Psychofarmakológia - zona.fmed.uniba.sk · • efekt –anxiolytický –hypnotický...
Transcript of Psychofarmakológia - zona.fmed.uniba.sk · • efekt –anxiolytický –hypnotický...
1
PsychofarmakológiaPsychofarmakológia
Tabuľka 3.2 Klasifikácia psychofarmák podľa Lehmanna ((Lehmman, 1963), modifikované)
Ovplyvnenie v zmysle (+)
Psychické funkcie Ovplyvnenie v zmysle
(‐)
stimulanciá Vedomie
(kvantitatívne) hypnotiká
nootropné látky kognitíva
Vedomie (kvalitatívne)
delirogény
antidepresíva anxiolytiká
Afektivita antimaniká
tymostabilizátory
antipsychotiká (neuroleptiká)
Psychické integrácie halucinogény
Anatomicko-terapeutická klasifikácia ATCAnatomicko-terapeutická klasifikácia ATC
Tabuľka 3.3 Členenie liečiv skupiny N podľa druhej hladiny ATC systému
N01 Anestetiká
N02 analgetiká/antipyretiká
N03 Antiepileptiká
N04 Antiparkinsoniká
N05 Psycholeptiká
N06 Psychoanaleptiká
N07 iné liečivá ovplyvňujúce nervový systém
Tabuľka 3.4Členenie psychofarmák podľa druhej a tretej hladiny ATC systému
N05 Psycholeptiká N05A Antipsychotiká
N05B Anxiolytiká
N05C Hypnotiká a sedatíva
N06 Psychoanaleptiká N06A Antidepresíva
N06B Psychostimulanciá, nootropiká, liečivá pre liečbu ADHD
N06C Psycholeptiká a psychoanaleptiká v kombinácii
N06D Liečivá používané v liečbe demencie (kognitíva)
N07 Iné liečivá ovplyvňujúce nervový systém
N07A Parasympatikomimetiká
N07B Liečivá používané v liečbe závislostí
2
PsychofarmakáPsychofarmaká
smutní
veselí
divní
úzkostní
kognitívnedeficitní
antidepresíva
antimaniká„mood stabilizers“
antipsychotiká
anxiolytiká
kognitíva
?
BAP
komorbidní
F25
Detský autizmuszávislosti
poruchy osobnostipsychosomatické p.
New (very promoted) classificationA Neuroscience-Based Nomenclature (NbN) for Psychotropic Agents
(www.nbn2.com)
New (very promoted) classificationA Neuroscience-Based Nomenclature (NbN) for Psychotropic Agents
(www.nbn2.com)
• Pharmacology and Mode of Action– targeted neurotransmitter/ molecule/system being modified and the mode/mechanism of action.
• 4 Additional Dimensions:• Approved Indications
– based on the recommendations of major regulatory bodies (e.g. FDA, EMA, etc.)• Efficacy and Side Effects
– prevalent or life-threatening side effects were included• Practical Note
– – knowledge that has been "filtered" through the taskforce's "sieve"• Neurobiology
– This dimension is focused on the biology.
Základné skupiny psychofarmákZákladné skupiny psychofarmák
• antipsychotiká– starší termín neuroleptiká
• antidepresíva• anxiolytiká• hypnotiká• antimaniká, stabilizátory nálady• nootropné lieky• kognitíva• anti-adiktíva
3
AntipsychotikáAntipsychotiká
AntipsychotikáAntipsychotiká
• indikácia pre psychotické prejavy– dezintegrácia psychických funkcií
• halucinácie, bludy, dezintegrácia konania
• ich použitie je širšie– všetky majú indikáciu pre mániu
– kvetiapín pre bipolárnu depresiu• niekedy sa využívajú ako augmentácia,
často off-label
• primárna indikácia: schizofrénia, schizoafektívna psychóza
Základný mechanizmus účinkuZákladný mechanizmus účinku
• blokáda dopamínových receptorov– hlavne D2 receptorov (D1 – D5) receptory
• okrem pimavanserínu– najnovšie antipsychotikum určené pre
liečbu psychotických príznakov pri demenciách
• je antagonistom 5-HT2A receptorov
4
Dopaminergické dráhyDopaminergické dráhy
Mravec B. In: Psychofarmakológia, 2016
1
24
3
Dráha1 mezokortikálna2 mezolimbická3 nigrostriatálna4 tuberoinfundibulárna
chceme ju aktívnu –
kognitívne funkcie, depresia
chceme ju blokovať – asi
podstata psychózy
blokovanie –extrapyramídový
syndrómblokovanie –zvýšený prolaktín
5
Typické a atypické antipsychotikáTypické a atypické antipsychotiká
• chlórpormazín (1952)a ďalšie– historicky – dávka je
dostatočná vtedy, keď s objaví extrapyramídovýsyndróm
• klozapín (1972)– ani pri vysokých
dávkach nie je extrapyramídovýsyndróm, mylná úvaha, že to nie je dobré antipsychotikum
atypické – 2. generačnémenej EPS
(ale objavili sa iné – hlavne metabolický syndróm)
účinné na negatívne príznakyúčinné na depresiu
V čom sú jednotlivé antipsychotiká odlišné, keď všetky blokujú DA receptory?
