Purin Pirimidin2
-
Upload
martin-agung-tri-laksono -
Category
Documents
-
view
55 -
download
0
Transcript of Purin Pirimidin2
-
5/24/2018 Purin Pirimidin2
1/23
2/16/2
METABOLISME NUKLEOTIDA
PURIN & PIRIMIDIN
F.Y. WIDODO
BAGIAN BIOKIMIA
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS WIJAYA KUSUMA SURABAYA
PENDAHULUAN
Basa Purin & Pirimidin tdp dlm nukleotida DNA/RNA & Koenzim
Purin:Adenin, Guanin, Hipoxantin, Xantin
Pirimidin:Sitosin, Timin dan Urasil
Prototrophic: dpt mensintesis Purin & Pirimidin
As. Nukleat dlm makanan berbentuk Nukleoprotein dipecah
enzim proteolitik protein + Asam Nukleat
Selanjutnya oleh enzim Ribonuklease, Deoksiribonuklease &
Polinukleotidase, asam nukleat dipecah menjadi Mononukleotida
Nukleotida dihidrolisis oleh Nukleotidase & Fosfatase menjadiNukleosida + asam sulfat
Nukleosida Fosforilase usus basa Purin / Pirimidin
Purin oksidasiASAM URAT
-
5/24/2018 Purin Pirimidin2
2/23
2/16/2
Tata nama
Basa Ribonukleosida Ribonukelotida (5-MP)
Adenin Adenosin Adenosin monofosfat (AMP)
Guanin Guanosin Guanosin monofosfat (GMP)
Sitosin Sitidin Sitidin 5-monofosfat (CMP)
Urasil Uridin Uridin 5-monofosfat (UMP)
Deoksir ibonukleosida Deoksir ibonukleot ida
Adenin Deoksiadenosin Deoksiadenosin 5-MP (dAMP)
Guanin Deoksiguanosin Deoksiguanosin 5-MP (dGMP)
Sitosin Deoksisitidin Deoksisitidin 5-MP (dCMP)
Timin Timidin Timidin 5-MP (TMP)
PENDAHULUAN
Asam nukleat (dimakan dalam bentuk nukleoprotein)
Enzim proteolitik --------------------- di usus
Asam nukleat
Nuklease (DNAase & RNAase) ------ di getah pankreasNukleotida
Polinukleotidase = fosfoesterase---di usus
Mononukleotida
Nukleotidase & fosfatase
Nukleosida
Fosforilase -----------usus
Basa purin & pirimidin
Guanin Adenosin
Xantin Inosin, Hipoxantin
Asam urat
Absorbsi di usus
Ekskresi sebagai asam urat
di urine
-
5/24/2018 Purin Pirimidin2
3/23
2/16/2
BIOSINTESIS NUKLEOTIDA PURIN
-
5/24/2018 Purin Pirimidin2
4/23
2/16/2
Conversion of IMP to AMP and GMP
Pada manusia, biosintesis purin untuk memenuhi
kebutuhan asam nukleat
Ureotelic: bahan akhir dari bahan nitrogen yang
tidak berguna berupa ureum
Uricotelic:bahan akhir dari bahan nitrogen yang
tidak berguna berupa asam urat (ekskresi melalui
urine)
BIOSINTESIS NUKLEOTIDA PURIN
-
5/24/2018 Purin Pirimidin2
5/23
2/16/2
Inhibitor: beberapa metabolit yang mirip glutamin (antifolate drugs):
- Azaserin = reaksi 5
- Diazanorleusin = reaksi 2
- 6-merkapto purin = reaksi 13 & 14
- Asam mikrofenolat = reaksi 14
Perubahan AMP & GMP menjadi nukleosida difosfat & trifosfat
dikatalisis Nukleosida monofosfat kinase & Nukleosida difosfat kinase
Untuk adenilat, difosforilasi oleh Myokinase
ATP ADP ATP ADP
Nukleosida Nukleosida Nukleosidamonofosfat difosfat trifosfat
Kinase Kinase
BIOSINTESIS NUKLEOTIDA PURIN
Synthetic Pyrimidine and Purine analogs.
-
5/24/2018 Purin Pirimidin2
6/23
2/16/2
Purin Salvage Pathway
Konversi purin, ribonukleosida, deoxyribonukleosida menjadi
mononukleotida
Memerlukan energi yang lebih rendah daripada sintesis de novo
Fosforibosilasi purin bebas oleh PRPP membentuk purin 5'-mononukleotida
(Pu-RP).
