las proteínas del VIH, proceso necesario para su ensam-blaje. Cabe recordar que los retrovirus endógenos también poseen proteasas para el procesamiento de sus proteínas y muchas de las proteínas celulares se procesan a través de proteasas. Debido a que este tipo de fármacos no discrimina, afecta tanto la función normal de las proteasas celulares como las de retrovirus endógenos, cuya función se requiere para la respuesta fi siológica normal del individuo. De allí que estos fármacos también sean tóxicos.

Con base en lo anterior, se deduce que los medicamentos antirretrovirales se asemejan farmacológicamente a “anti-bióticos de amplio espectro”, pues su toxicidad general les imparte esta característica, afectando signifi cativamente la función celular de cualquier microorganismo, patógeno o no, incluida la fl ora normal benéfi ca del individuo. Aún no está claro por qué a estas sustancias se les considera de benefi cio terapéutico.

Hay que tener en cuenta que los retrovirus, sean endó-genos o exógenos, se encuentran insertos en el genoma, y sólo son activos desde el punto de vista de su transcripción cuando las condiciones medioambientales los inducen a expresarse, sea con propósitos fi siológicos normales o fi -siopatológicos. Por tal motivo, cuando el virus se encuentra transcripcionalmente inactivo, “silente”, inserto en el genoma, no hay ningún “blanco farmacológico” para atacar con los medicamentos antirretrovirales; no obstante, de forma irra-cional y por infl uencia de las casas farmacéuticas, hoy en día se prescribe terapia “antirretroviral” por el simple hecho de ser “seropositivo”, conducta terapéutica que fue infundida a los médicos desde 1995, cuando se publicó en la revista The New England Journal of Medicine el eslogan “Time to hit HIV, early and hard”.

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Como era de esperarse, 6 años luego de publicitada esta consigna, y tras los devastadores efectos sobre miles de personas a las cuales se las indujo a tomar medicamentos antirretrovirales, sólo después de 6 años, el gobierno de los Estados Unidos emitió una comunicación publicada por el infl uyente diario The New York Times, el 4 de Febrero de 2001, alertando que “… el tratamiento para el virus del Sida debe ser postergado tanto como sea posible para aquellas personas sin sintomatología debido a las implicaciones toxicológicas de la terapia… ”

¿Por qué no se hicieron estudios pre-clínicos y clínicos que hubiesen evidenciado la toxicidad de estos medicamentos?; ó, cuestionamientos aún más graves… ¿si se hicieron los estu-dios toxicológicos, por qué no se detuvo la comercialización y venta de estos medicamentos?, ¿por qué se hizo caso omiso a las publicaciones de reconocidos bioquímicos y biólogos moleculares a nivel mundial sobre las consecuencias de este tipo de farmacoterapias?

Entre las alternativas que tenemos para prevenir y tratar las alteraciones de los sistemas de defensa que conllevan al desplome inmunológico de un individuo, se deben considerar los factores medioambientales que inciden en el Sida y en todas las demás enfermedades crónicas metabólicas. Si un individuo es infectado por un retrovirus, cualquiera que éste sea, lo primero y más importante es suspender todos los facto-res de agresión provenientes del medio ambiente. Con mucha probabilidad, si se restauran sus condiciones nutricionales, se retira el consumo de drogas de abuso inmunotóxicas, se disminuye la ingesta de sustancias altamente oxidantes o generadoras de ellas, se regula el sueño, se controla su nivel de estrés psíquico y se practica actividad física, el individuo podrá vivir una vida absolutamente normal, sin necesidad de

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fármacos cuya efectividad y su balance riesgo/benefi cio ha sido siempre muy cuestionado.

De acuerdo con lo que se ha consignado a lo largo de este libro, un retrovirus endógeno o exógeno se replica masiva-mente y participa en la desregulación metabólica celular sólo si es inducido a hacerlo debido a las condiciones adversas a las cuales es sometida la célula. Si estas condiciones agresivas no estuviesen presentes, el retrovirus exógeno debería perma-necer como un provirus, inserto en el DNA, replicándose sólo cuando la célula lo haga, sin destruirla; y el retrovirus endó-geno ejercería su función estando allí, inserto en el genoma, y sólo se expresaría bajo condiciones altamente reguladas y en benefi cio de la célula. La drogadicción, la malnutrición, el estrés emocional, infl uyen en la expresión de los genes provirales y, si esto es lo predominante, se vuelve el aspecto principal a tener en cuenta en la prevención y el tratamiento de un individuo; mientras que lo interno –los genes del virus y del individuo– se tornan en el aspecto secundario.

Lo anterior obedece a que las señales externas no modi-fi can el número de genes, pero sí el orden o la forma como ellos se expresan, lo cual infl uye sobre la función celular y, por lo tanto, sobre el desempeño bioquímico y fi siológico del tejido, órgano, sistema y, fi nalmente, del individuo íntegro; en otras palabras, el orden y la forma como se expresen los genes incide directamente sobre las características de salud o enfermedad. La respuesta individual dependerá de su infor-mación genética, pero también de la epigenética, es decir, de la plasticidad que tiene su genoma para variar la expresión y hacer los ajustes necesarios a los constantes cambios que le plantea el medio.

Cuando se quiera relacionar a un retrovirus exógeno con la enfermedad, debe tenerse en cuenta que en algunas circunstancias, éste puede ser necesario pero no sufi ciente

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para desarrollar el evento patológico; en otras ocasiones, ni necesario ni sufi ciente, y por lo tanto no ser responsable de nada. De igual forma sucede con los retrovirus endógenos, donde su sola presencia no es ni necesaria ni sufi ciente para desarrollar una patología; solamente cuando se desregula su expresión, más allá de los requerimientos fi siológicos norma-les para la célula, es cuando el individuo se hace propenso al desarrollo de una enfermedad.

La relación está entre los genes del individuo, los genes de los retrovirus endógenos y exógenos insertos en su genoma, el medio ambiente donde cohabitan y la plasticidad epigenética; así, el medio externo direcciona el metabolismo del individuo, lo adapta a las condiciones existentes. Por tal motivo, el ver-dadero desafío para la ciencia y para los profesionales de la salud que están en directa interacción con el paciente, está en descubrir para cada individuo y para cada enfermedad o característica fi siopatológica, cuál es la situación que está predominando y evitar cometer el error de asignarle la causa a un solo factor. En este sentido, la educación de nuestros profesionales de la salud se esmera en describir “muy bien” la bioquímica de los microorganismos, pero descuida en señalar la importancia de las condiciones genéticas de los hospederos y del hábitat donde se desenvuelven los dos. Por ejemplo, no ha desaparecido la bacteria Yersinia pestis que arrasó con la población del Medioevo (siglo XIV); pero las condiciones sociales actuales son diferentes a las que fueron propicias para el ataque de la bacteria en aquel entonces. La bacteria persiste hoy en día sólo en aquellos casos donde los humanos conviven en la miseria con las ratas y las pulgas que transmiten la Yersinia pestis.

