Psychotropes CAROLE MERCIER, PHARMACIEN CH PAU Le 26 octobre 2010.

Psychotropes

CAROLE MERCIER, PHARMACIEN CH PAU

Le 26 octobre 2010

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Classification des psychotropesClassification des substances psychotropes

Types d’action Principaux groupements chimiques

PSYCHOLEPTIQUE

SEDATIF

PSYCHIQUE

neuroleptiques = antipsychotiques

Première génération: phénothiazines, butyrophénones, benzamides, thioxanthènes

Deuxième génération ou atypiques

hypnotiques Benzodiazépines et apparentés

Carbamates

AntihistaminiquesAnxiolytiques

Thymorégulateurs = normothymiques

Lithium

Dérivés valproïques

carbamazépine

PSYCHO-ANALEPTIQUE

EXCITANT PSYCHIQUE

antidépresseurs Imipraminiques

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine

Inhibiteurs recapture de la sérotonine et de la noradrénaline

IMAO

Stimulants Amphétamines

PSYCHO

DYSLECTIQUES

hallucinogènes LSD, cannabis, champignons hallucinogènes, …

Les neuroleptiques

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Définition

• Famille pharmacothérapeutique de substances psychotropes réduisant la production psychotique

– Etat psychotique aiguë• Ex: Bouffée délirante

– Etat psychotique chronique• Ex: Schizophrénie

• Schizophrénie : 1% de la population

motricité extrapyramidale

Hallucinations, délires

Apathie, isolement, indifférence






Excès de dopamine Hallucinations, délires, angoisses

Manque de dopamine Apathie, isolement, indifférence

Physiopathologie de la Schizophrénie :

Voies dopaminergiques

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Classification chimique (1)

• NL1G: Neuroleptiques de première génération = antipsychotiques conventionnels

– Phénothiazines : chlorpromazine LARGACTIL (1952)– Butyrophénones : halopéridol HALDOL – Benzamides : amisulpride SOLIAN

– Thioxanthènes : flupenthixol FLUANXOL

• NL2G: Neuroleptiques de deuxième génération = antipsychotiques atypiques 1990 :– Clozapine LEPONEX

– Olanzapine ZYPREXA – Risperidone RISPERDAL ,

– Aripiprazole ABILIFY ,

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Classification pharmacologique (2)• Neuroleptiques sédatifs

– Type levomépromazine NOZINAN®, cyamémazine TERCIAN®– Sédatifs à dose faible, actifs à doses très fortes sur les

productions délirantes, inactifs ou presque sur le caractère déficitaire.

• Neuroleptiques polyvalents (antiproductifs)– Halopéridol– Actifs contre les productions psychotiques, dans les délires,

hallucinations– Indiqués chez les schizophrènes paranoïdes

• Neuroleptiques désinhibiteurs (antidéficitaires)– Amisulpride SOLIAN®

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Mécanisme d’action (1)

• A court terme: action par les neuromédiateurs sur les récepteurs– NL: Antagonistes récepteurs D2– Antipsychotiques atypiques: Antagonistes récepteurs D2

et 5HT2a– Aripiprazole = Agoniste partiel

• A long terme: régulation de l’expression génique → démontré sur le cortex préfrontal pour les NL2G– Action sur les facteurs de transcription modifications de synthèse des facteurs neurotrophiques,

des récepteurs, … modifications fonctionnelles de circuits corticaux

Plasticité neuronale










Axe hypothalamo-hypophysaire : inhibition synthese de prolactine

Zone area prostrema : stimulation des centres du vomissement

Excès de dopamine Hallucinations, délires, angoisses


Manque de dopamine Apathie, isolement, indifférence


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les neuroleptiques bloquent les récepteurs dopaminergiques

synapse dopaminergique

dopamine Récepteur post-synaptique dopamine

neuroleptiques

Influx nerveux Influx nerveux

Mécanisme d’action

• Inhibition de la voie mésolimbique– Diminution des symptômes positifs

• Inhibition de la voie mésocorticale– Diminution des symptômes négatifs

• Inhibition de la voie nigrostriale– Effets extrapyramidaux = dyskinésie

mouvements brutaux, rapides, involontaires, contractures musculaires, tremblements

• Axe hypothalamo-hypophysaire– sécrétion de prolactine gynécomastie, galactorrhée

