QbD in ambito formulativo
Transcript of QbD in ambito formulativo
QbD in ambito formulativo: un caso pratico
QbD in ambito formulativo: un caso pratico
Francesca SperoniFrancesca Speroni
Giornata di studio Applicazione del Quality by Design (QbD) ai processi
farmaceutici
22 Aprile 2013
Giornata di studio Applicazione del Quality by Design (QbD) ai processi
farmaceutici
22 Aprile 2013
� La richiesta
� La proposta secondo l’approccio QbD– QbD per la riformulazione
– …ma la riformulazione si comporta come la precedente nel manufacturing?
– Il QbD mi aiuta nel conoscere e ottimizzare il processo.
� I risultati ottenuti
Agenda
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� Rinnovo di una forma di dosaggio solida ad uso orale per rendere il prodotto più gradevole al gusto (taste masking).
� L’ostacolo da superare è la bassa palatabilitàdel prodotto.
� Risoluzione del problema:– inibizione degli specifici recettori con cui l’API
interagisce (riduzione dell’irritazione alla gola),
– utilizzo di eccipienti (aromi) in grado di migliorare il sapore.
La richiesta
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IL VINCOLO: il costo del prodotto deve essere contenuto entro specifici limiti…
� Riformulazione del prodotto tramite un approccio Quality by Design (QbD): – approccio totale alla riformulazione,
– non solo safety e qualitàma anche aspetti business per potere rispettare il vincolo di costo,
– produzione della nuova formulazione e ottimizzazione del processo.
La proposta (I)
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QTPP CQAs
Matrici di correlazione
DoE
La proposta (II)
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QTPP del prodotto
Matrici di correlazione per screening dei potenziali eccipienti
Studi per verificare la stabilità delle riformulazioni definite
Scale-down della formulazione old
Produzione della nuova formulazione
Ottimizzazione del processo
Identificazione formulazione target
Dal TPP della formulazione old al QTPP …
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QTPP
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Target di prodotto Product Quality Attributes Proposed acceptance criteria
Intended use and
usage
Pain relief and treatment of
inflammationN/A N/A
Product
characteristics
Dosage form: granules for
oral solution, in single-dose
packaging
Organoleptic propertiesPowder appearance Aspect of solution
Reconstitution time (solubilization)
Drug product acceptance criteria
API: API1 e API2 N/A N/A
Dosage strength: XXX Identity - assay - content uniformity Drug product acceptance criteria
Assumption mode: dissolve
1 sachet with 50 ml tap
water at room temperature
Appearance of solution Complete, homogeneous solution
Posology: XXX N/A N/A
Maximum Daily Dose: XXX
g/dayN/A N/A
Palatability
(Taste masking efficacy: 1 sachet in 50 ml water at room temperature, 1 min stirring; Reference product: current
apricot presentation)
Taste
MAX: no bitter,
no aftertaste
MIN: slightly
bitter,
acceptable.
Better than
current.
Marketing panel test Statistical evaluation
Blend uniformity MBSD min const.
Sweeteners stability tbd related to analytical method
Pharmacokinetics
and bioequivalence*
Same PK profile as current
product*
Aspect of solutionComplete, homogeneous, clear or
opalescent solution
Reconstitution time (solubilisation) NMT 5 min at room temperature
Free API NMT 1.0%
QTPP e CQAs
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Target di prodotto Product Quality Attributes Proposed acceptance criteria
Drug product quality criteria (release specifications)
Matching current product
where possible to maintain
efficacy & safety, and to
reduce regulatory change
Powder appearance Granulate with characteristic odour
and color
Residual moisture NMT 1.0%
Appearance of the water solutionComplete, homogeneous, clear or
opalescent solution
Reconstitution time (solubilisation) NMT 5 min in 100 ml water
pH of the reconstituted solution 8.5 – 9.5
API1 identificationAPI2 identification
Positive
API1 assayAPI2 assay
95.0-105.0% of labelled
Free API NMT 1.0%
Powder appearance Granulate with characteristic odour
and color
Residual moisture NMT 1.0%
Impurities- X1- X2Total impurities
NMT 0.5%NMT 1.0%NMT 1.5%
CQAsCQAs
� Gli attributi / obiettivi / target di progetto e prodotto hanno tenuto in considerazione altri elementi oltre quelli qualitativi.