Debemos tener en cuenta que al modifi car los factores del entorno, no se producirán los mismos efectos en todos los individuos afectados. Si agrupásemos a los individuos

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infectados respecto a cómo los afectan las condiciones medio-ambientales, nos encontraríamos con dos grandes grupos: aquellos en los cuales cambios medioambientales moderados inciden de una manera drástica en sus condiciones de salud/enfermedad, y aquellos que requieren cambios mucho más pronunciados para lograr los mismos efectos.

En la actualidad se ha correlacionado el desarrollo de multiplicidad de enfermedades crónicas metabólicas con la desregulación en la expresión de retrovirus endógenos y exó-genos, siendo el entorno medioambiental un factor decisivo para que esto ocurra. De tal forma, si los profesionales de la salud nos dedicásemos a investigar cuáles son los determi-nantes medioambientales decisorios –qué debemos comer y no comer, a qué sustancias tóxicas nos estamos exponiendo diariamente y cómo actúan, cómo es nuestro patrón de ac-tividad física, cómo responde la epigenética ante cambios adversos medioambientales, etc.–, podríamos hacer un impacto drástico en la salud pública desde el punto de vista preventivo y terapéutico, con un riesgo mínimo para cada individuo y, especialmente, aportándole calidad de vida a la persona a través de una intervención integral.

No podemos caer en el determinismo genético del hos-pedero o del agente infeccioso, la desviación implica dar demasiada importancia a la secuencia génica del individuo infectado o a la del agente que infecta; tampoco caer en el determinismo ambiental. Al respecto, es preciso tener en cuenta que el estudioso de la virología o de la microbiología ha de ceñirse al análisis genético para entender el proceso puramente bioquímico del evento infeccioso así como para entender algunas de sus manifestaciones en el individuo. No obstante, tratar de reducirlo todo a la actividad genética del agente infeccioso o del hospedero sería sencillamente un despropósito. El conocimiento de la actividad genética no

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basta para aprehender y calcular la complejidad del proceso infeccioso ni de sus manifestaciones celulares, ni mucho menos del individuo en su conjunto.

Durante el proceso infeccioso por un retrovirus exógeno o durante el movimiento de un retrovirus endógeno, ocurre diversidad de interacciones moleculares dictaminadas no solo por los actores involucrados en el proceso –el retrovirus y el hospedero–, sino también por las infl uencias del medio ambiente, el cual modifi ca la bioquímica extracelular e in-tracelular. Todos estos aspectos contribuyen a la funcionali-dad celular como un todo y a la fi siopatología que pudiese desarrollarse en el individuo. Lo anterior quiere decir que en el inagotable interactuar molecular, la actividad genética del agente infeccioso y del hospedero es la que determina la bioquímica de la patología infecciosa, ahí radica su carácter absoluto; mientras que su relatividad está en que no escoge ni el cuándo, ni el cómo, ni el individuo que será afectado, por-que esto depende de muchos factores del medio ambiente.

En este punto debemos entonces hacernos el siguiente cuestionamiento: ¿es el VIH, los retrovirus endógenos y los demás retroelementos, o es el medio ambiente donde habita el individuo –drogadicción, fármacos antirretrovirales cito-tóxicos, malnutrición, estrés psíquico, etc.— el responsable de la alteración crónica de la funcionalidad del sistema inmune denominado Sida?

Cualquier retrovirus exógeno no debe replicarse por igual en un individuo drogadicto, en un malnutrido o en quien recibe constantes transfusiones debido a problemas en la coagulación, con respecto a quienes no consumen drogas in-munotóxicas o a aquellos que se transfunden ocasionalmente por algún evento traumático. Así mismo, las trascendentales funciones que cumplen los retrovirus endógenos no serán las mismas en uno u otro caso. Más aún, un individuo que no esté

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infectado, pero que está sometido a estos mismos factores del medio ambiente, expresará sus genes de manera diferente a quien no lo está. En este sentido es que los genes son agentes del entorno, y la epigenética se vuelve decisiva; por lo tanto, la intervención medioambiental también se vuelve decisiva, antes, durante y después del desplome inmunológico de un individuo. Mientras estos factores no se tengan en cuenta, nunca será posible superar la alta incidencia de enfermedades crónicas metabólicas, entre ellas el Sida.

Hoy en día se conoce el efecto y la acción moduladora de diversidad de nutrientes sobre la expresión de genes, de hecho este conocimiento dio origen a lo que se conoce como la nutrigenómica; así mismo, es ampliamente reconocido el efecto y la acción de multiplicidad de sustancias tóxicas, fac-tores físicos y otros estímulos medioambientales deletéreos sobre el genoma, la toxicogenómica. A este respecto, el auge de las “ómicas” nos abre una perspectiva hacia la prevención y el tratamiento de multiplicidad de alteraciones bioquími-cas, centrándonos en comprender y modifi car los factores medioambientales que impactan sobre nuestra epigenética, atacando así realmente la causa del problema. Esta será la única forma en que podremos evitar caer en el reduccionismo y el facilismo del uso de medicamentos anti-retrovirales, con sus devastadoras consecuencias para los pacientes.

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EPÍLOGO “El año 1348 de la encarnación del Hijo de Dios, la peste invadió la ciudad de Florencia, bellísima entre todas las de Italia. Producida por obra de los cuerpos superiores, o por nuestros inicuos actos, fue enviada por Dios para corregirnos, y tras haber comenzado algunos años atrás en Oriente, en que arrebató innumerable cantidad de vidas, fue extendiéndose inexorablemente hacia Occidente.” (Giovanni Boccacio, “El Decamerón”)

N con una cantidad inimaginable de retro-virus endógenos –cinco veces más de los genes que codifi -can para proteínas-. Nacer y vivir con retrovirus endógenos tiene profundas implicaciones para el mantenimiento de la hemodinámica celular y, por consiguiente, para el adecuado funcionamiento bioquímico del individuo como un todo. De ninguna manera el objetivo biológico de los retrovirus endó-genos es causar enfermedad. Solo en aquellos casos donde se desregula su expresión es que podrían estar implicados en procesos patológicos, de la misma forma en que lo estaría cualquier otro gen.