Antipsychotiques atypiques antagonisent les récepteurs 5HT2a, sérotoninergiques

moindres effets extrapyramidaux, moins d’effets endocriniens

MAIS prise de poids, syndrome métabolique : hyperglycémie, hyperlipidémie

Ex ZYPREXA®

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Indications (1)

• Etats psychotiques chroniques– Schizophrénies

• Principale indication • Rapidement efficaces en quelques heures (voie IV) à quelques

jours sur l ’angoisse et l’agitation • Efficace en 4 à 6 semaines sur les hallucinations, l’incohérence et

le délire • Plus inconstamment efficaces en quelques mois sur les

symptômes déficitaires (neuroleptiques désinhibiteurs)

– Délires paranoïaques • Neuroleptiques anti-productifs

– Psychoses hallucinatoires chroniques • Neuroleptiques anti-productifs

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Indications (2)• Urgence psychiatrique : agitation psychique et

motrice (délai d’action rapide : 20-60 min)– Molécules dites sédatives (ex: cyamémazine = LARGACTIL®)– Administration per os, ou IM lorsque le voie orale n’est pas

possible

• Antipsychotiques atypiques: Trouble bipolaire– traitement des épisodes maniaques +/- prévention récidives

• Olanzapine, aripiprazole, risperidone

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Indications (3)

• Antiémétique– Métoclopramide (Primpéran®), Dompéridone (Motilium®)

• Action sur le centre de vomissement et sur les récepteurs périphériques

• Anxiolytique, sédatif– Faibles doses: alimémazine (Théralène®), antihistaminique dérivé de

la phénothiazine

=> « Neuroleptiques cachés »

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Principaux effets indésirables (1)Psychiques

– D2: isolement social, apathie, indifférence, état dépressif

– H1: sédation

Neurologiques– D2: dyskinésies bucco-linguo-

faciales, syndrome parkinsonien (syndrome hyperkinétique, tremblement)

Endocriniens – D2: galactorrhée,

aménorrhée, impuissance, gynécomastie...

– H1 et 5HT2: Prise de poids, effet orexigène

Neurovégétatifs: phénothiazines– Ach: trouble de

l’accomodation, constipation, rétention urinaire, sécheresse de la bouche (caries du collet), confusion mentale

1: Hypotension orthostatique, tachycardie réflexe

Hypersensibilité – Allergie, photosensibilité– Hépatites cholestatiques– Leucopénie

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Principaux effets indésirables (2)

• Clozapine (Leponex®)

– Risque d’agranulocytose (1 % des traitements)– Granulopénie entre la 4 et 18 semaine

surveillance hémato: carnet de surveillance hebdomadaire puis mensuelle

– Troubles cardiovasculaires : notamment myocardite, tachycardie, HT

– Hypersalivation (peut s’accentuer la nuit)

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Effets indésirables (3) :Le syndrome malin

• Symptômes – Hyperthermie ≥ 41° C– Confusion mentale ou stupeur– Dyskinésies– Hypertonie musculaire– Désordres végétatifs : sueur, sialorrhée, tachycardie, collapsus– Complications respiratoires fréquentes et graves avec

rhabdomyolyse

• Traitement– Arrêt du neuroleptique– Lutter contre l ’hyperthermie– Réhydrater– Réduire l’hypertonie (benzodiazépines)

surveillance attentive de la température et plus particulièrement en cas de déshydratation

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Effets indésirables (4) :Troubles cardiovasculaires

Troubles du rythme cardiaque, arythmie ventriculaire, mort subite

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Effets indésirables (5) :Traitement

• Symptômes extra-pyramidaux– Anticholinergiques: Parkinane® (trihexyphenidyle), Lepticur®

(tropatépine)• Dyskinésies aigue, syndrome parkinsonien• Inefficaces sur les dyskinésies tardives!