Matrici di correlazione (I)
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Quality Business
Knowledge (intollerances / DMF-monography)
Cost
Issues on the excipients (incoming controls) Facility of supplying (supplier nearness)
Presence of the excipient in other commercial drugs
Excipient batch size
Cleaning impact Excipient shelf-life
Excipient appearance (colour) Manufacturing yield
Excipient taste and flavour Suppliers number
Regulatory issues Contractual power on supplier
Packaging compatibility Storage/transport (inside and outside)
Compatibility with API Stock availability (used in other products)
Compatibility with others excipients Collaboration with a known supplier
….. …..
� Ogni famiglia di eccipienti è stata legata ai target /attributi in funzione dei potenziali impatti.
Matrici di correlazione (II)
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QTPP / project targetTechnical / functionalobjectives
AttributesLimits/acceptability
rangeExcipient 1 Excipient 2 Excipient 3
Soluble granulesNo influence
excipients on the bioequivalence
pH of the solution pH > 7.4 x x x
Soluble in 100 ml water stirring for 5 minutes obtaining an homogeneous opalescent solution
Identification of highly soluble components
Solubility High solubility x x x
Soluble in 100 ml water stirring for 5 minutes obtaining an homogeneous opalescent solution
Avoid API precipitation
pH of the solution pH > 7.4 x x x
Sachets 3gExcipient
identificationFlowability High flowability x
Sachets 3gExcipient
identificationTaste Few characterizing x
Taste: no bitter and no aftertaste or slightly bitter, better than current
Identification of a sweetners system
Sweetner profileduring the time
Instant and prolonged x
CoG: current + 20%Not increase
process complexity
Bag shape3 g sachets for both
formulationsx
Matrici di correlazione (III)
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QTPP / project targetTechnical / functional
objectivesAttributes
Limits /
acceptability
range
Excipient 1.1 Excipient 1.2 Excipient 1.3
Soluble granules
No influence
excipients on the
solubility and on the
bioequivalence
pH of the
solutionpH > 7.4 pH = 8.5 pH > 10 pH > 10
Soluble in 100 ml water
stirring for 5 minutes
(product specifications)
Identification of
quickly soluble
components
Solubility High solubility 96 g/l 215 g/l > 1000 g/l
Soluble in 100 ml water
stirring for 5 minutes
(product specifications)
Avoid API
precipitation
pH of the
solutionpH > 7.4 pH = 8.5 pH > 10 pH > 10
36 months of stabilityMaintaining physics
characteristics Flowability Podwer flowable
High
flowability
Finer than
current
excipient but
compatible with
the formulation,
verified
Fine or in pellets
but
deliquescent,
not compatible
CoG: Current + 20%Evaluation of
excipients costs
Excipients
cost
1.22 - 1.44 €/40
600 mg sachets5.45 euro/kg 1.5 euro/kg 1.40 euro/kg
Scartato
Candidato
Da approfondire
� Lo screening tramite matrici di correlazione ha permesso di identificare:– 1 formulazione target,
– 1 formulazione di back up.
� Le formulazioni sono state valutate tramite:– studi di stabilità in condizioni ICH accelerate e long-
term per 6 mesi,
– studi di supporto.
Formulazioni a confronto
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La riformulazione
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� La valutazione dei risultati ha permesso di confermare la formulazione target come la riformulazione ottimale.
� Nel processo produttivo in scala laboratorio la nuova formulazione si comporta come la precedente?
� Presenta le stesse criticità?
� E in ambito produttivo?
Il dubbio….
