悪性腫瘍類似の良性乳腺疾患 平成20年6月27日日本臨床細胞学会東京都支部会

川崎医科大学　森谷卓也1

悪性と鑑別が難しい良性乳腺疾患臨床病理学的特徴と細胞像

川崎医科大学　病理学2・現代医学教育博物館森谷 卓也

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・乳頭状病変、上皮過形成・上皮・間質混合腫瘍・硬化性病変・炎症性疾患・粘液性背景・アポクリン化生性病変・石灰化病変

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乳腺疾患の病理コンサルテーション（282例：2001年～2004年、報告書作成分）

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癌と鑑別を要する良性疾患の特徴　１．乳管内病変

病変の特徴 良性疾患の種類 鑑別対象となる癌

乳管の内部に上皮細胞が増殖

乳管内乳頭腫乳管過形成乳頭部腺腫乳管腺腫　等

非浸潤性乳管癌乳頭腺管癌　等

乳頭状病変• 乳管内（内腔が拡張した場合嚢胞内）に増殖した上皮が毛細血管を有する結合織性の茎（線維血管性間質）を伴って乳頭状に突出する病変

• 良性病変 ＊乳管内乳頭腫　　（嚢胞状：嚢胞内乳頭腫）　＊乳管内乳頭腫症 　　(＝多発性乳管内乳頭腫)　＊乳頭部腺腫• 悪性病変 ＊非浸潤性乳管癌　 嚢胞状：嚢胞内乳頭状癌

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悪性腫瘍類似の良性乳腺疾患 平成20年6月27日日本臨床細胞学会東京都支部会

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乳頭腫 乳頭状癌二種類の細胞 一種類の細胞核クロマチン正 核クロマチン増量アポクリン化生あり アポクリン化生なし複雑な腺管構造 篩状構造明瞭な間質結合織が介在 間質結合織は微量か欠如乳管周囲の線維化と、上皮取り込み像

上皮の間質内浸潤

周囲乳管に乳管過形成 周囲乳管に非浸潤性乳管癌ときに硬化性腺症が付随 通常硬化性腺症を伴わない

乳管内乳頭腫bcd-cd

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平滑筋アクチン　

乳頭状癌 nopq?bcd$rsA 乳管乳頭腫症 Duct papillomatosis = 上皮増殖症 Epitheliosis, = 乳管過形成 Ductal hyperplasia

茎を持たない偽乳頭腫

いわゆる乳腺症の一型

顕微鏡レベル末梢乳腺に多発

乳頭腫との中間的病変もある

非浸潤性乳管癌 (DCIS)：篩型／低乳頭型

非浸潤性乳管癌：αーSMA　陽性筋上皮の介在（線状）

乳管内乳頭腫：充実性の上皮巣には筋上皮なし

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良性：多彩な細胞群　 悪性：均質な細胞群

良性～悪性乳管内病変の細胞構成（概念的模式図）

乳管過形成 低異型度 DCIS 高異型度 DCIS多彩な構成細胞 均質な構成細胞 均質な構成細胞腺上皮と筋上皮　の二相性あり基底細胞介在

多くは腺上皮由来（ER/PgR陽性）筋上皮ー／＋

多くは腺上皮由来？

筋上皮ー／＋

34!E12 (CK1,5,10,14)

乳頭腫・乳管過形成におけるサイトケラチン染色パターン

Cytokeratin 5/6

例外；アポクリン化生病巣、平坦型病巣→良性でも（-）

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豊富な筋上皮

筋上皮減少

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結合性低下

構成細胞多彩性

細胞構成均質

乳管内増殖性病変の細胞診断（東北公済病院、1999.1-9 ）

不適 陰性 疑陽性 陽性乳管過形成

（中等度以上）29例

(1) 17(60.1%)

11 0

異型乳管過形成７例 　0 1 6

(87.5%) 0

非浸潤性乳管癌40例 (2) 7 8 25

(62.5%)