• Hyperprolactinémie, gynécomastie– Arrêt ou diminution dose

• Sécheresse bouche– SulfarlemS25® (anétholtrithione)

• Prise de poids– Conseils hygiéno-diététiques +++

• Constipation– Laxatifs

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Interactions

• Sédatifs => alcool, attention à l’utilisation au cours du traitement dentaire de sédatifs, hypnotiques, anxiolytiques, anesthésiques, analgésiques opiacés

• Antiparkinsoniens– Utilisation possible de la clozapine

• Neuroleptiques cachés

• Médicaments torsadogènes (ex: certains antiH1)

• Atropiniques (antiAch) => sécheresse bouche

• Médicaments abaissant le seuil épileptogène

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Contre-indicationsPrécautions d’emploi

• Seule contre-indication absolue commune: hypersensibilité

• Phéochromocytome (risque décompensation avec certains NL)

• Contre-indications des anticholinergiques– Glaucome à angle fermé, adénome prostatique

• Maladie de Parkinson• Epilepsie• Maladies cardiovasculaires• Myasthénie• Allaitement• Certaines associations (cf interactions)

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Conclusion

• Neuroleptiques : – Nombreuses molécules disponibles– Nombreux effets indésirables– Pathologie chronique : observance, formes retard

• Evolution :– Meilleure tolérance neurologique des

antipsychotiques atypiques– Mais attention aux conséquences à long terme des

effets endocrinens!!

Les antidépresseurs

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Définition

• Psychotropes capables de ramener à la normale une humeur dépressive

• Stimulants de la fonction thymique

• Synonyme : thymoanaleptique

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Dépression

• Théories biochimiques de la dépression=> Altérations complexes et simultanées de différents systèmes de neurotransmetteurs sérotonine : humeur triste, sommeil,

comportements alimentaires et sexuels noradrénaline : troubles végétatifs, anxiété dopamine : perte de la sensation de plaisir,

ralentissement psychomoteur

• Autres : cortisol (hyperactivité axe hypothalamo-hypophysio-surrénalien) …

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Classification Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

- non sélectif: iproniazide (Marsilid®) - sélectif A: moclobémide (moclamine®)

Tricycliques et apparentés = imipraminiquesEx : clomipramine (Anafranil®), amitryptyline (Laroxyl®)

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)Ex : fluoxétine (Prozac®), paroxétine (Deroxat®), sertraline (Zoloft®)

Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa) venlafaxine (Effexor®), minalcipram (Ixel®), duloxétine (Cymbalta®)

Autres: Ex : miansérine (Athymil®), tianeptine (Stablon®), agomélatine (Valdoxan®)

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Mécanisme d’action (1)

• Inhibition de la dégradation des monoamines– IMAO = inhibiteurs de la monoamine oxydase

• Inhibition de la recapture des monoamines=> classification– Imipraminiques: peu sélectifs– ISRS: 5HT– IRSNa: 5HT et NA

• Nombreuses hypothèses mode d’action– Au long cours: Augmentation du « turn over » des

monoamines cérébrales pour tous les antidépresseurs, plasticité neuronale…

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Mécanisme d’action (2)synapse sérotoninergiqueou noradrénergique

Monoamine: sérotonine, noradrénaline Récepteur post-

synaptique

Antidépresseur => blocage recapture

Influx nerveux Influx nerveux

recapture

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Indications

Episode dépressif majeur = caractériséd’intensité modérée à sévère

Autres indications• Prévention des attaques de panique, phobies sociales• Stress post traumatique• certaines psychoses,• anorexie mentale, • troubles du sommeil, • post sevrage alcoolique ou toxicomaniaque, • troubles obsessionnels compulsifs• Non psychiatriques: Énurésie, douleurs rebelles (douleurs

faciales et notamment algies temporo-mandibulaires)

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Modalités de prescription

• Délai d’action de 2 à 3 semaines– Désensibilisation des autorécepteurs (responsables du

rétrocontrôle négatif)– Notion de plasticité neuronale

Evaluation de l’efficacité à 4 semaines

• Traitement épisode dépressif: 2 phases– Aigue : rémission des symptômes (≈ 2 mois)– Consolidation : prévention rechutes (4 à 12 mois)

Informer le patient:– Effet non immédiat– Une amélioration ne doit pas entraîner l’arrêt du traitement

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Effets indésirables (1)

• Psychiques- risque de passage à l’acte suicidaire,- réactions anxieuses, troubles du sommeil, nervosité,- inversion de l’humeur, confusion mentale (antiach), réactivation délirante

• Neurologiques - Tremblement,

- dysarthrie, - épilepsie, céphalées

• Neurovégétatifs- anticholinergiques (imipraminiques+++): Sécheresse de bouche (risque augmenté de caries, candidoses buccales), constipation, rétention urinaire- nausées, vomissements, diarrhée

