Protocolo de diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de...

Protocolo de diagnóstico y tratamiento dela enfermedad de Jarabe de arce

Dalmau Serra J1 ; Fernández Sánchez A2;

Sánchez-Valverde Visus F 3

1Unidad de Nutrición y Metabolopatías. Hospital Infantil la Fe, Valencia.

2Centro de Bioquímica y Genética Clínica. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia.

3Unidad de Gastroenterología y Nutrición. Hospital Virgen del Camino, Pamplona.

Palabras clave: enfermedad de orina de jarabe de arce.Protocolo. Diagnóstico. Tratamiento. Aminoácidos rami-ficados. Formas clínicas.

Correspondencia:Dr. Jaime Dalmau.Unidad de Nutrición y Metabolopatías.Hospital Infantil La Fe.Avda. Campanar, 21.46009 Valencia.Tel.: 96 197 33 82.e-mail: [email protected]

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Introducción

La enfermedad de jarabe de arce (maple syrup urinedisease, MSUD) es una aminoacidopatía caracterizadapor un marcado aumento de la concentración de leuci-na, isoleucina y valina en todos los fluidos corporales. La leucina, isoleucina y valina son aminoácidos decadena ramificada (branched chain aminoacids, BCAA)que se metabolizan de manera análoga en sus prime-ros pasos, siendo el inicial la transaminación reversiblede los tres BCAA, dando lugar a sus correspondientesα-cetoácidos de cadena ramificada (branched chain ketoacids, BCKA): α-ceto-isocapróico, α-ceto-β-metilvaléricoy α-ceto-isovalérico. El segundo paso, la descarboxila-ción oxidativa irreversible de los BCKA, es catalizadopor el complejo multienzimático deshidrogenasa(branched chain keto acid dehydrogenase, BCKD),resultando de esta reacción el isovaleril-CoA, α-metil-butiril-CoA y el isobutiril-CoA. Tras una tercera etapacomún de deshidrogenación, las vías metabólicas decada BCAA divergen. Los metabolitos finales de la leu-cina son el acetoacetato y el acetil-CoA, el cual sepuede incorporar al ciclo de Krebs, por lo que la leucinaes un aminoácido cetogénico. La valina se metabolizaa propionil-CoA y posteriormente a succinil-CoA, quepuede entrar en el ciclo de Krebs o ser convertida englucosa por gluconeogénesis. La isoleucina se metabo-liza a acetil-CoA y a succinil-CoA por lo que es tantocetogénico como glucogénico (Fig. 1) (1).

Fisiopatología

En la MSUD hay una deficiencia en la actividad delcomplejo BCKD. Este complejo tiene 3 componentescatalíticos diferentes: E1 o descarboxilasa, dependien-te de tiamina, que consta de dos subunidades, E1α yE1β; E2 o dihidrolipoil transacilasa, E3 o dihidrolipoildeshidrogenasa, y dos enzimas asociadas reguladoras,BCKD fostatasa y BCKD quinasa.

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Fig. 1. VÍAS METABÓLICAS DE LOS AMINOÁCIDOS RAMIFICADOS:bloqueo por deficiencia del complejo multienzimático deshidrogenasade los cetoácidos de cadena ramificada ( ).