En el caso de un retrovirus “exógeno”, se integra el genoma del hospedero pero tampoco “busca” producir una patología per se. Los virus “lentos”, como los retrovirus exógenos”, para tener éxito como agentes infecciosos dependen de la repli-cación celular y, por consiguiente, de la supervivencia del hospedero, de tal forma que causar enfermedad no es su fi n, ni una consecuencia de su infección. Es así como los retrovi-

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rus, sean endógenos o “exógenos”, por sí solos no explican la enfermedad, pudiendo ser necesarios pero no sufi cientes para generar un evento patológico, o incluso no ser ni necesarios ni sufi cientes, como es el caso del individuo drogadicto o malnutrido que desarrolla un cuadro clínico similar al Sida sin ser “VIH positivo”.

Entonces, para explicar las enfermedades infecciosas o crónicas metabólicas como el Sida, necesariamente se debe involucrar a los factores medioambientales en los que se desenvuelve el individuo, los cuales infl uyen directamente en su epigenética, y ésta modifi ca la expresión de los genes, incluyendo la expresión de los retrovirus endógenos o “exó-genos”. Así, se modifi can las vías metabólicas, alterando la transcripción y todos los eventos postraduccionales en la célula. Todo esto explica en parte la diferencia en la sus-ceptibilidad hacia las infecciones y hacia el desarrollo de patologías crónicas.

Si bien nos hemos enfocado en analizar las implicaciones que tiene nacer y vivir con retrovirus endógenos y exógenos similares al VIH y argumentar por qué el VIH no es la cau-sa fundamental del Sida, el interrogante que planteamos en el libro es: ¿por qué todo este conocimiento acerca de los retrovirus endógenos y su función biológica no sale a la luz pública? ¿Por qué está vedado a las grandes masas? Para contestarla, tenemos que partir del hecho de que las multinacionales farmacéuticas, concentradas en pocos mo-nopolios, son las más interesadas en impulsar y mantener la falacia de que el denominado virus VIH es la causa de la “epidemia” de Sida. Para tamañas enormidades, gratifi can a ciertos científi cos “prestigiosos”, o bien patrocinan proyectos u ofrecen dádivas a todos aquellos que, conscientemente o no, aventuren al buen tuntún, a contrapelo de la evidencia científi ca, que el único y efectivo tratamiento para el Sida

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son los medicamentos que, multiplicando vampirescamente sus capitales, dichas compañías venden, a precios altos y con ganancias exorbitantes.

La estrategia global de mercadeo, una verdadera guerra mediática de baja intensidad, incluye patrocinar un alud de campañas, congresos y todo tipo de publicidad que apoye “la lucha contra el Sida”, dejando en claro que los medicamentos son la única opción. A esto se pliegan políticos reaccionarios, sectores religiosos e “intelectuales” moralistas que sacan pro-vecho para llamar a la “unidad familiar” como única vía de salvamento, atribuyéndole a la “promiscuidad” y a la “pérdida de valores” lo que acarrea la epidemia. Como se puede ver, todos a una confl uyen en desviar los avances científi cos que desmitifi can la epidemia, uniéndolos intereses malsanos y egoístas en ocultar la verdadera madre del cordero: el hambre, la desnutrición, el desempleo, la drogadicción y cuantas más miserias, genuino producto del presente sistema económico rapaz que arroja al desamparo a miles de habitantes y favo-rece sólo a un puñado de ladrones.

Adicional a esto, quienes controlan el poder imponen, con la complicidad de intelectuales bien remunerados que están a su servicio y mediante la prensa corporativa que dominan, la patraña generalizada de que la causa principal y única de las epidemias son los virus u otros microorganismos.

A pesar de que dicha noción impera desde el feudalismo, y aunque la burguesía revolucionaria la aclaró a su debido tiempo, el capitalismo en su fase imperialista volvió a reto-marla. Para entender esto, vamos a analizar las epidemias que históricamente ha padecido la humanidad.

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Breve reseña de las epidemias

Enfermedades virales emergentes: ¿nuevos virus?, anti-guos agentes patógenos que solo ahora se identifi can? O ¿alteraciones en los sistemas de defensa de los individuos?

En el desarrollo de una epidemia, los factores de mayor importancia son los socioeconómicos, los salubres y los de tipo medioambiental.

Aquella infección nueva que aparece en una población la denominan emergente, y si ha existido pero está aumentando en incidencia o rango geográfi co la denominan reemergente, porque ha estado silente en la naturaleza y reaparece en forma de epidemias y brotes. Con el avance de la ciencia y la tecnología se han identifi cado nuevos virus, incluso algunos que al parecer no se asocian a enfermedades en humanos o animales. Es de aclarar que el califi cativo de “nuevos” hace alusión a que, si bien su existencia es antiquísima, no se ha-bían caracterizado o encontrado en una especie en particular. Así mismo, incluye la identifi cación de brotes o epidemias causadas por agentes biológicos ya conocidos, es decir, in-fecciones reemergentes como la fi ebre amarilla, el dengue y la infl uenza.

Entre los factores que infl uyen signifi cativamente en su aparición se cuentan los sociales y económicos, entre ellos pobreza, hambrunas, drogadicción, estrés físico y psicoló-gico, guerras y crecimiento no planifi cado de la población. Sumados a estos, encontramos aquellos relacionados con los aspectos salubres que golpean a los más pobres y des-poseidos del planeta –falta de acueducto y alcantarillado, carencia de atención médica igualitaria, menoscabo de los programas de salud, inadecuada vigilancia epidemiológica, ausencia de personal técnico entrenado, trasplante de órga-nos y tejidos, utilización de medicamentos inmunosupresores y uso indiscriminado de antibióticos. Adicionalmente, otras

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condiciones que inciden en la reaparición de infecciones son aquellas relacionadas con alteraciones del medio ambiente, a saber: la deforestación y reforestación de nuevas variantes ecológicas, el caos de los ecosistemas hídricos, las sequías o inundaciones, el calentamiento global, la exposición a tóxicos industriales y a la radiación electromagnética.

Eventualmente, en el desarrollo de una epidemia podrían infl uir los cambios evolutivos en los microorganismos que llevan a adaptación, refl ejándose ello en un incremento en la virulencia, la producción de toxinas, el desarrollo de resisten-cia natural y resistencia adquirida. Sin embargo, este punto no es el más relevante. Entre todos los factores mencionados, los de mayor importancia son los socioeconómicos, salubres y los de tipo medioambiental, puesto que impactan de manera importante en la epigenética de los individuos, con la con-secuente alteración en sus sistemas de defensa, haciéndolos propensos al ataque exitoso de microorganismos.

Los microorganismos no son lo más importanteen el origen de una epidemia

Vamos a describir algunos ejemplos de enfermedades infecciosas comunes, con el objeto de comprender por qué no son los microorganismos lo más importante en el ori-gen de una epidemia, como sí lo son las condiciones antes descritas.