Pu + PRPP PRP + PPi
Ada 2 mekanisme:
1. Fosforibosilasibasa purin bebas dg enzim-enzim yg memerlukan
p-ribose-p sebagai donor ribosefosfat :
a.Adenin fosforibosil transferase (APRT)
Memfosforibosilasiadenin menjadiAMP
b. Hipoxantin-guanin fosforibosil transferase (HGPRT)
Memfosforibosilasihipoxantin dan guanin menjadi IMP dan GMP
Proses fosforibosilasi dengan HGPRT lebih aktif daripada APRT
-
5/24/2018 Purin Pirimidin2
7/23
2/16/2
Purin Salvage Pathway
2. Fosforilasi langsung ribonukleosida purin oleh ATP
Purin + ATP ADP + Purin-p
-Adenosin kinase : AdenosinAMP
Deoksiadenosin dAMP
- Deoksisitidin kinase: Deoksisitidin dCMP
Deoksiadenosin dAMP
2-Deoksiguanosin dGMP
Jalur ini dilakukan di liver basa purin dipakai oleh
jaringan lain yang tdk bisa mensintesis purinOtak: PRPP amidotransferase
Eritrosit & PMN Lekosit tdk bisa mensintesis 5-
fosforibosilamin
Regulasi Biosintesis Purin
1. Sintesis IMP perlu 6 mol ATP + glisin, glutamin, metenil H4folat &
aspartat. Kecepatan sintesis purin terutama ditentukan oleh
konsentrasi PRPP. Konsentrasi PRPP ditentukan oleh kecepatan
sintesisnya, pemakaian & degradasinya.
Kecepatan sintesis PRPP tergantung:
a. Tersedianya ribose-5-fosfat (substrat)
b. PRPP sintase : - konsentrasi fosfat
- ribonukleotida purin sebagai regulator
alosterik
Pemakaian enzim ini terutama tergantung aktivitas salvage
pathway untuk hipoxantin & guanin, juga sintesis de novo
(sekunder)
2. PRPP glutamil amidotransferase (reaksi no. 2)dihambat oleh AMP &
GMP secara kompetitif. Hambatan ini kurang penting.
-
5/24/2018 Purin Pirimidin2
8/23
2/16/2
3. Reaksi (12) & (14) IMPAMP + GMP
AMP menghambat adenilosuksinat sintetase
GMP menghambat IMP dehidrogenase
IMP AdenilosuksinatAMP (perlu GTP)
XMP GMP (perlu ATP)
Regulasi menyilang untuk mencegah sintesis 1 macam nukleotida
purin bila terjadi defisiensi dari nukleotida lain
Reduksi 2-hidroksil nukleotida purin & pirimidin dikatalisis oleh
kompleks ribonukelotida reduktase dNDPs. Enzim hanya aktif ketikasel aktif mensintesis DNA
Reduksi NDPs menjadi dNDPs merupakan kontrol keseimbangan
produksi deoksiribonukleotida untuk sintesis DNA
GTP
ATP
Regulasi Biosintesis Purin
Skema pengontrolan kecepatanregulasi sintesa purin (de novo)
-
5/24/2018 Purin Pirimidin2
9/23
2/16/2
Regulasi perubahan IMP menjadi
AMP atau GMP
Regulasi Biosintesis Purin
-
5/24/2018 Purin Pirimidin2
10/23
2/16/2
Regulasi Biosintesis Purin
Untuk pembentukan IMP dibutuhkan 6 ikatan fosfat bertenaga
tinggi dan: glisin, glutamin, meteniltetrahidrofolat dan aspartat
Regulator terpenting adalah konsentrasi PP ribose P dalam
sel
Regulasi konsentrasi PP ribose P ini tergantung dari
perbandingan kecepatan sintesanya dan
pemakaian/degradasinya
Kecepatan sintesanya tergantung:
1. Adanya substrat, terutama ribose-5P sebab lebih sedikit
terdapat daripada ATP
2. Aktivitas PP ribose P sintetase yang tergantung dari kadar
fosfat intrasel dan kadar ribonukleotida purin dan pirimidin
yang dapat bertindak sebagai allosterik regulator
Kecepatan pemakaian/degradasi PP ribose P tergantung:
Pemakaiannya dalam salvage pathway yang dapat
mengfosforibosilasi hipoxantin dan guanin
Sintesa purin de novo
Pada laki-laki dengan defisiensi HGPRT yang menurun terdapat:
1. kadar PP ribose P dalam eritrosit yang meningkat
2. cultured fibroblast yang meningkat