V čom sú jednotlivé antipsychotiká odlišné, keď všetky blokujú DA receptory?
• afinita k DA receptorom– miera väzby na receptor
• (Ki = čím nižšia, tým vyššia afinita)– Ki k D2 pre haloperidol 4,2 (incizívny)
– Ki pre klozapín 187,0
Dávka antipsychotika v závislosti od disociačnej konštanty na D2 receptore
clozapine
chlorpromazine
risperidone
haloperidol
olanzapine
thioridazine
dosage in mg/day 1 10 100 1000
affi
nit
y to
D2
rece
pto
r0,
1
1
10
1
00
10
00
quetiapine
amisulpridaripiprazol
6
D2 D2Kapur S, Seeman P, 2001
Obsadenosť receptora je daná pomerom koff/kon
=
pomer rýchlosti akou sa látka naviaže a uvoľní z receptora
Zotrvanie na receptoreZotrvanie na receptore
Odlišnosť – afinity pre ďalšie receptory –receptorový profil
Odlišnosť – afinity pre ďalšie receptory –receptorový profil
Risperidón SDA (S = sérotonín, blokáda 5-HT2A R)
Risperidón SDA (S = sérotonín, blokáda 5-HT2A R)
• paliperidón
• ziprasidón
• sertindol
Lieberman JA. CNS Drugs. 2004;18(4):251-67.
7
Receptor HAL AMIS ARIP CLOZ OLA QUET RIS ZIPR
D1 ++ + ++ ++ + + +
D2 ++++ +++ ++++ + ++ + +++ ++
D3 +++ +++ ++++ + ++ + +++ +++
D4 +++ - ++ ++ ++ ++ +++ ++
5HT1A - - +++ + - + + +++
5HT2A ++ - +++ ++ +++ ++ ++++ ++++
1 +++ - ++ +++ ++ +++ ++++ ++
2 - - - + + - ++ -
H1 ++ - - +++ +++ ++ ++ ++
M2 - - - +++ +++ + - -
MARTA SDA
V ktorej časti mozgu/na ktorých receptoroch sú účinné
V ktorej časti mozgu/na ktorých receptoroch sú účinné
prefrontálnykortex
limbický systém
VTA
mezokortikálna dráha
D2 D3 D1 D1
D2D3 D2
D3
amisulpridD2,D3 blokáda
Lecrubier, 2003
DADA
8
Aká je aktivita na receptore?Aká je aktivita na receptore?
• parciálne agonisty– aripiprazol
– kariprazín
– brexpiprazol
Skupinové nežiaduce účinkySkupinové nežiaduce účinky
• extrapyramídový syndróm– akútna dystónia – najdramatickejšia– parkinsonský syndróm (parkinsonoid)– aktízia– tardívne dyskinézy
• riešenie– zmeniť antipsychotikum– podávania anticholinergných látok (biperidén)
• hyperprolaktinémia• metabolický syndróm• vzácne a závažné
– malígny neuroleptický syndróm– agranulocytóza
• myokartditída
Jednotlivé antipsychotikáJednotlivé antipsychotiká
• haloperidol– tablety, kvapky, injekcie, depotné injekcie– typické, incizívne– dávka do 20 – 30 mg/deň– v klinike sa už nad 5 mg/deň považuje za
vysokú– tzv. rýchla neuroleptizácia
• pri akútnych stavoch, nepokoji• v minulosti podávané dávky až do
120 – 150 mg– v súčasnosti neakceptovateľné
» nižšie dávky, skôr kombinácia s benzodiazepínmi
9
Adams F.:
Emergency Intravenous Sedation of the Delirious, Medically Ill Patient.