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Esta enfermedad se hereda de forma autosómica rece-siva con una incidencia de 1/185.000 recién nacidos,aunque existen grupos étnicos con mayor incidencia (1).Mediante estudios moleculares se ha comprobado quela MSUD se origina por mutaciones en los genes quecodifican los componentes catalíticos de BCKD y quese localizan en los cromosomas 19q13.1, 6p21-p22, 1p31,y 7q31-q32.La complejidad del metabolismo de los BCAA asícomo su heterogeneidad genética explica la diversidaden la expresión clínica y bioquímica de esta enferme-dad, caracterizada de una manera general por la acu-mulación de los BCAA y sus correspondientes BCKA,debido a la ya citada reversibilidad de la transamina-ción inicial. Así mismo, el bloqueo en el metabolismodel BCKA de la isoleucina permite la formación porracemización no enzimática de la aloisoleucina, encon-trada sistemáticamente en los pacientes afectos deMSUD.La leucina y su cetoácido correspondiente, el ácidoα-cetoisocaproico, parecen ser los metabolitos mástóxicos, especialmente si su cociente es superior a 1 (2). Las altas concentraciones de leucina y ácido α-cetoisocaproico interfieren el metabolismo de lasneuronas y astrocitos, siendo la causa de la disfun-ción cerebral (1). Además, las altas concentracionesde leucina parecen disminuir los mecanismos fisioló-gicos de regulación del volumen celular mediantedos mecanismos: captación de aminoácidos osmóti-camente activos e interrupción de la síntesis de proteínas por un transporte disbalanceado de L-ami-noácidos neutros, produciéndose edema cerebral. Aesto se añade la hiponatremia inducida por alteracio-nes en la homeostasis hidroelectrolítica controladapor hormonas (natriurética, vasopresina). Con todoello se establece una asociación entre hiponatremia,disminución de la osmolaridad plasmática y edemacerebral progresivo que son la causa de la sintomato-logía durante los períodos de descompensaciónmetabólica (3).

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Formas clínicas

En la tabla I, adaptada con modificaciones de Chuangy Shih (1), se expone la clasificación clínica actual.

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a) Forma clásica o neonatal graveLos recién nacidos afectos de MSUD no tienenningún síntoma ni signo al nacer. El período asin-tomático puede durar una o dos semanas depen-diendo del grado de deficiencia de la BCKD y nonecesariamente de la cantidad de proteínas inge-ridas; el catabolismo endógeno proteico causadopor el estrés del parto y el ayuno durante las pri-meras horas de vida pueden ser suficientes paraprovocar un progresivo aumento de la leucina (3).La lactancia materna puede retrasar el comienzode los síntomas hasta la 2ª semana de vida, siendoel primer signo el característico olor dulzón de laorina. Sucesivamente va apareciendo los demássíntomas y signos consistentes en succión débil,rechazo de la alimentación, letargia e hipotoníaque se van intensificando progresivamente, bra-dicardia y bradipnea. Puede haber hipotoníatroncular con hipertonía de extremidades, movi-mientos de boxeo o pedaleo, tremulaciones ypostura en opistótonos. El cuadro clínico progresaa coma y muerte si no se inicia el tratamiento. Ladeshidratación es infrecuente. Estos síntomasneurológicos “tipo intoxicación”, junto con lacetosis y la ausencia de acidosis, de hiperlactato-cidemia y de hiperamonemia constituyen la formamás frecuente de presentación (4), aunque tam-bién están descritas presentaciones con acidosis(pH < 7,3 y bicarbonato < 10 mmol/L), hipoglu-cemia (< 40 mg/dl) y/o discreta hiperamonemia(amonio < 130 μmol/L). En el curso evolutivo dela enfermedad pueden surgir complicacionescomo el edema cerebral ya citado, hipertensiónintracraneal, pancreatitis, trastornos oculares(desepitelización corneal) o dermatológicos(dermatitis eruptivas no sensibles a corticoidestópicos), todas ellas relacionadas al mal controlde las concentraciones sanguíneas de BCAA. Las concentraciones de BCAA están muy eleva-das, en especial la de leucina que suele ser supe-

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rior a 2.000 μmol/L, aunque estas cifras dependende la precocidad en que se realice el diagnóstico.Igualmente las concentraciones de BCKA estánmuy elevadas. La aloisoleucina se halla siempreen sangre de los pacientes con MSUD, aunquetambién puede encontrarse en individuos sanostras sobrecarga con isoleucina.La actividad de la BCKD es de 0-2% con respectoa la normal.

