Protooncogene Products : Key Regulators Of Cell Division

Berdasarkan fungsi, protoonkogen dapat dibagi menjadi 4 kelompok yaitu:

1) Mengkode faktor pertumbuhan (c-sis) atau reseptor dari faktor pertumbuhan

(c-fms dan c-erbB)

2) Mengkode protein pengikatan GTP dengan aktivitas GTPase (c-H-ras, c-K-

ras, dan N-ras)

3) Mengkode protein kinase, misalnya protein kinase khusus tirosin (c-sbl, c-fes,

c-jps, c-ros,c-src, dan c-yes) atau protein kinase khusus serin/threonin (c-mil,

c-mos, dan c-ref)

4) Mengkode regulator transkripisional (c-fos, c-fun, c-erbA, c-myc, dan

mungkin c-myb dan c-ets).

Pada umumnya fungsi dari produk protoonkogen adalah untuk faktor

pertumbuhan atau reseptor faktor, sebagai contoh reseptor faktor pertumbuhan dikode

oleh c-erbB dan c-fms. Sruktur asli dari beberapa reseptor faktor pertumbuhan,

mempunyai kegiatan intraseluler protein kinase khusus tirosin. Namun belum

diketahui secara jelas bagaimana fungsi protein tersebut, hal itu nampak jelas bahwa

protein ini dilibatkan pada transfer sinyal dari permukaan sel ke sel inti.

c-src protein dan produk beberapa protogen juga mempunyai aktivitas protein

kinase khusus tirosin. Meskipun demikian, protein kinase ini bukanlah protein

transmembran, tetapi cukup diasosiasi dengan permukaan sitoplasma dari membran

plasma. Diperkirakan protein kinase ini juga terlibat dalam tranduksi sinyal, tetapi

belum diketahui sinyal apa yang direspon atau bagaimana sinyal ini ditransmisikan.

pjun dan pfos Sebagai Aktivator Transkripsi Gen

Produk dari protooncogenes, yaitu c-jun dan c-fos, diketahui bahwa identik

dengan protein yang sebelumnya telah dibuktikan komponen kompleks nukleus yang

mengaktifkan transkripsi gen spesifik. Produk c-Jun dikenal sebagai faktor transkripsi

AP-1, yang pertama kali diidentifikasi sebagai faktor nukleus yang diperlukan untuk

transkripsi yang diinduksi oleh senyawa tumor tertentu. Misalnya untuk mengikat

secara khusus elemen enhancer dalam genom virus simian 40 dan pada gen IIA pada

manusia. Pengikatan situs DNA untuk pjun memiliki urutan konsensus inti

TGACTGA. Produk dari c-fos protooncegenes telah ditunjukkan untuk membentuk

kompleks ringan dengan produk gen-c-Jun.

Mutasi Asal ras Onkogen Selular

Kadang onkogen ada pada sel kanker yang dapat diidentifikasi oleh

kemampuannya untuk mengubah sel tumbuh dalam situasinya ke keadaan neoplastik

dengan cara eksperimen transfeksi. Genom dari semua vertebrata mengandung tiga

bagian yang berbeda, tetapi terkait erat dengan protooncegenes ras. Dua diantaranya

yaitu, c-H-Ras dan c-K-ras, yang erat terkait dengan v-ras onkogen dari harvey dan

strain Kirsten. Sedangkan yang ketiga, ditunjukkan oleh N-ras, yang belum memiliki

gen homolog dalam setiap genom retroviralnya. Ketiga ras protooncegenes selular

dikenal untuk mengkodekan GTP-binding protein dengan aktivitas GTPase.

Translokasi Breakpoints pada Lokus Protoonkogen

Para ahli sitogenetik telah mendokumentasikan adanya korelasi antara

beberapa jenis kanker dan perubahan tertentu khususnya dalam struktur kromosom,

translokasi dan penghapusan atau defisiensi (yang kerusakan atau hilangnya bagian

kromosom, melibatkan kromosom spesifik, dan yang lebih penting, sering terjadi

breakpoints di posisi yang sama pada kromosom ini, yang berkali-kali diamati pada

jenis tertentu dari sel kanker. Salah satu contohnya adalah "Philadelphia", pada

penderita ini kromosom altred 22 yang telah kehilangan segmen besar dari lengan

panjang. Kromosom abnormal ini telah ditemukan dalam studi varios hingga 90%

dari pasien yang menderita jenis kanker tertentu yang disebut leukimia myelogenous

kronis.

Insersional Aktivasi Protooncogenes

Virus tumor RNA terdiri dari dua jeni, yaitu: (1) the acute transforming

viruses seperti virus sarkoma Rous yang membawa onkogen seperti v-src dan (2) the

slow transforming viruses yang tidak membawa onkogen dan menginduksi

transformasi pada

Salah satu contoh aktivasi retroviral dari protooncogenes seluler yang normal

yang melibatkan limfoma sel B yang disebabkan oleh virus avian luekosis (ALV).