J Clin Psychiatry
49, 1988, Suppl. 12, s. 22 - 26
26
5 mg haloperidol0,5 mg lorazepam
0,5 mg hydromorphon - ďalej 1x 3 hod.všetko i.v. za 1 min., bez ohľadu na dávku
po 20 min.10 mg haloperidol
0,5 - 2 mg lorazepam
po 20 min.10 mg haloperidol
2 - 10 mg lorazepamopakovať á 1/2 hodiny
v závažných prípadoch:240 haloperidolu/deň
240 mg lorazepamu/deňbezpečné po dobu 2 týždňov
Ďalšie typickéĎalšie typické
• levopromazín– tlmivý, anticholínergický efekt,
ortostatické hypotenzie
• zuklopentixol– incizívny, nepokojní pacienti
• tioridazín (uvádzaný v knihe!)– stiahnutý pre riziko rozšírenia QTc
intervalu
10
AtypickéAtypické
• MARTA (Multi-acting Receptor Targeted Antipsychotics)
– klozapín– olanzapín – najuniverzálnejšie, metabolický
syndróm– kvetiapín
– málo EPS nežiaducich účinkov, menej vhodný pre akútne stavy, v nižších dávkach antidepresívny účinok
– zotepín– tlmivý
• SDA– risperidón „designed“ (Janssen), univerzálne,
depotné formy, zvyšuje prolaktín– paliperidón – 9-hydroxyrisperidón
• parciálne agonisty– aripiprazol
Depotné antipsychotikáDepotné antipsychotiká
• typické– flufenazín– haloperidol– zucoplentixol– flupentixol
• atypické– risperidón– paliperidón – aj trojmesačné dávkovanie– olanzapín– aripiprazol
AntidepresívaAntidepresíva
11
Indikácie antidepresívIndikácie antidepresív
• depresívna epizóda (porucha)• úzkostné poruchy• liečba bolesti
– tricyklické antidepresíva– duloxetín – SNRI
• liečba depresie– aspoň 6 mesiacov
• nie je závislosť na antidepresíva– pacienti si nezvyšujú dávky– nespôsobujú zmenu nálady pri euthýmii
• sú údaje o zneužívaní tianeptínu– môže byť prítomný syndróm z vysadenia
Mechanizmus účinkuMechanizmus účinku
• pôsobenie na tri monoamíny– sérotonín– noradrenalín– dopamín
• buď zvyšujú ich dostupnosť v synaptickej štrbine• alebo priamo ovplyvňujú receptory pre tieto
neurotransmitery• alebo inhibujú ich degradáciu
• výnimka– tianeptín
• ten podporuje vstrebávanie sérotonínu zo synaptickej štrbiny
– agomelatín• ten ovplyvňuje aj melatonínové receptory
synaptická štrbina
5-HT
PRESYNAPTICKÝ NEURÓN
POSTSYNAPTICKÝ NEURÓN
psotsynaptické receptory
5-HT transportér(5-HTT)
NA transportér
presynaptickýreceptor
12
SSRI
Selective SerotonineRe-uptake Inhibitors
SNRI Serotonine and NoradrenalineRe-uptake Inhibitors
NDRI
Noradrenaline and DopamineRe-uptake Inhibitors
– bupropión
SARI
Serotonine Antagonist and Reuptake inhibitor
– trazodón – 5-HT2A, 5-HTT
NaSSA
Noardrenaline and SpecificSerotonin Antagonist
– mirtazapín – 5-HT3, α2
IMAORIMA
Reversible Inhibitor ofMonoamino-oxidase A
– moklobemid
Tricyklické antidepresívaTricyklické antidepresíva
• podobné mechanizmy– imipramín, dosulepín
• všetky transportéry– klomipramín
• preferenčne sérotonínergický
• používajú sa menej, pri vyšších dávkach nežiaduce účinky– ale napr. klomipramín pri liečbe obsedananto-
kompulzívnej poruchy
• vysoký index toxicity– dvojtýždňová dávka je pravdepodobne letálna
SSRI – najpoužívanejšia skupinaSSRI – najpoužívanejšia skupina
• fluoxetín (Prozac)
• paroxetín
• sertralín
• fluvoxamín
• citalopram
• escitalopram– gastrointestinálne nežiaduce účinky
– ovplyvnenie sexuálnych funkcií
– môže viesť k nižšej zrážanlivosti krvi
13
SNRISNRI
• považujú sa za „silnejšie“– venlafaxín
• pri vyšších dávkach zvýšenie pulzu, tlaku
– duloxetín• depresia
• neuropatická bolesť
• stresová inkontinencia
Najviac skúmaný antidepresívny efekt v súčasnosti
Najviac skúmaný antidepresívny efekt v súčasnosti
• ketamín
AnxiolytikáAnxiolytiká
• benzodiazepínové
• nebenzodiazepínové– guaifanezín
– buspirón• 5-HT1A
– hydroxyzín• antihistaminikum
14
BenzodiazepínyBenzodiazepíny• efekt
– anxiolytický– hypnotický– myorelaxačný– antikonuvlzívny– amnestický
• riziko závislosti– Lexaurin – bromazepam– najčastejšie predpisovaný alprazolam
• v akútnej psychiatrii • v zahraničí lorazepam• u nás diazepam (injekčný), klonazepam (off-label) v kvapkách
• podobnosť s alkoholom– preto substitučná liečba pri odvykacom syndróme
• antidotum– flumazenil
HypnotikáHypnotikáI. generácia
barbiturátykde požívame tiopental? (ECT)
II. generácia benzodiazepíny
midazolam, cinolazepam
II. generácia– non-benzodiazepínové (3Z)
• zolpidem, zopiclon, zaleplon– pozor na závislosť!