b) Forma intermediaLos síntomas iniciales ocurren desde los 5-6 mesesde edad hasta los 6-7 años, y consisten en síntomasneurológicos progresivos: retraso psicomotor,convulsiones y ataxia, aunque no suele haber lossíntomas de distrés neurológico agudo “tipo into-xicación”. Se ha descrito casos de oftalmoplejíaen período neonatal. Otros síntomas incluyendesmedro, anorexia y vómitos crónicos.Las concentraciones sanguíneas de los BCAA,aloisoleucina y BCKA están elevadas, pero conmenor intensidad que en la forma clásica. Laconcentración de leucina suele oscilar entre 400-2.000 μmol/L. La eliminación urinaria de losBCKA también difiere de la forma clásica de laenfermedad ya que en más del 75% derivan de laleucina.La actividad de las BCKD oscila entre 3 y 20-30%con respecto a la actividad normal.

c) Forma intermitenteLos pacientes con esta forma de la enfermedadtienen un crecimiento y desarrollo psicomotornormales. Los síntomas pueden ocurrir a cual-quier edad, desencadenados por una situaciónen la que exista catabolismo (infecciones, cirugía,quemaduras), y consisten en síntomas neuroló-gicos graves, semejantes a los de la forma clásica,con el característico olor dulzón de orina. Estascrisis pueden ser letales.Durante los períodos asintomáticos las concen-traciones de BCAA y BCKA son normales y en

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las crisis aumentan considerablemente, aunquecon grandes variaciones individuales.La actividad de las BCKD varía entre el 5 y 20%con respecto a la normal.

d) Forma sensible a tiaminaLos pacientes englobados en esta forma de laenfermedad constituyen un grupo heterogéneopuesto que no hay un criterio uniforme paravalorar el grado de dependencia a la tiamina,ya que todos son tratados con restricción deproteínas y dosis variables de este cofactor enzi-mático. En general la sintomatología es semejantea la forma intermedia, sin crisis de encefalopatíaaguda y predominando el retraso psicomotor,aunque su intensidad es variable y hay casoscon buena evolución neurológica, sin embargo,pueden surgir complicaciones a medio y largoplazo (5). Las concentraciones de BCAA y BCKA estáncinco veces por encima de su valor normal, ydescienden rápidamente tras dosis de tiaminade entre 10 y 1.000 mg/día.La actividad de la BCKD es del 2-40% con res-pecto a la actividad normal.

e) Deficiencia de dihidrolipoil deshidrogenasa (E3)Es una forma muy rara de la enfermedad quepuede empezar en período neonatal aunque másfrecuentemente se inicia a partir del segundo mescon un deterioro neurológico progresivo, seme-jante al de la forma intermedia.El componente E3 del complejo BCKD es comúnpara otros complejos enzimáticos como piruvatodeshidrogenasa y α-cetoglutarato deshidrogenasa,por lo que los pacientes con esta deficiencia tie-nen junto al aumento de las concentraciones deBCAA y BCKA una acidosis láctica y α-cetoglu-tárica. Por ello, el patrón bioquímico sanguíneomuestra concentraciones elevadas de ácido láctico,pirúvico, α-cetoglutárico, α-hidroxivalérico yα-hidroxiglutárico.

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La actividad de la BCKD es del 0-25% con res-pecto a la normal.

f) Formas no clasificablesExisten casos en los que la clínica, concentracionessanguíneas de BCAA y BCKA, y/o su excreciónurinaria difieren notablemente de las formasdescritas. Probablemente corresponden a nuevasmutaciones por lo que su comportamiento clínicoy su pronóstico no están bien establecidos(1,6,7).

Diagnóstico

a) Diagnóstico de LaboratorioLas concentraciones plasmáticas normales de losaminoácidos ramificados, 2-3 horas postingesta,son: leucina 80-200 μmol/L (1,0-2,6 mg/dl), isoleucina40-90 μmol/L (0,5-1,2 mg/dl) y valina 200-425 μmol/L(2,3-5,0 mg/dl) (4). En la MSUD estos BCAA, asícomo la aloisoleucina, se hallan elevados en todoslos fluidos corporales (sangre, LCR, orina). La pre-sencia de aloisoleucina es característica de la enfer-medad. Los pacientes MSUD también excretan enorina, en concentraciones elevadas, los BCKAcorrespondientes a estos aminoácidos. La determinación de la concentración de los BCAApor cromatografía de intercambio iónico, cromatogra-fía líquida de alta resolución (HPLC) o electroforesisde alto voltaje, es clave para establecer el diagnóstico.La MSUD se puede detectar por cribado neonatal, através de técnicas analíticas como la cromatografía encapa fina y la espectrometría de masas en tándem(MS-MS), que detectan niveles plasmáticos incremen-tados de leucina, isoleucina y valina. Tales métodosson útiles para screening neonatal utilizando sangreimpregnada de talón, pero podrían no detectar las for-mas de MSUD intermitente. Los estudios enzimáticos y moleculares confirmanel diagnóstico (8). La demostración del defecto enzi-mático se lleva a cabo de forma indirecta midiendo