Genom ALV tidak mengandung onkogen. Namun, ALV merupakan patogen

berbahaya bagi ayam, patogen ini menghasilkan banyak jenis kanker pada ternak

yang terinfeksi. Analisa molekul DNA genomik dalam limfoma ini menunjukkan

bahwa pada provirus ALV telah terintegrasi berdekatan dengan protoonkogen c-myc

dan telah mengaktifkan transkripsi seperti transkripsi c-myc adalah 30 sampai 100

kali lipat dibandingkan sel normal. Selain itu, transkripsi yang mengandung urutan

ALV LTR pada ujung 5', menunjukkan bahwa transkripsi dimulai dari promotor LTR

provirus.

Amplifikasi Protoonkogen di dalam Sel Kanker 

Sebuah mekanisme yang dapat berperan penting untuk meningkatkan level

dari produksi gen khusus di dalam sel adalah untuk menambahkan jumlah salinan

dari gen yang mengkode produk itu. Sehingga terdapat fakta yang mengindikasikan

bahwa protoonkogen yang spesifik sering ditambahkan pada tipe-tipe khusus dari

kanker. 

Contoh yang terbaik yang diketahui dari penyebab penambahan gen yang

meliputi toleransi dari pertumbuhan sel hewan pada kultur terhadap racun

methotrexate. Methotrexate menghambat enzim dehidrofolate reduktase yang

merupakan sebuah enzim pengakatalisis sebuah tahapan penting di dalam sintesis

TMP. Mothotrexate terikat pada sisi aktif dari dehidrofolate reduktase dan

mencegahnya untuk berikatan dengan substrat yang normal. Jika sebuah pemilihan

untuk sel dengan toleransi yang meningkatkan konsentrasi methotrexate secara

bertahap beberapa sel akan menjadi toleran melalui penambahan gen yang mengkode

dehidrofolate reduktase. Sel yang toleran terhadap methotrexate mengandung banyak

salinan dari gen tersebut dan mensintesis lebih banyak dehidrofolate reduktase

daripada sel yang normal. Hasilnya, sel tersebut dapat mentoleransi methotrexate

pada level yang lebih tinggi tanpa terbunuh. Beberapa molekul enzim akan mengikat

methotrexate dan dihambat, tetapi dengan beberapa enzim, molekul enzim yang

cukup bebas akan tetap ada untuk membiarkan sel tetap hidup dan tumbuh.

Salinan dari gen reduktase dihydrofolate dalam jalur sel metotreksat-tolerant

yang hadir baik pada kromosom tambahan yang sangat kecil yang disebut "double

minutes" atau DMS atau sebagai tandem diulang dalam apa yang disebut "

bomogeneously staining regions " atau HSRs dari dinyatakan kromosom yang normal

dalam genom. Double minutes adalah kromosom cadangan yang mengandung gen

tambahan dan berdekatan pada molekul siruler extra kromosomal dari DNA. Mereka

mengandung molekul siruler extra kromosomal dari DNA yang dikemas dalam

nukleosom dan benang kromatin seperti kromosom yang normal. Kromosom ini kecil

terlihat seperti dua titik kecil di kromosom yang menyebar. Molekul DNA sirkular

dalam kromosom DM terutama dalam keadaan postreplication dengan dua lingkaran

DNA masih melekat satu sama lain. Molekul DNA pada kromosom DM berkisar

pada ukuran 50- kilobase (kb) sampai beberapa ratus kb. Unit kromosom yang

mengalami proses amplifikasi sering disebut sebagai sebuah amplikon. Ukuran

amplikon lebih besar dari pada gen yang mengkode enzim target dari obat yang

digunakan dalam proses seleksi. Unit amplikon yang sama yang hadir dalam DMS

sering hadir sebagai unit pengulangan tandem dalam wilayah HSR dari kromosom

yang mengandung gen tambahan.

Amplifikasi protooncogen sellular dapat terlibat langsung dalam proses

onkogenesis pada tipe kanker tertentu pada manusia. Dalam beberapa kasus,

protooncogen ada pada kromosom DM, dalam kasus yang lain, protoonkogen

diperkuat adalah bagian dari amplikon tandem dalam HSR dari suatu kromosom.

Dalam beberapa kasus, sel kanker mengandung DMS dan HSRs. Secara khusus, c-

myc diperkuat dengan frekuensi yang sangat tinggi dalam karsinoma sel kecil paru-

paru dan dengan frekuensi yang lebih rendah dalam beberapa jenis kanker lainnya.

Banyak penelitian yang menunjukkan amplifikasi c-myc dalam beberapa jenis sel

kanker manusia, khususnya karsinoma paru-paru. Selain itu, dua gen seluler yang

terkait erat dengan c-myc, yaitu L-myc dan N-myc, sering ditemukan diperkuat dalam

karsinoma paru-paru dan neuroblastomas. Akhirnya, c-ErbB sering hadir di negara

diperkuat dengan karsinoma sel skuamosa dan glioblastomas.

