¿Qué hacemos con los inhibidores de CTLA-4? ¿Están indicados en

BRAF mutados? ¿Y… en wild type?

Alfonso Berrocal

Hospital General Valencia

¿Influye estado mutacional B-RAF en los tratamientos no dirigidos a la

mutación?

Supervivencia a Quimioterapia por estado mutacional

• Análisis retrospectivo

• Pacientes tratados en Australia entre 2002 y 2006

• 322 pacientes analizados – B-raf mutados: 48%

• V600E: 71%

• V600K: 20%

– N-ras mutados: 20%

– No mutados: 27%

• DTIC, Fotemustina, Temozolomida,Carboplatino-Taxol, otros

Eficacia anti PD-1 por estado mutacional

• Pool análisis de 4 ensayos de nivolumab: 440 pacientes

• B-RAF mutados 106. (tratados con inhibidores BRAF 71.7%)

Eficacia ipilimumab por estado mutacional

• Fase II de estudio de biomarcadores CA 184004

• 82 pacientes

• 80 con biopsia

• 53 biopsia antes y despues de ipilimumab

Eficacia anti CTLA-4 por estado mutacional

• Análisis retrospectivo

• 101 pacientes tratados anti CTLA-4

• Todos mutados

• 24 tratados con BRAF/MEK

• Diciembre 2006 a Agosto 2012

¿Qué es lo obvio?

CA209-067: Diseño

Randomized, double-blind, phase III study to compare NIVO + IPI or NIVO alone to IPI alone

Unresectable or Metatastic Melanoma

• Previously untreated

• 945 patients

Treat until progression**

or unacceptable

toxicity

NIVO 3 mg/kg Q2W + IPI-matched placebo

NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg Q3W for 4 doses then

NIVO 3 mg/kg Q2W

IPI 3 mg/kg Q3W for 4 doses +

NIVO-matched placebo

Randomize 1:1:1

Stratify by:

• PD-L1 expression*

• BRAF status

• AJCC M stage

*Verified PD-L1 assay with 5% expression level was used for the stratification of patients; validated PD-L1 assay was used for efficacy analyses.

**Patients could have been treated beyond progression under protocol-defined circumstances.

N=314

N=316

N=315

Ipilimumab + Pembrolizumab KN029

EORTC 18071

Relapse-free survival

Placebo IV q3w x 4

Complete and adequate resection of stage III

melanoma

≤12 weeks

Adjuvant phase III trial

N=950

Starting week 24,

placebo IV q12w

for 3 years

Ipilimumab 10 mg/kg

IV q3w x 4

Starting week 24,

ipilimumab q12w

for 3 years

¿Podemos usar Ipilimumab tras anti PD-1?

Actualization CM 066

Months

0 24 21 18 15 12 9 6 3 0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Pro

ba

bil

ity o

f S

urv

iva

l

NIVO to IPI

(N = 57)

9.0

(7.1, 14.7)

Median OS, mo

(95% CI)

57 0 3 7 11 19 24 35 46 NIVO to IPI

Number of Patients at Risk

• Tasa de respuesta 8.8% (n = 5, todos RP)

Melanoma Bridge 2015

Ipilimumab tras anti PD1

¿Podría aun tener un hueco en primera linea?

¿Tienen anti CTLA-4 alguna ventaja?

Tasa respuesta

Supervivencia

Toxicidad

Duración tratamiento

Precio tratamiento

Favorece CTLA-4 Favorece PD-1

Carga mutacional y beneficio Ipilimumab

Supervivencia por numero mutaciones

Supervivencia por firma genética de neo-epitopos

Anti PD-1 vs Anti CTLA-4 por PD-L1

Anti PD-1 vs Anti CTLA-4 por IHC score

Conclusiones

• El estado mutacional no parece condicionar eficacia de otros tratamientos incluidos anti CTLA-4

• Anti CTLA-4 tienen un claro papel en: – Combinaciones – Adyuvancia

• Anti CTLA-4 tiene importantes ventajas frente a otros tratamientos – Solo 4 dosis – Mas económico

• Con biomarcadores adecuados algunos pacientes se podrían beneficiar de estas ventajas. Faltan datos de biomarcadores del estudio 3 vs 10