非浸潤性乳管癌の細胞像一般的特徴

・細胞像の特徴１）採取細胞量が少ない（サンプリング）

２）核異型が弱い（非コメド型）３）筋上皮介在（二相性）を伴うことあり

• 浸潤の有無については判定できない (極めて難しい)

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癌と鑑別を要する良性疾患の特徴　２．硬化性病変

病変の特徴 良性疾患の種類

鑑別対象となる癌

間質線維成分の

増生が強い

硬化性腺症放射状瘢痕乳頭部腺腫乳管腺腫脂肪壊死　等

浸潤癌（硬癌、小葉癌）

　　　　　　等

乳腺症の病理顕微鏡で見られる、７つの主な変化

１．乳管過形成（乳管乳頭腫症）２．嚢　胞３．閉塞性腺症４．硬化性腺症５．アポクリン化生６．小葉増生症７．線維腺腫症

硬化性腺症二相性の保持（筋上皮細胞介在）　　

Radial Scar（放射状瘢痕）• 線維性結合織の芯から、乳管が放射状に配列• 画像上癌と鑑別を要す

• 大きな病巣 →Complex sclerosing lesion

• しばしば乳管過形成を伴う• 病理学的に診断に苦慮する場合あり　　（癌との鑑別点は乳管過形成や　　　　　硬化性腺症に準ずる）・まれに癌を合併　（＞50歳、大きさ＞6mmでrisk増大）

放射状瘢痕～CSL病巣

偽浸潤　Pseudoinvasion＜良性疾患であるのに浸潤癌のように見える状態＞

　＊硬化性腺症　＊乳頭腫（硬化性乳管内乳頭腫＝管状腺腫)　＊乳頭部腺腫　＊放射状瘢痕　　　　　　　そのほかの良性疾患（同じ現象が癌にも認められる：非浸潤癌成分）

　鑑別のポイント　　１．腺管の配列（膠原線維の走向に沿う）　　２．筋上皮の介在（二相性の存在）

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乳頭腫の辺縁に見られる偽浸潤像

膠原線維の　　　走向に沿う

筋上皮介在

クサビ状パターン

良性：硬化性腺症　　　乳頭状病変の偽浸潤部腺管　 悪性：硬癌の管状腺管部

62歳女性　　乳腺腫瘤　　

MMGーMLOカテゴリー３（粗大石灰化＋陰影？）

62歳女性乳腺腫瘤D

【US】カテゴリー４（1.2cmの腫瘤）

乳管腺腫　Ductal adenoma

•良性上皮性腫瘍の一型•同義語：硬化性（乳管内）乳頭腫　　　sclerotic (intraductal) papilloma sclerosing papilloma (WHO, 2003)

•乳管内病変：上皮細胞の増殖•瘢痕状線維化（中心部）•偽浸潤像（辺縁部）•アポクリン化生（しばしば核異型を伴う）

規

間質の線維化を伴う充実性腫瘤・管腔構造を伴う

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間質の硬化と索状の上皮増殖、偽浸潤像（右図）を伴う 上皮細胞にアポクリン化生見られ、核腫大を伴う

アポクリン上皮は局所的・腺管配列の規則性と二相性（筋上皮）の保持

αー平滑筋アクチン 乳管腺腫の特徴病理組織像 偽浸潤像 アポクリン化生

乳管腺腫（10例） 90% 50%乳管内乳頭腫（84例） 24% 30%

（坂元：悪性と間違えやすい乳腺の良性疾患の病理　より）

偽陽性判定率 触診 MMG US乳管腺腫（10例） 20% 10% 60%乳管内乳頭腫（84例） 19% 23% 46%

アポクリン化生上皮混在：異型を伴うように見えるので注意！

乳管腺腫の細胞像：過剰判定に注意 乳管腺腫：過剰判定を防ぐコツは何か？　　

１．二相性の保持に注目２．異型アポクリン化生細胞が、　　　　　　　　　良性乳管上皮集塊に併存３．硝子様間質成分の介在４．本疾患の存在を認識すること５．細胞像と画像を対比して整合性が　　　　　　　得られない場合には特に注意

