QbDアプローチへの 品質工学の適用と その課題 - NIHSQbDアプローチへの...
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QbDアプローチへの 品質工学の適用と その課題 武田薬品工業株式会社 岡部貴幸 2012/04/11 第9回医薬品評価フォーラム
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QbDアプローチへの 品質工学の適用と
その課題
武田薬品工業株式会社
岡部貴幸
2012/04/11 第9回医薬品評価フォーラム
アウトライン
1. タケダにおけるQbDへの取り組み
2. 品質工学のQbDへの適用
3. QbDアプローチの課題
2
アウトライン
1. タケダにおけるQbDへの取り組み
2. 品質工学のQbDへの適用
3. QbDアプローチの課題
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日本の医薬品は「高品質」です。
世界に通用する「高品質」！
「高品質」が患者さんのためになっているか？
過剰品質になっていないか？
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QbDに取り組むということ
社会への貢献機会の拡大
「適切」な品質の医薬品を、
「適切」なコストで製造し、供給し続ける
QbDは「適切であること」を示すための
グローバル基準の「物差し」
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Qトリオ導入
変化への適応手段
将来的な規制要件化への対応
• 今後求められることを知る
高機能製剤の製品開発
• 製品への深い理解
コスト削減の要求
• 工程への深い理解
収率向上、安価な原料、グローバル生産・・・
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Qトリオが求めていること
Q8：つくりこまれた品質
Q9：品質に影響するリスクの管理
Q10：体系的な品質保証システム
大半は企業がすでに行っていること。
従来からの活動を「明確化」「体系化」し、 評価しやすい形にする。
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「Qトリオ イニシアチブ」
部門横断的なグローバルプロジェクトチーム
複数のサブチームからなる
医薬品品質システム
品質リスクマネジメント
ナレッジマネジメント
PAT
技術移管
デザインスペース
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具体的な取り組み
Q8
パイロットテーマでのQbDアプローチの実践 QbDマニュアルの制定 PATマニュアルの制定 各種ソフトウェアの選定と導入 他
Q9 リスク管理手順の標準化 治験薬開発、技術移転へのQRMの導入 他
Q10 グローバル「質」保証ポリシーの制定 研究部門及び工場の品質マニュアルの制定 業務手順書への落とし込み 他
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アウトライン
1. タケダにおけるQbDへの取り組み
2. 品質工学のQbDへの適用
3. QbDアプローチの課題
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「品質工学」とは？
技術開発を効率的に行う技法
直交表の使用など、「実験計画法」に類似した 手順で進める
実験計画法 品質工学
狙い
・効率のよい実験方法を計画する
・実験結果を適切に解析する
・品質を不安定にする要因を調べる
・「頑健な」システムを構築する
手法 ・影響の高いパラメータの抽出 ・バラツキの把握
・バラツキの低減 ・目標値への落とし込み
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QbDと品質工学
「コントロールできる因子」の影響を把握
「コントロールできない因子」の影響を最小化
リスクの把握と影響の管理：Q9
「頑健なシステム」を目指す
品質と工程の作りこみ：Q8
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「因子」の捉え方
制御因子 信号因子 結果
誤差因子
（ノイズ）
インプット
(X)
アウトプット
(Y) システム
実験計画法では 全て「入力因子」 として扱われる
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開封後の製剤中の含量
「因子」の捉え方（例）
処方 時間 含量
開封後の状態
（光、湿度など） コントロール できる因子
コントロール できない因子
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「バラツキ」に対する考え方
故意にバラつく条件で実験を行い、 まずバラツキをなくす。
x1 x2 X3 0 入力(x) 0 x1 x2 x3
y1
y3
y2
出力
(y)
: 誤差因子A : 誤差因子B : 誤差因子C
2段階設計
1段階設計
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事例１：腸溶性コーティング
主薬を含有する顆粒に、腸溶性ポリマーをコーティング
0
20
40
60
80
100
0 60 120 180
Time [min]
Dis
solv
ed [
%]
16
事例１：腸溶性コーティング
各因子とアウトプットの関係
溶出プロファイルの、消化管内pHによる バラツキを抑えるには？
製造条件 時間(X) 溶出率(Y)
消化管内pH
（試験液pH）
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事例１：腸溶性コーティング
信号因子：溶出時間、出力：溶出率
誤差因子：溶出試験液pH（4水準）
制御因子：・1因子2水準+7因子3水準（L18直交表）
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制御因子 水準1 水準2 水準3
A スプレーガン口径(mm) 0.8 1.2 -
B 給気風量(Nm3/min) 1.0 1.2 1.4
C 吸気温度(℃) 40 45 50
D 注液速度(g/min) 13 15 17
E スプレーエア量(NL/min) 75 85 95
F スプレーガン高さ(cm) 10 15 20
G 液中固形分濃度(%) 13.2 10.0 7.8
H 液中アルコール濃度(%) 少 中 多
事例１：腸溶性コーティング
溶出試験結果
0
20
40
60
80
100
0 20 40 60
Dis
so
lve
d (
%)
Time (min)
0
20
40
60
80
100
0 20 40 60
Dis
so
lve
d (
%)
Time (min)
0
20
40
60
80
100
0 20 40 60
Dis
so
lve
d (
%)
Time (min)
0
20
40
60
80
100
0 20 40 60
Dis
so
lve
d (
%)
Time (min)
pH 6.9
pH 7.2