La fi ebre amarilla, que afectaba a monos, atacó al humano cuando éste se adentró en la selva virgen y adquirió la enfer-medad como una zoonosis –infecciones de animales trans-mitidas al hombre-. Tras el desarrollo industrial, el tráfi co de esclavos y el comercio marítimo, en suma, el propio desarrollo de la sociedad capitalista, se contribuyó a diseminar el virus causante de la enfermedad y del mosquito Aëdes aegyti – su vector- desde el África a otras áreas tropicales. Dado que el

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mosquito se adaptó a las ciudades, apareció fi ebre amarilla urbana y de esta manera se creó el ciclo humano-humano.

El dengue, descrito desde fi nes del siglo XVIII, presenta ciclos de infección humano, mosquito y otros animales, como lo hace la fi ebre amarilla. Igualmente, las espantosas condi-ciones salubres, económicas, nutricionales, de hacinamiento y demás, que afl oraron durante el desarrollo de la Segunda Guerra Mundial, provocó el resurgimiento de la epidemia a partir de individuos infectados en zonas del Pacífi co y Asia. El mosquito Aëdes aegyti puede transmitir tanto el virus del dengue como el virus de la fi ebre amarilla. Otro vector es el Aëdes albopictus, que llegó al África y las Américas desde Asia, a fi nales del siglo pasado (década de los 80). De nuevo, las condiciones de intercambio comercial entre los pueblos motivaron la expansión del vector, que antes estaba restrin-gido a una zona.

También, el cambio climático puede infl uir en el compor-tamiento de los vectores. El incremento de la temperatura entre 1 a 2 ℃ puede intervenir en la migración de mosquitos vectores de virus a nuevas áreas geográfi cas. Así mismo, crece la posibilidad de transmisión del agente infeccioso si se tiene en cuenta que el periodo de incubación extrínseco del virus dengue a 30 ℃ es de 12 días, pero si se incuba entre 33 y 34 ℃ , disminuye a 7 días.

La manipulación de las condiciones naturales, por el desa-rrollo económico no planifi cado inherente al capitalismo, en el cual solo importa el interés de un individuo, una empresa o una nación, ha ido devastando selvas y hospederos naturales, redireccionando el proceso infeccioso de los virus hacia el hospedero más común y abundante: el humano. Por eso no sorprende que desde la segunda mitad del siglo XX se haya acelerado la aparición de nuevas enfermedades causadas por agentes biológicos virales y bacterianos.

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Algunas veces, se aduce que estos brotes obedecen a mutaciones ocurridas en los virus o bacterias. Sin embargo, son pocos los ejemplos bien documentados en los cuales la aparición o reaparición de una enfermedad viral sea el re-sultado de cambios en el material genético del virus. izás la infl uenza es el virus con el mejor testimonio de que la continua evolución del virus es responsable de epidemias anuales. Las cepas pandémicas portan nuevas hemaglutini-nas y neuroaminidasas que se adquieren por recombinación genética de cepas presentes en los animales, entre ellos patos y cerdos.

Sin embargo, estos virus solo ocasionalmente pueden producir pandemias cuando, nuevamente, los factores so-ciales, económicos, salubres y medioambientales señalados inducen a una susceptibilidad de la población. Fue así como el holocausto del Primera Guerra Mundial (1914-1918), pro-pició las condiciones adecuadas para que ocurriese la gran pandemia de 1918, causada por el virus de la infl uenza A subtipo H1N1, que cobró más de 25 millones de muertos. Las condiciones de insalubridad que había dejado la guerra eran perfectas para la distribución del virus. La comida y el agua escaseaban, los soldados estaban físicamente exhaus-tos, corría el invierno y arreciaban vientos. Primero atacó los países de Europa, y cuando la guerra culminó, los soldados al retornar a sus hogares diseminaron el virus por América, África, Australia y Asia.

La “gripe española” mató a 17 millones de personas en India y a 200 mil, en Inglaterra. Uno de cada cuatro norte-americanos tenía el virus durante la epidemia, muriendo 675 mil de ellos. Este agente fue reconocido como infl uenza H1N1, de origen porcino.

En el año 1957, estalla otra pandemia producida por el virus H2N2 y, en 1968, la H3N2 cepa Hong Kong. Siempre

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ha ocurrido que se requieren ciertas condiciones como des-nutrición, estrés físico y/o psicológico que incida a su vez en un desplome inmunológico, generando una condición de sus-ceptibilidad propicia para la explosión de epidemias virales. En parte, esto explica que la inmunidad preexistente contra las infecciones por virus infl uenza sea inefectiva.

Así mismo, un factor adicional que también infl uye signi-fi cativamente para adquirir “nuevos” virus está relacionado con el hacinamiento de animales y su convivencia con el humano. Este tipo de interacción facilita la infección por agentes que normalmente no infectan a humanos. El hacina-miento de animales de diferentes especies en las granjas, la generación de “razas puras” con catastrófi ca disminución del polimorfi smo genético –la alta variabilidad permite variedad en la respuesta inmunológica- y la presencia del trabajador humano facilita el intercambio de virus o microorganismos entre especies distanciadas evolutivamente. Esto explica la aparición de nuevos patógenos para humanos, que antes estaban restringidos a ciertos animales y a determinadas regiones geográfi cas. Por ejemplo, los patos silvestres son el reservorio natural de varios subtipos del virus de la infl uenza A, habiendo estado allí por siglos, sin que se extinguieran los patos. En éstos, se replica en el intestino y se excreta en las heces en elevadas concentraciones y, debido a ello, se trans-miten por contaminación fecal del agua a los patos jóvenes, antes de migrar.

Se calcula que las aves acuáticas son reservorios de 15 subtipos del virus. Cuando ocurre contaminación cruzada hacia otras especies por convivencia “obligada”, se genera una vía de transmisión hacia éstas, incluyendo la especie humana. No se ha observado grandes cambios en los últimos 60 años en los virus de la infl uenza aviar, sugiriendo que tienen tasas evolutivas bajas, según los estudios fi logenéticos. izá ha

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alcanzado un nivel evolutivo donde los cambios nucleotídicos no representan una ventaja evolutiva. Al parecer, la frecuencia de los cambios nucleotídicos es similar en aves y mamíferos; pero, en aves los cambios son en general silentes, mientras que en los de origen mamífero son acumulativos y se refl e-jan como cambio de aminoácidos. Los virus ancestrales que causaron la pandemia del año 1918 se mantienen circulando en aves salvajes, con poco o ningún cambio aminoacídico. Es decir, no es que ocurra un cambio genómico propiamente dicho del virus, y como consecuencia quede apto para infectar organismos de especies diferentes a la natural. Esto sugiere que no se debe explicar el resurgimiento de epidemias por infl uenza solo por los pequeños cambios de unos cuantos aminoácidos; en cambio, lo que surge o reaparece son las condiciones del medioambiente, que hacen susceptible a una población. Por ejemplo, en el año 2006 y 2007, la epidemia de cólera que afectó a casi toda Angola, con más de 2 mil muertes, se originó por las defi ciencias de sus infraestruc-turas, relacionadas con el agua potable y las aguas fecales. Recordemos que 35% de las víctimas angoleñas fueron niños menores de cinco años.