文献・堀井理絵：乳癌の臨床19：249-253、2004

　　・久木田妙子：乳癌の臨床19：391-395、2004

・山上千秋：日臨細胞会誌41：274-277，2002

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アポクリン化生を伴う乳腺病変良性・いわゆる乳腺症　（アポクリン嚢胞を含む）・乳管内乳頭腫　　　または乳管腺腫・硬化性腺症の一部悪性・アポクリン癌・アポクリン化生主体　　　の非浸潤性乳管癌・小葉癌の一部 良性アポクリン化生細胞

アポクリン癌

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【症例】46歳、女性【触診】表面平滑な腫瘤（FA推定）【MMG】腫瘤（良性？）＋カテゴリー３の石灰化【US】 2.2cmの腫瘤（カテゴリー３）【細胞診】良悪性鑑別困難

多量の細胞採取、上皮の核腫大傾向？ 管内型線維腺腫に相当する部（左）と細胞密在部（右）が同一腫瘍内に混在

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硬化性腺症（左）や乳管過形成（右）に相当する部が混在

線維腺腫・乳腺症型・線維腺腫の内部に　　アポクリン化生、閉塞性腺症、乳管過形成、　　　　　　　嚢胞、硬化性腺症、小葉増生症など

・臨床的にも癌と鑑別を要すことあり・乳管過形成（乳管乳頭腫症）成分を非浸潤性乳管癌と　過剰診断しないよう注意　　→非浸潤癌を合併した線維腺腫：極めて稀　　→乳癌発生のリスク増加なし　　→間質成分の介在に注目！

（参考）線維腺腫の亜型：管内型、管周囲型、類臓器型、　　　　　　　　　　　　乳腺症型

規

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123�4�����#$����u� 左右とも線維腺腫（乳腺症型）、良性：組織診断のポイントは間質成分

粘液腫様間質がめだつ線維腺腫 　葉状腫瘍（良性～境界悪性）　　　　　　　　　細胞像線維腺腫に比し：　上皮集塊が大型　間質成分優勢　裸核；紡錘形、不整形　間質細胞の核分裂像

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悪性と鑑別を要する良性乳腺疾患の病理所見

その他注意すべき疾患最近注目されている疾患

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腺筋上皮腫　Adenomyoepithelioma

腺上皮細胞と筋上皮細胞の両者が、ともに　　増殖する腫瘍（特に、筋上皮の増殖が主体）

基本的には良性の腫瘍

まれに所属リンパ節転移・遠隔転移　　　　　腫瘍の一部が悪性化　　　　　周囲に癌を付随している症例

亜型：分葉型、管状型、紡錘細胞型

規

暗調の腺上皮と明調の筋上皮が明瞭に区別される（分葉型） -bcd|XXX¤�jq¥XXXXXXXX¦�§¨��¥

二相性の確認

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アルファー平滑筋アクチン

p63

腺筋上皮腫の細胞像：過剰診断に注意

広い胞体を有する筋上皮を認める ライト緑好性の基質（基底膜物質A

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筋上皮細胞に核内偽封入体様構造を伴うことがある

（桝川睦子ほか：日臨細胞会誌 46:216-221,2007）

規 乳腺線維症 Fibrous disease• 線維化あるいは硝子化した間質内に萎縮した小葉、 乳管が散在性に存在する良性病変である。　間質増生に比較して極端に小葉、乳管密度が低い点が特徴とされ、小葉内および小葉、乳管周囲に成熟リンパ球の浸潤を伴うことが多い。　良性病変であるが、臨床的には浸潤癌の所見を呈することがある。