Enzim PP ribose P amidotransferase (reaksi 2) dapat dihambat oleh
nukleotida purin (terutamaAMP dan GMP secara feedback)
bersaing dengan adanya PP ribose P
Regulasi Biosintesis Purin
-
5/24/2018 Purin Pirimidin2
11/23
2/16/2
Katabolisme Purin
Hasil akhir: asam urat
Guanin & hipoxantin xantin asam urat
Hasil akhir katabolisme purin pada manusia adalah asam urat
99% asam urat manusia didapat dari substrat oleh nukleosida
purin fosforilase (komponen penting pada purin salvage pathway)
Xantin oksidase:
- sangat aktif pada hati, usus halus, ginjal
- menghambat pembentukan asam urat
- pegang peranan penting pada keadaan hiperurikemia dan gout
Pada orang normal (dalam jumlah kecil): asam urat (berasal darimetabolisme asam nukleat oleh flora bakteri dalam usus)
diabsorbsi dan langsung diekskresi
Pada golongan primata rendah: terdapat enzim urikase yang
merubah asam urat menjadi allantoin yang sangat mudah larut
dalam air
Katabolisme Purin
-
5/24/2018 Purin Pirimidin2
12/23
2/16/2
Pada amfibi, burung dan reptil tidak mempunyai urikase sehingga
mereka mengekskresikannya dalam bentuk asam urat dan guanin
18-20 % dari asam urat yang hilang tidak diekskresi dalam urine
akan dipecah jadi CO2 dan amonia diekskresi dalam empedu
untuk masuk dalam usus dan dipecah oleh flora usus
Pada manusia pemecahan asam urat menjadi CO2 + NH3 tidak
tergantung dari flora usus
Na-urat pada manusia akan difil trasi oleh glomerulus dan
direabsorbsi dan sebagian disekresikan pada tubulus proximal
loop dari Henle dan direabsorbsi lagi oleh tubulus distalis
Total ekskresi asam urat manusia dalam 24 jam = 400-600 mg
Aspirin (dosis tinggi): menghambat ekskresi dan reabsorbsi asam
urat
Katabolisme Purin
BIOSINTESIS PIRIMIDIN
MEMERLUKAN: PRPP, glutamin, CO2, aspartat,
H4folat
Beda dg biosintesis purin: ribosefosfat disini diikat
pada akhir reaksi
Enzim pd reaksi (4): dlm mitokondria, lainnya dlm
sitosol
(12) H2Folat H4Folat oleh dihidrofolat reduktase dipakai lagi. Inhibitor: MTX (methotrexat)
-
5/24/2018 Purin Pirimidin2
13/23
2/16/2
PIRIMIDIN SALVAGE PATHWAY
Mammalia tidak dapat mengubah basa pirimidin bebas menjadi
nukleotidanya, tetapi mempunyai salvage pathway untuk mengubah
nukleosida pirimidin, uridin, sitidin dan timidin menjadi nukleotida
pirimidinnya
Enzim orotat fosforibosiltransferase dapat mengsalvage asam orotat
menjadi OMP, tetapi asam orotat tidak dianggap sebagai basa
pirimidin murni
Enzim ini tidak dapat memakai basa pirimidin sebagai substratnya
meskipun ia dapat mengubah allopurinol (4-hidroksipirazolo-pirimidin)
menjadi nukleotida. Obat anti kanker 5-fluoro urasil dapat pula
difosforibosilasikan oleh enzim tersebut di atas
-
5/24/2018 Purin Pirimidin2
14/23
2/16/2
ATP ADP
URIDIN UMP
SITIDIN CMP
ATP ADP
TIMIDIN TMP
PIRIMIDIN SALVAGE PATHWAY
URIDIN-SITIDIN KINASE
TIMIDIN KINASE
Katabolisme Pirimidin
Terutama terjadi di hati dengan hasil
akhirnya berupa zat-zat yang mudah
larut dalam air. Hasil akhir
katabolisme purin sukar larut (as.
urat, sodium urat)
Hasil akhir katabolisme berupa
alanin (dari sitosin dan urasil) dan
amino isobutirat (dari timin)
-
5/24/2018 Purin Pirimidin2
15/23
2/16/2
Katabolisme Pirimidin
Ekskresi -aminoisobutirat meningkat
pada leukemia dan radiasi sinar X,
akibat peningkatan destruksi sel dan
DNA nya.