Otro ejemplo, es lo ocurrido con la cepa H5N1 (Hong Kong), en 1997, aislada de un niño de tres años que fallece con un cuadro respiratorio, y fue identifi cado como un virus patogénico de pollos, con una tasa de mortalidad de 70%. Por primera vez en esa fecha, tal cepa se aisló en el hombre y se reconoció que había tres aminoácidos cambiados en la cepa aislada del humano, respecto a la procedente del pollo. Posteriormente, ese mismo virus se reconoció en 18 pacientes más, de los cuales cinco fallecieron.

El virus Menangle, aislado en Australia en 1997 y cla-sifi cado como un Paramyxoviridae, es capaz de producir defectos congénitos o muerte en cerdos pequeños y se aísla

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en el pulmón, cerebro y corazón de estos animales. Se han detectado anticuerpos neutralizantes en trabajadores de granjas donde se encontraron animales enfermos o muertos con un cuadro respiratorio tipo infl uenza, sugiriendo que este tipo de interacción facilita la infección por agentes que normalmente no infectan a humanos.

El virus Hendra en Australia y la encefalitis (encefalitis equina del este, EEE; del oeste, EEO; y venezolana EEV), son sendos ejemplos de virus, transmitidos por mosquitos capaces de producir brotes en animales y que solo ocasionalmente afectan al hombre. Normalmente, se mantienen circulando en la naturaleza en un ciclo silvestre entre vertebrados y vectores (mosquitos del género Culex, Aedes, Psorophora, Mansonia).

Un ejemplo adicional es el parvovirus, un virus propio de gatos que saltó a los perros. Aunque se encontraron cambios en el material genético del virus (unas pocas mutaciones en genes estratégicos), esto no es sufi ciente para explicar la nue-va epidemia en perros. Se necesitó la facilidad del contacto directo entre dos especies distintas y la susceptibilidad en la nueva especie.

El Síndrome Agudo Respiratorio Grave (Sars, por sus si-glas en inglés), lo produjo un virus que se cree pertenece a la familia coronavirus, procedente de un animal no humano. Al igual que muchas enfermedades virales, 96% de los enfermos de Sars se curan gracias al sistema inmunológico propio del paciente, y mediante la administración de tratamiento sinto-mático con antiimfl amatorios y esteroides. Solo unos pocos necesitan de respiración asistida y el porcentaje de muertes, alrededor de 4%, es ligeramente más alto que el de las neumo-nías más habituales. No se ha determinado con certeza, pero se cree que para el desarrollo de la enfermedad se requiere de las condiciones sociales propicias, antes mencionadas,

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y la asociación de agentes infectivos (dos virus o virus con bacterias), o incluso un factor genético de los individuos.

Estos ejemplos permiten comprender que el salto de un virus, propio de una especie a otra, no es fácil, ni es súbito. Se requieren condiciones propicias: contacto directo humano-animal, grandes cantidades de virus para que éste logre evadir las barreras naturales de defensa del hospedero (toser, secreción de moco, la no presencia de todas las moléculas receptoras, entre otros), susceptibilidad inmunológica (dadas generalmente por la desnutrición clínica o subclínica, o por condiciones genéticas particulares). Aun así, estos brotes se restringen a los individuos susceptibles. Solamente en caso de grandes desastres geográfi cos, de clima, hambrunas o desnutrición subclínica crónica y guerras, se tornan suscep-tibles a naciones enteras.

A pesar de conocerse desde hace mucho tiempo la rela-ción estrecha entre huésped-hospedero-medioambiente, para todas las epidemias, emergentes y reemergentes, se insiste, sin embargo, en la visión sesgada de darle más importancia al microorganismo que a los otros dos aspectos. De esta tergiversación no se ha escapado la nueva epidemia deno-minada Sida. Apoyados por poderosos grupos económicos, políticos y religiosos, algunos investigadores aducen que el VIH evolucionó en primates y luego pasó a un nuevo hués-ped: el hombre. Seguramente no es falsa la afi rmación, lo falso es sólo resaltar ése aspecto, y no decir más. Descuidan o minimizan la importancia de los factores socioeconómicos y medioambientales ya enumerados.

Desde esta perspectiva no es correcto, no es científi co y se falta a la verdad cuando se hace énfasis en un solo aspecto de los tres implicados: el genoma del virus o el genoma del hospedero, descuidando, de manera intencional o no, el factor medioambiental y su impacto sobre el genoma del hospedero.

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Es decir, para que el humano tenga una susceptibilidad a la infección se requiere, por supuesto, de los aspectos biológi-cos –características genéticas y epigenéticas del individuo y del microorganismo- pero cobra especial importancia el medio ambiente donde habita y los factores socioeconómicos relacionados.

Para justipreciar cómo lo social impacta directamente en la respuesta de los individuos ante las infecciones, es necesario entender que los capitalistas, y las naciones de capitalistas, amos de prerrogativas económicas y educativas tienen, en promedio, mejores nociones científi cas de la salud y la enfermedad, su estilo de vida semeja al de los profesio-nales de la salud, están más atentos a los síntomas y signos de enfermedades o cambios en sus cuerpos, sobrados con frecuencia en hábitos preventivos y, en especial, por su acau-dalada condición económica, acceden fácilmente a los servi-cios hospitalarios de más alta gama. Las clases desposeídas, por el contrario, se debaten en condiciones de inferioridad social, económica y educativa. En promedio, poseen poco o ningún conocimiento sobre las causas y tratamiento de las enfermedades y, en su lugar, cargan con ideas no científi cas o mitos sobre la posible enfermedad. Esta población se guía por observaciones directas de la comunidad o grupo al cual pertenecen, no cuentan con información ni fácil acceso a los servicios médicos de manera oportuna, muchos viajan a grandes distancias y les niegan o les incumplen las citas, sienten timidez para consultar al médico y, por lo general, lo buscan cuando experimentan gravedad de la enfermedad, después de agotar las alternativas no científi cas.