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Effets indésirables (2)

Cardio-vasculaires

- hypotension orthostatique,

- troubles de la conduction cardiaque

Métaboliques

- prise de poids

- avitaminose B=> stomatite, glossite, …

Autres

- hyponatrémie (ISRS),

- allergie, hépatites,

- accidents hématologiques,

- troubles sexuels,…

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Surdosage

• Accidentelle ou volontaire (suicide)• Urgence médicale

• Troubles de la conduction cardiaque, choc, confusion, coma, épilepsie, dépression respiratoire

• Transfert en réanimation• Pronostic sévère : mortalité +++

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Interactions (1)

• Syndrome sérotoninergique (surtout IMAO et ISRS)

• Apparition brutale, simultanée ou séquentielle d’un ensemble de symptômes hospitalisation– Psychique : agitation, confusion, voire coma– Végétatifs : hypo ou hypertension, tachycardie,

frissons, hyperthermie, sudation– Moteurs : tremblements, myoclonies, rigidité,

hyperactivité– Digestifs : diarrhée

• Risque crise hypertensive (IMAO, IRSNa)– Sympathomimétiques: amphétaminique, décongestionnant

nasal– attention à l’injection d'anesthésiques locaux associés à un

vasoconstricteur adrénergique (dose élevée ou injection intravasculaire accidentelle)

• Médicaments abaissant le seuil épileptogène• Médicaments hyponatrémiants

– Diurétiques, AINS

• Millepertuis = inducteur enzymatique– Contraceptifs hormonaux, AVK, immunosuppresseurs…

Interactions (2)

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Contre-indicationsPrécautions d’emploi Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) - aliments riches en tyramine (crises hypertensives), - autres antidépresseurs, - insuffisance hépatique

Tricycliques et apparentés (imipraminiques) - glaucome, adénome prostatique - infarctus du myocarde récent

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine - hypersensibilité à l’un des produits

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Conclusion

• Antidépresseurs => neurotransmetteurs– IMAO et tricyliques

non sélective monoamines

– ISRS sélective 5HT

– IRSNa sélective 5HT et NA

• Traitement de la dépression– ISRS et IRSNa en première intention

• Traitements non médicamenteux– Psychothérapie, électroconvulsivothérapie, millepertuis

Les anxiolytiques et hypnotiques

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Classification

Benzodiazépines Carbamates

Ex : méprobamate (Equanil®) Antihistaminiques

Ex : hydroxyzine (Atarax®)

Autres anxiolytiques

buspirone (Buspar®)

étifoxine (Stresam® )

Autres hypnotiques

mélatonine (Circadin®)

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Benzodiazépines Plan

• Définition• Mécanisme d’action• Classification• Indications• Modalités de prescription • Effets indésirables• Surdosage• Interactions médicamenteuses• Contre-indications• Conclusion

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Définition

Propriétés communes des benzodiazépines :

• Action anxiolytique (tranquillisant)• Action sédative et hypnotique • Action anticonvulsivante• Action myorelaxante • Action amnésiante (amnésie antérograde)

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Mécanisme d’action

• GABA : Neuromédiateur inhibiteur principal du SNC

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Classification (1) : en fonction de l’indication

Indication Exemple de médicament

BZD anxiolytique diazépam VALIUM®

bromazépam LEXOMIL®

oxazépam SERESTA®

chlorazépate TRANXENE®

alprazolam XANAX®

lorazépam TEMESA®

BZD sédative

Apparentés

Loprazolam HAVLANE®

flunitrazépam ROHYPNOL®

zolpidem STILNOX®

zopiclone IMOVANE®

BZD antiépileptique clonazepam RIVOTRIL®

BZD hypnotique midazolam HYPNOVEL®

BZD myorelaxante tetrazépam MYOLASTAN®

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Classification (2) : en fonction de la demi-vie

– Demi-vie courte• midazolam (HYPNOVEL®)• Apparentés :

zolpidem (STILNOX®)

zopiclone (IMOVANE®)

– Demi-vie intermédiaire • loprazolam (HAVLANE®)• oxazépam (SERESTA®)

- Demi-vie longue• clorazépate (TRANXENE®)• diazépam (VALIUM®)• flunitrazépam (ROHYPNOL®)• bromazépam (LEXOMIL®)