Ekskresi -aminoisobutirat juga
meningkat pada 25% orang normal
dari etnis Cina dan Jepang
Untuk pseudouridin yang terdapat dalam
tRNA, tidak ada mekanisme hidrolisa ataufosforilasi untuk nukleosida ini menjadi basa
pirimidinnya (urasil), sehingga pseudouridin
diekskresikan sebagai pseudouridin dalam
urine manusia
Regulasi Biosintesis Pirimidin
Melalui 2 mekanisme:
1. 2 enzim pertama diregulasi secara allosterik
(karbamoil fosfat sintetase dan aspartat
transkarbamoilase)
Karbamoil fosfat sintetase:
- dihambat oleh UTP dan nukleotida purin
- diaktivasi oleh PP ribose P
Aspartat transkarbamoilase dpt dihambat oleh CTP
2. 3 enzim pertama dan 2 enzim terakhir diregulasi
secara represi dan derepresi yang terkoordinasi
-
5/24/2018 Purin Pirimidin2
16/23
2/16/2
Pada pemeriksaan isotop, kecepatan sintesis purinsejajar dengan sintesa pirimidin adanya kontroluntuk sintesa purin dan pirimidin
Enzim PP ribose P sintetase (untuk pembentukannukleotida purin dan pirimidin) dapat dihambatsecara feedback oleh nukleotida purin dan pirimidin
Enzim karbamoil sintetase dihambat secara feedbackoleh nukleotida purin dan pirimidin dan diaktifkanoleh PP ribose P
Kesimpulan ada suatu regulasi menyilang (cross
regulation) antara sintesa nukleotida purin danpirimidin
Regulasi Biosintesis Pirimidin
Regulasi Biosintesis Pirimidin
-
5/24/2018 Purin Pirimidin2
17/23
2/16/2
KELAINAN METABOLISME PURIN
Hiperurikemia dan Gout
Bentuk asam urat tergantung dari pH sekitarnya, pH pada
keadaan fisiologis didapatkan hanya asam urat dan garam
monosodium dari urat
pH < 5,75 terutama terdapat dalam bentuk asam urat
pH = 5,75 jumlah asam urat = Na urat
pH > 5,75 terutama terdapat dalam bentuk Na urat
Miseible urate pool dari tubuh dapat digambarkan dari
kadar Na urat dalam serum
Hiperurikemia: bila kadarnya melebihi jumlah kelarutan Naurat dalam serum, serum jenuh dengan urat dan kristal Na
urat akan mengendap
Kelarutan Na urat dalam serum pada 37C adalah 7 mg/dl
Endapan Na urat dapat bertumpuk di dalam atau sekitar
sendi
Tophi: tumpukan asam urat pada sendi
Penumpukan kristal Na urat pada jaringan meliputi
fagositosis dari kristal oleh lekosit polimorfonulear pada
sendi dan dapat menyebabkan reaksi peradangan akut
(acute gouty arthritis)
-
5/24/2018 Purin Pirimidin2
18/23
2/16/2
Keradangan yang kronis pada sendi karena penumpukan
tophi dapat menyebabkan kerusakan pada sendi Dalam air kelarutan asam urat adalah 1/17 dari Na urat
pH urine orang normal < 5,75 (pK asam urat) Bentuk
utama urat pada urine setelah proses di tubuli distalis dan
collecting ducts dalam ginjal adalah asam urat (sangat
tidak larut dalam air
Pengendapan asam urat dapat dicegah dengan membuat
urine jadi alkalis sehingga asam urat yang terjadi lebih
mudah larut
Kristal Na urat berbentuk jarum
Keadaan hiperurikemia dapat dibagi 2:
1. Ekskresi urat yang terganggu:
Gangguan pada ginjal menyebabkan peningkatan serum
urat walaupun produksinya normal
2. Ekskresi asam urat yg berlebihan karena overproduksi:
a. Sekunder karena penyakit lain, misal: keganasan,
psoriasis
b. Gangguan enzim:
- PPRP sintetase nukleotida purin
- Defisiensi HGPRT PPRP sintesis de novo
nukleotida purin
- Defisiensi glukosa 6P-ase katabolisme purin
pembentukan asam urat
c. Sebab yang tidak diketahui
-
5/24/2018 Purin Pirimidin2
19/23
2/16/2
Lesch-Nyhan syndrome