•注：本型の中にdiabetic mastopathyが含まれる。

生検標本：脂肪を巻き込む境界不鮮明な腫瘤

間質が豊富、実質は萎縮性（リンパ球集簇） 末梢乳管～小葉の萎縮 ケロイド様の成分を含む

厚い膠原線維

・乳腺線維症：閉経前発症が多い・境界不明瞭な腫瘤形成→臨床的に癌と鑑別を要す＊細胞診・針生検：診断不適となる危険！

　　　　40歳、女性　　乳腺の不規則な硬結　　　　　　　穿刺吸引細胞診２回：診断不適

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粘液瘤様腫瘍（Mucocele-like tumor:MLT）

　　・粘液を含む拡張乳管（嚢胞状）集族　　・一部が破綻し、粘液が乳腺間質内に露出

　　・当初は良性疾患として報告　　・異型上皮や癌の合併例がみられる　　・画像診断の発達により遭遇頻度が増加？

　　→細胞診/針生検で診断確定可能か？　　→悪性度評価をどのように行うべきか？

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MLTの組織像

DDDDDDD拡張した乳管内に粘液が貯留し、間質内への露出も見られる良性MLT：上皮は平坦で異型を認めず、二相性も存在

AB-PAS重染色

MLT背景を伴うDCISの組織像

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石灰化　

MLT病巣内、または周囲実質に、明らかな低乳頭状または篩状の異型病変

MLTの細胞像

背景：希薄な粘液の中に 泡沫状組織球が見られる定型的には、上皮成分は乏しい

良性MLT：シート状の小型集塊

MLT+上皮異型またはDCIS：核重積、乳頭状構造核腫大傾向

森谷卓也ほか：日臨細胞会誌　　46: 287-291, 2007

年 2003 2004 2005 2006 2007(1-9月） 計

穿刺吸引細胞診検体適正例数 1762 2367 2428 2557 1975 11089

臨床診断MLT疑い

（検体適正例中）13 37 49 77 58 234

細胞診MLT疑い 8 16 15 41 32 112

(適正例中の割合) 0.５% 0.７% 0.６% 1.6% 1.6% 1.０%

乳腺穿刺吸引細胞診施行例中のMLT症例の頻度（年次推移）

（東北公済病院　長嶋真紀ほか：第47回秋期総会、仙台　にて発表）　　　　

肉芽腫性乳腺炎Granulomatous mastitisnopqrs)tuv?@wx>yz{C

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小葉構造破壊と、好中球や組織球の反応小葉中心性の炎症反応

肉芽腫性乳腺炎　

臨床像と細胞所見　

脂肪壊死 fat necrosis

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!授乳期乳腺

謝辞日本臨床細胞学会東京都支部

土屋眞一先生渡會泰彦先生

共同発表者（症例）・東北大学病院　　　三浦弘守先生　　　　　　　　　　渡辺みか先生　　　　　　　　　　安達友津先生・仙台徳洲会病院　　今野かおり先生・東北公済病院　　　長嶋真紀先生　　　　　　　　　　秋保信彦先生　　　　　　　　　　平川　久先生・北福島医療センター　君島伊造先生・中国中央病院　　　羽原利幸先生　　　　　　　　　　藤村紀行先生　　　　　　　　　　森谷恭子先生　　　　　　　　　　園部　宏先生・荘内地区健康管理センター　　　　　　　　　　桝川睦子先生・鶴岡市立荘内病院　深瀬真之先生・一本杉外科胃腸科医院　一本杉　聡先生・川崎医科大学　　　畠　　榮先生

　　 小塚祐司先生　　　　　　　　　　鹿股直樹先生　　　　　　　　　　福屋美奈子先生　　　　　　　　　　園尾博司先生 http://www.kawasaki-m.ac.jp/mm/

２Ｆ：一般公開フロア（健康教育博物館）入場無料

４F（系統別・教育用展示）

３F　(病理標本＞4000）　　壁にＣＰＣ自習問題