• alprazolam (XANAX®)• lorazépam (TEMESTA®)• tétrazépam (MYOLASTAN®)• clonazépam (RIVOTRIL®)

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Indications

• Anxiolytique, hypnotique, sédatif

• Antiépileptique

• Anesthésique

• Myorelaxant

• Prévention delirium tremens et sevrage alcoolique

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Prémédication anesthésie

• Prémédication avant une anesthésie générale– BZD per os: la veille/une heure avant une

intervention– Midazolam IV: prémédication au bloc opératoire

• Prémédication avant anesthésie locale ou régionale– Au cabinet: BZD per os– A l’hôpital:BZD IV, IM ou per os

• IM => midazolam• IV => midazolam +/- opiacé; propofol

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Modalités de prescription

• Durée la plus courte– Anxiolytiques : 12 semaines max

(sauf clorazépate : 4 semaines)

– Hypnotiques : 4 semaines max

(sauf flunitrazépam : 2 semaines max, ordonnance sécurisée)

• Posologie la plus faible

• Réévaluation• Diminution progressive posologie => prévoir l’arrêt

dès le début de la prescription

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Effets indésirables

• Somnolence (contre-indication à la conduite

automobile et d’engin) => prévenir le patient

• Amnésie antérograde

• Absence de fixation mnésique

– Accompagné de désinhibition et sensibilité à la suggestion

(syndrome amnésie-automatisme)

• Trouble de la coordination et du tonus musculaire =>

Chutes

• Troubles du comportement, effets paradoxaux

• Dépendance physique : tolérance, sd de sevrage

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Surdosage

• Symptômes– Dépression système nerveux central: somnolence,

hypotonie coma profond

• Antidote = flumazénil (ANEXATE®)– Antagoniste spécifique récepteur GABA-A– Ampoules de 5 ml (0,5 mg)– Posologie initiale : 0,2 mg IV en 15 secondes– Dose totale maximale : 1 mg

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Interactions médicamenteuses

• Alcool• Autres médicaments sédatifs• Métabolisés par le CYP 3A4

Risque de surdosage avec les inhibiteurs CYP 3A4- alcoolisation aigue- antiH2: cimétidine, ranitidine (ex: de plus de 30% des

concentrations de midazolam par la cimétidine)- Macrolides: érythromycine, clarithromycine, josamycine- antifongiques imidazolés: itraconazole, kétoconazole- Diltiazem, vérapamil

• Quelques associations contre-indiquées

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Contre-indications

• Insuffisance respiratoire sévère

• Apnée du sommeil

• Professions à risque (conducteurs d’engins)

• Myasthénie

• Porphyrie

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Conclusion

• Nombreuses molécules• Indications variables• Bonne tolérance• Effets indésirables et interactions

• Usage rationnel +++

Les thymorégulateurs

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Classification• Lithium (Teralithe®)

• Normothymiques anticonvulsivants

=> Dérivés valproïques– Divalproate de sodium (Depakote®)– Valpromide (Depamide®)– Hors AMM: Acide valproïque (Depakine®)

=> Carbamazépine (Tegretol®)

hors AMM: Oxcarbazépine (Trileptal®)

=> Lamotrigine (Lamictal®)

• Antipsychotiques atypiques

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Lithium : 1ere intention du trouble bipolaire

• Mécanisme complexe et mal connu• Indication

Épisode maniaque ou hypomaniaque et prévention rechutes

• Marge thérapeutique étroite– Dosages réguliers de la lithiémie– Risque de surdosage => nombreuses PE/CI et interactions (AINS)

• Effets indésirables Li – Troubles neuropsychiques: sédation, tremblements, convulsions,

spasmes faciaux et paralysies faciales transitoires (début traitement)

– Troubles thyroïdiens– Troubles cardiaques graves– Troubles rénaux (diabète insipide néphrogénique)– Goût métallique, xérostomie

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Normothymiques anticonvulsivants

• Dérivés valproïques– Accès maniaque et prévention rechutes– EI: sédation, hépatite

• Carbamazépine– Accès maniaque et prévention rechutes – EI: sédation, troubles hématologiques, atteintes cutanés

(syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson)

• Lamotrigine– Prévention épisodes dépressifs– EI: atteintes cutanées +++ => syndrome de Lyell, syndrome

de Stevens-Johnson (surveillance cutanée, progressive posologies)

Conclusion

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