- HGPRT X linked resesif
- cerebral palsy, choreoathetosis, spasticity
- hiperurikemia (overproduksi) batu asam urat
- self mutilation
- Heterozygote defisiensi HGPRT sebagian
hiperurikemia saja tanpa disertai gangguan neurologis
- sering disertai peningkatan PP ribose P dalam sel
karena gangguan pada salvage pathway
Von Gierkes Disease
HMP shunt ribose 5P sehingga PPRP
overproduksi purin hiperurikemia
Juga didapatkan defisiensi glukosa 6P-ase
- Terdapat laktat asidosis kronis peningkatan nilai
ambang ginjal untuk sekresi asam urat penumpukan
asam urat dalam tubuh
-
5/24/2018 Purin Pirimidin2
20/23
2/16/2
Hipourikemia
Sekresi atau produksi
Gangguan genetik atau penyakit liver berat
defisiensi xantin oksidase
Ekskresi oksipurin, hipoxantin dan xantin bila sangat
berat dapat terjadi xantinuria dan pembentukan batu
xantin
Pada defisiensi purin nukleosida fosforilase dapat
disertai dengan hipourikemia sebab tidak dapat
diproduksinya hipoxantin dan guanin dari inosin dan
guanosin, sehingga nukleosida purin akan banyakdiekskresikan dalam urine, yaitu: inosin, guanosin
dan deoksiguanosin
Guanosin dan deoksiguanosin tidak mudah larut
sehingga dapat terjadi batu ginjal
Penyakit immunodefisiensi yang berperanan pada
defisiensi enzim metabolisme purin yaitu:
a. defisiensi adenosin deaminase, dimana
sel limfosit T dan B sangat jarang
b. defisiensi purin nukleosida fosforilase,
dimana limfosit T jarang tetapi sel Bnormal
Penyebab: autosomal resesif
Defisiensi purin sangat jarang pada manusia, pada
umumnya karena defisiensi asam folat dan vitamin B12
Hipourikemia
-
5/24/2018 Purin Pirimidin2
21/23
2/16/2
KELAINAN METABOLISME PIRIMIDIN
Hasil akhir katabolisme pirimidin: CO2, ammonia, beta
alanin dan propionatmudah larut dalam air bila over
produksijarang didapati kelainan-kelainan
Hiperurikemia dengan overproduksi PPRP peningkatan
nukleotida peningkatan ekskresi dari beta alanin
Defisiensi folat dan vitamin B12 defisiensi TMP
aminoisobutirat Aciduria- kelainan autosomal resesif- diturunkan, terutama pada orang-orangAsia dan tidak ada
hubungannya dengan penyakit-penyakit lain
Hereditary orotic aciduria
tipe I:
- tipe yang lebih sering def. orotat fosforibosil
transferase & orotidilat dekarboksilase
- terjadi anemia megaloblastik, tdp kristal jinggadalam urine
tipe II:
- krn defisiensi orotidilat dekarboksilase
Terapi:a. Allopurinol (4hidroksipirazolo pirimidin)
- purin analog menghambat xantin oksidase
- menghambat fosforibosilasi asam orotat
b. 6-azauridin setelah diubah jadi 6 azauridilat
- inhibitor kompetitif untuk OMP dekarboksilase
-
5/24/2018 Purin Pirimidin2
22/23
2/16/2
Reyes Syndrome:
Gangguan pada mitokondria hati
Orotikasiduria sekunderkarena ketidakmampuan
mitokondria memakai karbamoil fosfat (pada defisiensi
ornitin trankarbamoilase) overproduksi asam orotat
Defisiensi ornitin transkarbamoilase (enzim dalam
mitokondria hati untuk sintesa urea dan arginin):
- terjadi peningkatan ekskresi dari asam orotat, urasil
dan uridin
- karena blok enzim sehingga terjadi akumulasi enzimtersebut dalam mitokondria
- enzim ini dapat berdifusi keluar sitosol katalisa
sintesis pirimidin
Leukemia dan limfoma:
- katabolisme asam nukleat meningkat
- ekskresi pseudouridin dalam urine
meningkat (zat ini mudah larut dalam
air sehingga tidak menimbulkan
masalah)
-
5/24/2018 Purin Pirimidin2
23/23
2/16/2