pH 7.0
pH 7.1
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事例１：腸溶性コーティング
解析結果（要因効果図）
20
6
8
10
12
14
16
18
1 2 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3
A B C D E F G H
SN
ra
tio
(d
b)
1
2
3
4
5
6
7
8
1 2 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3
A B C D E F G H
Se
nsitiv
ity (d
b)
バラツキへの影響度合い
溶出プロファイルへの影響度合い
ガン口径
給気風量
給気温度
注液速度
スプレーエア
ガン高さ
固形分濃度
溶媒濃度
事例１：腸溶性コーティング
各パラメータの「溶出プロファイル」「バラツキ」への影響度合いを一度に把握。
パラメータ 一因子実験 品質工学
溶出 バラツキ 溶出 バラツキ
ガン口径 ? ? Mid. Mid
給気風量 ? ? High High
吸気温度 ? ? Mid Low
注液速度 High? ? High Low
スプレーエア ? ? High High
ガン高さ High? ? Mid Mid
液濃度 ? ? Mid Low
溶媒濃度 High? ? High High 21
事例２：ＯＤ錠の処方設計
一般的に、打錠工程のスケールアップ時には打錠速度が上がり、圧縮時間が短くなる。
圧縮時間が短縮されても、錠剤硬度に 影響の出ない処方・製造条件とは？
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圧縮時間の短縮↓
錠剤硬度の低下↓
硬度が低下しないよう、打錠圧上昇↑
口腔内崩壊時間延長↑
事例２：ＯＤ錠の処方設計
各因子とアウトプットの関係
スケールアップによりターンテーブルの回転速度が上がっても、硬度を一定にするには？
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処方・製造条件 打錠圧(X) 錠剤硬度(Y)
ターンテーブル
回転速度
事例２：ＯＤ錠の処方設計
信号因子：打錠圧、出力：錠剤硬度
誤差因子：ターンテーブル回転数
制御因子：・11因子2水準（L12直交表）
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制御因子 水準1 水準2
A 結晶セルロース グレード KG-802 UF-711
B 結晶セルロース量(%) 5 15
C L-HPC量(%) 5 15
D 崩壊剤量(%) 2.5 7.5
E 滑沢剤 グレード A B
F 滑沢剤量(%) 1.5 2
G 造粒時品温(℃) 低い 高い
H 1回目混合時間(min) 1 5
I 2回目混合時間(min) 1 5
J - - -
K - - -
事例２：ＯＤ錠の処方設計
解析結果（要因効果図）
25
24
26
28
30
32
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36
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1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2
A B C D E F G H I J K
SN
比(d
b)
A：MCC grade
B：MCC ratio (%)
C：LH33 ratio (%)
D：Crospovidone ratio (%)
E：Mg-St grade
F：Mg-St ratio (%)
G：FBG temp. (℃)
H：Mixing1 time (min)
I：Mixing2 time (min)
J：error 1
K：error 2
-38
-37
-36
-35
-34
1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2
A B C D E F G H I J K
感度
(db
)
A：MCC grade
B：MCC ratio (%)
C：LH33 ratio (%)
D：Crospovidone ratio (%)
E：Mg-St grade
F：Mg-St ratio (%)
G：FBG temp. (℃)
H：Mixing1 time (min)
I：Mixing2 time (min)
J：error 1
K：error 2
<バラツキに影響のある因子> 滑沢剤グレード、造粒時品温、 1回目混合時間
<硬度に影響のある因子> 結晶セルロース量、L-HPC量
バラツキへの 影響度合い
硬度への 影響度合い
事例２：ＯＤ錠の処方設計
結果
硬度：40%向上
バラツキ：70%低減（回転速度の影響を軽減）
崩壊時間：15%増加（許容範囲）
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品質工学の検討を通じて
パラメータ選択の妥当性が向上
コントロールできない因子の影響も加味した上で、複数の選択肢から処方・パラメータを設定できる
頑健なシステム
ラボスケールの段階からコマーシャルスケール 以降を意識した処方・製造法となる
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QbDアプローチへの適用
実験計画法（DOE）との使い分け
品質工学・・・研究初期に適する
多因子の影響を一度に把握
コントロールできない要因に対して頑健に
実験計画法・・・研究後期に適する
主効果と交互作用を正確に把握
リスクの高いパラメータに対してピンポイントでの実験
適切な手法を適切な段階で用いる
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アウトライン
1. タケダにおけるQbDへの取り組み
2. 品質工学のQbDへの適用
3. QbDアプローチの課題
29
ＱｂＤを実践する上での課題
ガイドラインの「向こう側」を見る
有効・安全で高品質の医薬品を提供するために
従来から培ってきたことの活用
変えること、変えないことの見極め
達成したいことの理解と手順への落とし込み
手順の背景となる考え方への深い理解と共有
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議論していきたいこと
当局と企業での認識のすり合わせ
「規制上の柔軟性・弾力性」とは？
申請時のデータの質と量は？
変更のための要求事項の当局間での違い？
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最後に
患者さんへの思いは同じ
QbDを議論の材料として、当局と企業のあるべき姿を共有する。
「こうすればいい」から「こうしたい」への転換
どうすれば「有効」「安全」「高品質」な医薬品で あることを説明できるか、真剣に考える。
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ご清聴ありがとうございました。
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