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� La prima formulazione è stata scalata dall’impianto produttivo ad un piccolo impianto di laboratorio in modo da potere valutare la sua performance.
� La verifica della formulazione old sull’impianto di laboratorio ha permesso di identificare alcune interessanti criticità legate alla scorrevolezza della formulazione.
– La nuova formulazione potrebbe presentare lo stesso problema? Posso pensare di ottimizzare lo riformulazione in questo senso?
Scale-down formulazione old
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� Il processo produttivo è stato mappato tramite tecnica IDEF0 ed è stato valutato tramite una risk analysis per evidenziare in maniera capillare le potenziali criticità.
� Potenziali sfide produttive:– Poiché gli aromi indentificati sono tendenzialmente poco
scorrevoli si è valutata l’opzione di aggiunta della silice nella preparazione.
– Gli API sono forniti da più supplier: si comportano tutti allo stesso modo?
– Il momento della granulazione impatta?
Ottimizzazione del processo tramite DoE
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DOE sul processo
Blending NIR
Caratteristiche chimiche (Titolo API)
Scorrevolezza
Angolo di riposo
Densità
Combinazione di suppllier
Silice
Momento della granulazione
21
11,2
10,4
9,6
8,8
8,0
0,50,0
Hub - ShinA lbe - B iokA lbe - A jin (Bra)A lbe - A jin
11,2
10,4
9,6
8,8
8,0
GranulateMean
Silica
Salt
Main Effects Plot for FlowabilityData Means
� La silice non sembra avere un impatto statisticamente rilevante sulla scorrevolezza.
� L’ordine cronologico in cui è avvenuta la granulazione invece ha un impatto sulla scorrevolezza della miscela.
Effetto della silice
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25,022,520,017,515,0
16
15
14
13
12
11
10
9
8
Salt flowability
Blend flowability
Scatterplot of Blend flowability vs Salt flowability
Scorrevolezza sale vs scorrevolezza miscela
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La scorrevolezza del sale è correlata a quella
della miscela
Regressione tra tempi di scorrevolezza delle miscele e tempi di scorrevolezza dei sali.
Effetto della silice sull’angolo di riposo
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� La presenza di silice non sembra avere un contributo definito sull’angolo di riposo.
� Le miscele prodotte con gli API di una combinazione di fornitori sembrano avere angoli di riposo più bassi.
Angolo di riposo miscela vs angolo di riposo sale
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4544434241403938
39
38
37
36
35
34
33
32
31
Salt Angle of Repose
Blend Angle of Repose
Scatterplot of Blend Angle vs Salt Angle
Non vi è una correlazione precisa tra angolo di riposo della miscela e tra quella
del sale
Regressione tra angolo di riposo delle miscele (Y) e angolo di riposo dei sali (X)
� Lo studio DoE ha permesso di concludere che la silice non influenza significativamente la scorrevolezza e le altre proprietà fisiche della miscela.– La sua presenza nella formulazione non è quindi
necessaria consentendo un risparmio sui costi di produzione.
� Il processo di granulazione ed il fornitore invece influenzano le proprietà fisiche ed in particolare la scorrevolezza.
Conclusioni del DoE
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� FORMULAZIONE:– Design del nuovo prodotto: lo penso e lo ottimizzo
prima su carta poi nella realtà.
– Approccio in accordo alle nuove linee guida.
– Aumento delle informazioni sulla nuova formulazione e formalizzazione delle stesse in maniera strutturata.
– Decision-making process ottimizzato e formalizzato.
– Ottimizzazione dei tempi e massimizzazione delle informazioni con la globale riduzione dei costi di riformulazione.
Benefici dell’approccio QbD (I)
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� PROCESSO:– Incremento della conoscenza del processo e del
prodotto.
– Eliminazione della silice con contenimento dei costi del prodotto.
– Ulteriori studi sono in corso per ottimizzare il processo per il riformulato.
Benefici dell’approccio QbD (II)
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