• hypnotiká pôsobiace na melatonínový systém– antidepresívum! agomelatín– remelteón
• iné psychofarmaká používané v hyptnotickej indikácie– tlmivé antidepresíva – amitryptylín– prometazín – antihistaminikum– antispychotiká
• levopromazín• kvetiapín
Tymostabilizátory(stabilizátory nálady – mood stabilizers; antimaniká)
Tymostabilizátory(stabilizátory nálady – mood stabilizers; antimaniká)
• lítium – historicky najstaršie– vhodné pre tzv. euforickú mániu
• kontrola hladín– 0,6 – 0, 8; do 1,2 mmol/l
• kontrola obličkových parametrov• štítna žľaza
• antiepileptiká– valproát
• významné obmedzenie u žien vo fertilnom veku• špeciálny informovaný súhlas
– karbamazepín• významné farmakokinetické interakcie (induktor cyp3A3/4)• krvotvorba• pečeňové testy
• atypické antipsychotiká– v akútnej fáze pri mánii, možná udržiavacia liečba
15
KognitívaKognitíva
• primárna indikácia:– Alzheimerova demencia
– primárne degeneratívne demencie
• inhibítory acetylcholínesterázy– donepezil
– rivastigmín
– galantamín• má účinok aj na ACh receotory
Inhibícia cholínesterázy
Inhibícia cholínesterázy
Frontálny kortex
Parietálny kortex
Mediálne septálne
jadroNucleusbasalis Hippocampus
Účinok rivastigmínu na kognitívne funkcie: zmena ADAS-Cog (0-70) oproti baseline
Účinok rivastigmínu na kognitívne funkcie: zmena ADAS-Cog (0-70) oproti baseline
OC analýza*p<0.05; **p<0.001 vs placebo
rivastigmín 6–12 mg/deň (n=235) rivastigmín 1–4 mg/deň (n=233)
Placebo (n=231)
–2
–1
0
1
2
3
4
5
AD
AS
-Co
g p
riem
. zm
ena
op
roti
bas
elin
e **** **
**
12 18 26
týždne liečby
Corey-Bloom et al., 1998
zlepšenie
pokles
16
Memantín = blokáda NMDA receptorov– hodne sa s ním „experimentuje“
memantín
Sedláček M, Horák M, Petrovič M, Vyklický L Jr., Psychiatrie 2003;7(Suppl.1):41–45.
obrázok: http://www.chemistry.emory.edu/justice/chem190j/EAAreceptors.htm
inhibičný účinok memantínunarastá so zvyšujúcou
sa koncentráciou glutamátu
PsychostimulanciáPsychostimulanciá
• zvyšujú dostupnosť NA, DA– liečba ADHD
• metylfenidát• dextroamfetamín
– liečba hypersomnie/narkolepsie
• modafinil– mnohé pokusy a augmentáciou
• depresia• negatívne sy pri schizofrénii
• predpisujú sa na „modrý recept“
Nootropné látkyNootropné látky
• piracetam– najpoužívanejší, má význam v akútnych stavoch,
• ginko– extrakt EGb 761
– aj hemoreologické účinky
17
AntiadiktívaAntiadiktíva• opioidy – substitučná liečba
– metadón– buprenorfín
• spolu s naloxónom – pre zabránenie i.v. podávania– v praxi kodeín
• antitusikum, demetyláciou vzniká morfín
• alkohol– disulfiram (Antabus)
• ireverzibilná inhibícia aldehyd-dehydrogenázy– acetaldehyd spôsobuje nevoľnosť
– akamprosát• udržanie abstinencie (craving), mechanizmus nejasný
– nalmefén• pôsobí na opioidné receptory, zabráni slasti po užití alkoholu
• nikotinizmus– nikotínová substitúcia– varenikilín
• parciálny agonista α42 AchR
• vo vývoji– vakcinácia – protilátky proti účinným