Efek dari amplifikasi hasil protooncogen selular dari kelebihan produksi

produk protooncogen. Amplifikasi peristiwa itu mungkin tidak terlibat dalam inisiasi

onkogenesis, tetapi dapat memberikan kontribusi pada langkah selanjutnya dalam

jalur onkogenik. Namun, kita harus tahu bahwa tidak ada bukti kuat menunjukkan

bahwa amplifikasi protoonkogen setiap memainkan peran penyebab dalam

onkogenesis. Peristiwa amplifikasi bisa tidak lebih dari efek sekunder dari langkah

lain di jalur onkogenik.

Origin of Viral Oncogenes

Onkogen retroviral telah berevolusi dari protoonkogen seluler normal. Ada

pendapat bahwa homolog seluler onkogen virus mungkin peninggalan provirus

retroviral terintegrasi. Perbandingan urutan nukleotida dari onkogen virus dan

protoonkogen homolog selular telah menunjukkan bahwa gen ini berbagi wilayah

utama dari identitas urutan. Perbedaan utama adalah bahwa protoonkogen selular

mengandung intron, sedangkan onkogen virus ekson tunggal. Hal ini berbeda dengan

ide bahwa protoonkogen seluler telah berevolusi dari v-onkogen pada provirus

terintegrasi. Sebaliknya, v-onkogen berasal dari protoonkogen selular sebelumnya.

Perbedaan ini diharapkan jika v-onkogen berevolusi dari protooncogenes seluler.

Retroviral genom RNA, dan urutan intron dari transkrip RNA protoonkogen harus

keluar disambung selama pemrosesan RNA. Salinan mRNA dari protoonkogen akan

diligasi ke genom RNA retrovirus oleh mekanisme rekombinasi yang melindungi

daerah LTR dari genom virus. Transkripsi balik virus akan mengkonversi mRNA-

virus hibrida RNA menjadi DNA homolog untuk integrasi ke dalam genom inang. 

Dalam beberapa kasus, retrovirus yang menginfeksi spesies berbeda terkait

telah memperoleh salinan dari protoonkogen selular yang sama. Misalnya, virus

simbian sarkoma dari monyet dan kucing virus P1 sarkoma kucing kedua membawa

onkogen virus berasal dari protoonkogen c-sis. Dalam kasus lain, virus terkait erat

mengandung onkogen berasal dari protooncogenes selular sama sekali tidak

berhubungan.

Dengan membandingkan urutan nukleotida dari v-onkogen dan homolog c-

protoonkogen, situs dari kerusakan dan bergabung dalam peristiwa rekombinasi yang

memunculkan v-onkogen kadang-kadang bisa diidentifikasi. Pada umumnya

retroviral dari onkogen telah disertai oleh hilangnya materi genetik virus yang

diperlukan untuk replikasi. Seperti cacat virus dapat mengintegrasikan sebagai

provirus, tetapi hanya dapat menghasilkan progeni virus dengan adanya virus

"penolong" yang menyediakan fungsi yang hilang. Retrovirus ini cacat, analog

dengan partikel fag lambda pentransduksi cacat . Selain itu, kemampuan mereka

untuk mentransfer gen seluler dari satu sel (sel donor) ke sel lain (sel resipien) secara

resmi setara dengan transduksi pada bakteri.

Cancer As The End Product Of Multistep Process

Onkogen menginduksi tranformasi pada sel kultur adalah hanya satu bagian

yang lebih kompleks. onkogen tertentu mungkin memiliki kerja sama dalam

mendorong transformasi neoplastik. Onkogen yang berbeda nampaknya memainkan

peran yang berbeda dalam jalur onkogen pada tipe sel yang berbeda. Kemampuan

tumor untuk menyerang jaringan yang berdekatan, dan dalam kapasitas untuk

metastasis.

Apa perbedaan onkogen dan protoonkogen?

Onkogen (bahasa Inggris: oncogene) adalah gen yang termodifikasi sehingga

meningkatkan keganasan sel tumor. Onkogen berasal dari protoonkogen yang

mengalami kerusakan. Onkogen berperan pada tahap awal pembentukan tumor.

Onkogen meningkatkan kemungkinan sel normal menjadi sel tumor, yang pada

akhirnya dapat menyebabkan kanker.

Sedangkan Proto-onkogen adalah gen normal yang dapat menjadi onkogen bila

mengalami mutasi, atau bila ekspresinya meningkat. Protoonkogen berperan pada

transduksi sinyal dan eksekusi sinyal mitogen, yang umumnya dilakukan oleh produk

protein yang dihasilkannya. Setelah diaktifkan, proto-onkogen atau produk yang

dihasilkan menjadi penginduksi tumor yang disebut onkogen.