Para los humanos, las condiciones sociales son determi-nantes para la aparición de enfermedades, incluidas las vira-les. Dichas condiciones varían según el modo de producción y la estructura social de cada época histórica, por el dominio del

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hombre sobre la naturaleza y por la forma en que se distribu-ya la riqueza social. Con base en la historia de la humanidad, es interesante observar que la aparición de las epidemias en la Edad Media estaban relacionadas directamente con la crisis del sistema económico feudal, incapaz de satisfacer la míni-ma supervivencia de la población y rezagado para generar ciencia y tecnología. Sucedió en el feudalismo y acontece de nuevo en el sistema capitalista, pues para sostener o justifi car un sistema político y económico, se retrasa el desarrollo del conocimiento, se oculta el ya existente, o se monopoliza y sólo lo usan quienes detentan el poder; en cambio, se arropa tras el manto de la superstición y lo religioso y se da vuelo a lo mítico para infundir miedo y pánico en la población. Por ejemplo, ocultan o escamotean el hecho de que en la mayoría de las enfermedades más recientes, los respectivos virus han existido por mucho tiempo en la naturaleza y han estado bien establecidos en sus hospedadores habituales.

Es cierto que el aumento de la población mundial produjo asentamientos humanos en zonas antes deshabitadas, que actividades como la agricultura y la deforestación, entre otros factores, hicieron más probable el contacto entre hombres y animales infectados y, por lo tanto, promovieron el tráfi co viral. Pero esto es solo una explicación parcial. Debería enfa-tizarse que son las condiciones de insalubridad, desnutrición, drogadicción, etc., que padecen quienes son “obligados” a desplazarse hacia esas zonas, mientras que en los países subdesarrollados por el imperialismo, grandes latifundios ociosos pertenecen a una minoría. En la medida en que el humano, o cualquier otro animal, entra en un nuevo hábi-tat, se expone a introducir sus propios microorganismos ya adaptados a él, e introducir la enfermedad en los animales susceptibles; o se expone a recibirlos, y se enfermarán solo los individuos susceptibles. Pero para que esto ocurra son deci-

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sivas las condiciones en que se establece esa nueva relación. Si la población crece en condiciones salubres, con nutrición adecuada, sin un signifi cativo estrés crónico laboral, físico o psicológico, entre otros, las condiciones para que surjan esas nuevas enfermedades y epidemias son poco probables. La peste bubónica, que produjo estragos en el feudalismo, reapa-rece actualmente en las poblaciones miserables condenadas a vivir en las alcantarillas de las grandes ciudades, al lado de los roedores; pero no es que la bacteria haya evolucionado para hacerse más virulenta, simplemente las condiciones hacen asequible y propenso al individuo.

Cuando los factores sociales no son propicios para una epidemia, si una enfermedad emerge, concluye rápidamente; las víctimas no tienen demasiado tiempo de infectar a otros antes de sanar o morir. En estos casos, la enfermedad toma la forma de brotes más o menos localizados. Un ejemplo son las infecciones producidas por arenavirus y hantavirus que se hospedan en determinadas especies de ratones y constituyen su reservorio natural. Sucedió alrededor de 1940 en Argen-tina con el virus llamado Junín, perteneciente a la familia Arenaviridae, cuando se cultivaron grandes áreas de maíz y proliferaron los ratones, incrementándose el contacto entre el hombre y los roedores portadores del patógeno. Igualmente, con el virus denominado el Machupo –un arenavirus asociado con fi ebre hemorrágica- en aldeas de Bolivia hacia el año de 1960, produciendo otros brotes en los años setentas, y en 1994. Otro ejemplo es el virus Guanarito, responsable, en 1991, de varios brotes en zonas tropicales de Venezuela. Los brotes de estos virus está ligados directamente a las condiciones socioeconómicas de la población, que permiten el contacto humano-animal reservorio. Los arenavirus y los hantavirus establecen infecciones crónicas en determinadas especies de ratones, los cuales mantienen el virus en la naturaleza; el

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hombre se infecta principalmente por aerosoles que contie-nen deposiciones de ratones infectados, cuando aumentan las poblaciones de roedores y se establece contacto con el humano.

Estos virus no son nuevos, pues se sabe de textos de me-dicina tradicional china con más de 1000 años que describen enfermedades típicas a las causadas por los hantavirus, como la fi ebre hemorrágica con síndrome renal. Sin embargo, cuando las condiciones reaparecen, como ocurrió entre 1951 y 1953 en la invasión a Corea, más de 2000 soldados de los paises agresores sufrieron de esta afección. Aunque el virus es antiguo, sólo se aisló hasta 1976, a partir de los tejidos de un ratón y recibió el nombre de Hantaan, por un río de Corea. Luego, en Europa se aisló en ratas otro hantavirus, el virus Puumala y el virus Seúl, asociados con una forma generalmente benigna de esa dolencia. También en la zona de los Balcanes, el virus Dobrava.

Otra muestra es el Ébola, virus identifi cado en 1976 y el responsable de brotes de fi ebres hemorrágicas en diversos países del África. Su diseminación fue consecuencia de la poca higiene en los hospitales y también de prácticas locales de inhumación que requieren la remoción manual de las vís-ceras del cadáver. Aún no se conoce el huésped que permite al virus Ébola sobrevivir en la selva.

Estos ejemplos sugieren un aspecto común a todos o a la mayoría de los virus, incluido el “VIH”: solo causan enferme-dad y muerte en unos pocos animales susceptibles, la trans-misión a otra especie no es fácil, sólo ocurre en circunstancias que le son propicias, y cuando lo hace en la nueva especie la infección es limitada.

Únicamente se presentan epidemias si las condiciones de susceptibilidad son generales en una población, pero ello depende más de las condiciones de vida de la población que

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de las características per se del virus. Las “supervivencia” del virus depende de la adaptación en los reservorios que le permitan expandirse sin afectar al hospedero. Es la lógica evolutiva, si el hospedero muere rápidamente, el virus no pue-de expandirse; y si se expande en demasía muere la especie y también el virus. Es por esto que no hay virus “buenos” ni “malos”, solo virus y hospederos. El que ocurra enfermedad o no depende también del otro componente: las condiciones medioambientales descritas con anterioridad.

El impacto de las enfermedades difi ere según la zona afectada. En los países condenados al subdesarrollo, la po-blación pobre y explotada está expuesta constantemente a microorganismos, observándose casi una selección natural a la antigua. En cambio, en los países ricos el desarrollo tecno-lógico y científi co les ha permitido aumentar el número de individuos potencialmente susceptibles a virus, bacterias o parásitos comunes en los países pobres. La lista de enferme-dades infecciosas que azotan a las mayorías expoliadas del planeta se multiplica, igual que sus consecuencias, porque la pobreza y el brutal desamparo conllevan mayor probabilidad de contraer enfermedades y propagarlas. Son las enormes y despiadadas desigualdades económicas en el mundo las que sustentan las desigualdades sanitarias y explica las susceptibilidades poblacionales, de grupos en un país o de países enteros.

Los medios de comunicación son cómplices en ocultar o tergiversar la verdadera causa de las epidemias. La manera irresponsable, sensacionalista y ligera como se tratan estos temas cruciales, de vida o muerte, repercute perniciosamente en la población en su forma de interpretar las enfermedades y sus causas. Cuando se menciona que hay un “nuevo” virus en determinada población, abiertamente se les dice a los ciudadanos que el único responsable es el virus, cuando lo

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correcto es mencionar que no hay virus “nuevos”, y que son las condiciones en que vive la población las responsables del brote o epidemia. Nada resulta más excitante y atractivo para llamar la atención de las audiencias, que los problemas que afectan al bienestar físico de la sociedad. En este sentido, las hipótesis de epidemias exóticas o la aparición de enferme-dades desconocidas las utiliza el periodismo al servicio del capital para vender noticias y, en los países desarrollados, atizan el racismo con miras a discriminar a la población inmigrante que proviene de los países miserables. A estos seres humanos los pintan con los colores más infames como los promotores de las nuevas plagas, siempre más fantásticas que reales. Dicha visión es promovida de manera solapada por desalmados fi nancistas y reconocidos grupos ultrarreac-cionarios de religiosos y políticos, interesados en culpar de las crisis económicas, inherentes al capitalismo, a sectores poblacionales inmigrantes o “grupos raciales”.

Con el manejo sesgado de la información lo que se busca es desviar la atención de la crisis real que vive el sistema capitalista; en este sentido, se recurre a la vieja artimaña utilizada por el feudalismo en la Edad Media, que recurrió a la religiosidad, y crearon mitos. Atrincherados con estas armas, perpetuaron el sistema feudal durante muchos siglos y allanaron el combate contra la ideología burguesa naciente, por entonces revolucionaria. La Inquisición se convirtió en-tonces en el más cruel y sanguinario instrumento represivo contra los científi cos que, contra viento y marea, impulsaban nuevas ideas contra aquellos que señalaban que las epidemias y las enfermedades predominantes estaban relacionadas con el modo de vida y las condiciones propias del feudalismo. Re-cordemos el heroico sacrifi cio de Miguel Servet y de Giordano Bruno, amén de Galileo Galilei, entre otros.

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Estos valientes científi cos unían su voz con aquellos que pedían cambios para un sistema nuevo, y apoyaban los al-zamientos campesinos contra el sistema político imperante. Hoy en día sucede exactamente lo mismo… cuando Peter Duesberg mencionó que el VIH no era el causante del Sida y publicó sus planteamientos, análisis y evidencias, lo ridicu-lizaron e intentaron acallarlo, incluso impidiéndole publicar en ciertas revistas científi cas. Lo mismo ha ocurrido con otros científi cos alrededor del mundo, y también en la Colombia neocolonial y semifeudal.

El decrépito sistema económico capitalista, por esencia explotador y depredador, esgrime el garrote de la “ética” y la utiliza como arma política para controlar y empantanar investigaciones trascendentales, como la generación de úteros artifi ciales, el trasplante de cabeza y la manipulación de em-briones. Elevan a aspecto trascendental el respeto a la indivi-dualidad para frenar investigaciones básicas, pero avalan que las multinacionales farmacéuticas eludan las normas éticas y avasallen esa misma individualidad que aducen defender, con el engaño a pueblos enteros cuando lanzan al mercado productos que a la postre resultan tóxicos, mas con ganancias exóticas. Bien decía Marx que el obrero lucha por su salud y el capitalista por su ganancia. Igualmente, generan noticias de peligros inexistentes o sesgan la información, para, así, despejarle el camino a las mismas multinacionales para ven-der el fármaco “apropiado”. Peor aún, sin escrúpulos esparcen microorganismos en la población para ganar una guerra.

Estos métodos no son nuevos. La historia da cuenta que los colonos estadounidenses blancos “regalaban” mantas con-taminadas con el virus de la viruela a la población indígena, con el fi n de diezmarlos y reducir la resistencia de los nativos, que luchaban para no dejarse robar sus tierras. Similar con-ducta sucedió cuando brotó la Peste Negra de mediados del

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siglo XIV. Dado que los judíos eran prestamistas usureros y buena parte de la economía estaba en su poder, la clase feudal los acusó deliberadamente de ser la causa de la epidemia. Centenares de comunidades judías fueron arrasadas por los ataques de turba, infamias toleradas o alentadas por la autoridades. De esta manera, los feudales solucionaban sus deudas y, al tiempo, desviaban la atención de la población inconforme. En Alemania, fueron exterminadas unas 350 co-munidades judías en dos años, mientras que solo en Baviera fueron asesinados diez mil pobladores.

Otro aspecto a tener en cuenta es que los grupos huma-nos tienen, y han tenido a los largo de su historia, distintas susceptibilidades a enfermedades infecciosas, y estas sus-ceptibilidades han variado dependiendo de su situación so-cioeconómica, de la frecuencia del contacto con otros grupos humanos y la interacción con animales que son portadores de estas enfermedades. Entre estas historias, se destaca la de poblaciones que han permanecido aisladas, que permiten la reproducción y existencia de individuos susceptibles a de-terminadas infecciones. La susceptibilidad es inmunológica, porque no cuentan con los mecanismos de defensa básicos que se desarrollan a temprana edad y son necesarios para responder a futuras reinfecciones en la edad adulta. Por ejemplo, se sabe que las poblaciones indígenas de América tenían una mayor susceptibilidad a enfermedades que eran endémicas entre los europeos. Incontables ciudades indígenas fueron devastadas por plagas presumiblemente traídas por los españoles y demás conquistadores a América. En su papel de heraldos del Imperio español, los narradores de la Con-quista relievaron la superioridad militar, el valor y la decisión de los invasores, generando un racismo implícito. De esta manera minimizaron la importancia de la interacción entre la sociedad y la naturaleza. Las enfermedades que trajeron

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los europeos incluyeron la viruela, sarampión, tifus, gripa y resfriado común. En México, a la llegada de los españoles el censo era de alrededor de 30 millones, pero las enfermeda-des introducidas, junto con las locales como tuberculosis, salmonelosis, amebiasis, leishmaniasis y mal de Chagas, diezmaron drásticamente la población y contribuyeron, en parte, a allanarle el camino a la conquista española. También se registraron epidemias en Perú en el siglo XV, y entre los aztecas en los siglos XIII y XV.

Entre los europeos existían enfermedades, como la viruela, pero las tasas de mortalidad estaban entre 20 y 40%. Ninguno de estos casos tuvo proporción de epidemias que asolaran a la mayor parte de la población en pocos años. En cambio, en Cuba, La Española (actualmente Haití y República Dominica-na), México y América Central sí tuvo efecto de epidemia. En menos de cincuenta años, la población del centro de México cayó a tres millones. La gripa se difundió en Guatemala en el año 1520; el sarampión por Centroamérica en 1531; la viruela mató a un millón de habitantes sólo en Santo Domingo; el tifus a dos millones en Panamá. En cuanto al Perú, se estima que la población antes de la llegada de los europeos oscilaba entre los 9 y los 16 millones.

Para todos los casos mencionados, se tergiversa la historia porque no son explícitos en señalar que estas epidemias se presentaron porque los conquistadores impusieron traba-jos forzados a la población nativa, los obligaron a vivir en condiciones infrahumanas, y sucumbieron, fi nalmente, de-bilitados por una alimentación miserable y una explotación despiadada.

La historia enseña que para que una epidemia ocurra, el microorganismo es necesario pero no sufi ciente. Se requiere de la susceptibilidad poblacional, la cual está dada no sólo por las características genéticas de la población, sino por las

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condiciones socioeconómicas en que ésta se encuentra, como ya los señalamos. Es por esto, que las masas más empobreci-das del planeta son las más afectadas con epidemias viejas o nuevas, y aparecen en lugares que antes no ocurrían, como en Rusia, donde el fl amante orden capitalista ha empujado a un sector de la población a irrisorias condiciones de salud pública, antes desconocidas.

Adicional a lo expuesto, debemos tratar otro punto impor-tante: ¿Existen riesgos para las poblaciones ricas? eda claro que los pobres viven en constante riesgo, como lo son Asia, África y América Latina. La verdad es que existen importantes barreras sociales y ecológicas que hace poco probable que se desaten epidemias catastrófi cas por un agente infeccioso alo-jado en el cuerpo de un viajero. La mayor amenaza proviene de factores relacionados con el estilo de vida –drogadicción, alcoholismo, desnutrición, el hábito de fumar o las dietas insufi cientes- y no de las selvas tropicales. La creencia de que a mayor circulación poblacional, mayor riesgo inminente de epidemias altamente contagiosas, es poco verosímil.

Si la afi rmación anterior es cierta, ¿por qué se promueven ideas apocalípticas constantemente? Unas veces, se recurre a infecciones, en otras, se saca provecho de los desastres natura-les, o se recurre a profecías. Pareciera que intencionalmente se busca mantener a la población aterrorizada. Para comprender por qué sucede esto, se debe enfatizar que la clase dominante, en su intento por defender el sistema económico capitalista imperante, y en su lucha contra las ideas nuevas, recurre a todo lo que esté a su alcance, por inmoral que parezca. Un sector ultrarreaccionario, agazapado en partidos, religiones y demás sectas, con fuerte infl uencia en las revistas científi cas y medios de comunicación importantes, difunde la especie de que lo esencial es mantener los valores de la “familia”, tal y como se conocen en la actualidad, porque consideran que la

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familia es el núcleo básico de la sociedad actual. Creen que si se altera, la sociedad entera se derrumba.

Basados en esta sospecha, en la década de los 70-80 del siglo pasado, a través de novelas y del cine hicieron énfasis en la “unidad familiar” y la “fi delidad” sexual. El chico malo era el promiscuo, el galán o la más bonita era “fi el”. Cuando apareció la noticia acerca de un virus de transmisión sexual que estaba causando una epidemia de muertes inexplicables, especialmente en comunidades homosexuales, era lo que necesitaban para colmar su propósito. Películas y noticias daban cuenta de que un solo acto sexual con un desconocido era motivo sufi ciente para contagiarse. Expusieron carteles señalando que un solo contacto tenía la posibilidad de infec-tar a cientos de personas, y que nadie escapaba aunque ese contacto pudiese haber ocurrido meses o años atrás. El miedo y el terror fueron las armas esgrimidas. Solo se salvaban los fi eles, aunque insinuaban atrevidamente, ¿Usted está seguro de su compañero? Invitaban al diálogo y la reconciliación con su pareja, a estar unidos como “dios manda”. Dejaron entrever que la homosexualidad era el mayor riesgo, eran pecadores y se lo merecían, igual que los infi eles heterosexuales. Aunque la industria fabricó el condón, el Vaticano lo prohibió de in-mediato, porque dañaba el propósito político: controlar con el miedo la sexualidad social.

Si bien, a la luz de hoy, se tiene el conocimiento de que un virus por sí solo no puede explicar la aparición de una epidemia, intencionalmente se ocultan los demás factores. Se entrevista a “científi cos” reconocidos para que enfaticen dicho aspecto y con cuestionarios acomodaticios se dirige un mensaje “educacional” a la población. En el caso del Sida, ocultaron que todo ser humano, así como todas las especies animales y vegetales de nuestro planeta, nacemos y vivimos con una cantidad inimaginable de retrovirus y genes que co-

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difi can para elementos móviles, y, a pesar de ello, continúan haciendo énfasis en el VIH, como si fuese distinto genética o bioquímicamente a los retrovirus con los cuales nacemos. Nadie, en la prensa hablada o escrita, le da trascendencia a las implicaciones evolutivas y de salud que eso implica. Se celebra el Día Mundial de la Lucha contra el Sida, pero se oculta, se enmascara la causa central: la pobreza, la desnu-trición evidente o subclìnica, la drogadicción, el desempleo, el alcoholismo y demás plagas que alimentan y sostienen el actual sistema de explotación económico y social. Es por esto que África, Haití y demás pueblos similares empobrecidos, son los más afectados históricamente con epidemias emer-gentes o reemergentes.

Por increíble que parezca, durante tres décadas, ¡toda una generación!, se ha mantenido la falsa afi rmación de que el virus VIH es el principal responsable de la epidemia del Sida. Hoy en día, abunda la literatura en sentido contrario, y la controversia, tal como se planteó en este libro, debe centrarse en estudiar el signifi cado de poseer un alto por-centaje de retrovirus endógenos, y comprender por qué los factores medioambientales y el estilo de vida de la población son los agentes realmente infl uyentes y determinantes en el desarrollo de Sida.

Tal como se menciona en el prefacio, es importante tener siempre en mente que no hay virus malos ni virus buenos, existen virus y hospederos, y cualquier virus o agente micro-biológico puede matar si encuentra al hospedero apropiado, en unas condiciones también apropiadas.

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