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la descarboxilación de [1-14C]- leucina en fibroblastoscultivados o en linfoblastos.En los estudios moleculares se han hallado diferentesmutaciones en los genes E1α, E1β, E2 y E3 implicadosen la enfermedad, las cuales explican la heterogenei-dad de la enfermedad (9). En nuestro país, el estudiode mutaciones de MSUD se lleva a cabo en el Centrode Diagnóstico de Enfermedades Moleculares de laUniversidad Autónoma de Madrid. Recientementeeste grupo ha presentado un estudio de mutacionespara los fenotipos IA, IB y II (10). Esta enfermedad se puede diagnosticar prenatalmenteen las familias de alto riesgo mediante estudio de ladescarboxilación de [1-14C]- leucina en vellosidadescoriónicas intactas o cultivadas, o en amniocitos. Elanálisis molecular de las mutaciones encontradas enel caso índice también es una buena opción. El estu-dio molecular permite además la identificación deportadores en estas familias.

b) Diagnóstico neurorradiológicoLos recién nacidos y lactantes que presentan sinto-matología neurológica tienen un edema cerebralgeneralizado. Este hallazgo se visualiza como áreasde hipoatenuación en los estudios de tomografíacomputarizada (TC) y de hipo/hiperintensidad enimágenes potenciadas en T1/T2 (RM). Estos hallazgosson más evidentes en la sustancia blanca profundadel cerebelo (pedúnculos cerebelosos), vertientedorsal del tronco del encéfalo, brazo posterior deambas cápsulas internas, y más raramente en gan-glios basales. Estas localizaciones suelen estar yamielinizadas al nacimiento, por lo que estas imágenesradiológicas se describen como de desmielinización.Están en relación con las concentraciones plasmáticasde leucina, por lo que desaparecen al normalizardichas concentraciones y pueden volver a presentarsesi se abandona o relaja el tratamiento. La espectros-copia por resonancia magnética (RM) se ha mostradoútil para detectar descompensaciones metabólicasagudas (11, 12).

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Tratamiento

El objetivo del tratamiento de los pacientes afectos deMSUD es la rápida normalización de los niveles deBCAA, y en especial de la leucina por ser el aminoáci-do ramificado más neurotóxico. Dado que la mayoríade casos son diagnosticados por un cuadro neurológicograve con descompensación metabólica por ser laforma de presentación más común (neonatal clásica),es urgente el tratamiento de la enfermedad en esta faseaguda. Posteriormente debe realizarse un tratamientode mantenimiento para conseguir un crecimiento ydesarrollo adecuado, y evitar o detectar precozmentelas crisis de descompensación.

a) Fase agudaEs urgente el inicio del tratamiento puesto quepuede producirse daño neurológico o muerte.Está basado en la reducción de las altas concen-traciones de BCAA, disminución del catabolismo eincremento del anabolismo, junto a un apoyonutricional adecuado.Los BCAA tienen un aclaramiento renal bajo,por lo que debe utilizarse técnicas extracorpóreaspara su eliminación. Se ha utilizado diálisisperitoneal, hemodiálisis, hemofiltración y exan-guinotransfusión. Con esta última técnica seconsigue rápidos descensos de los BCAA, perovuelven a incrementarse rápidamente tras sufinalización. La diálisis peritoneal es una técnicarelativamente sencilla que consigue descensossignificativos de los BCAA. Las técnicas dehemodiálisis consiguen descensos más rápidosy mantenidos de BCAA (13-15), del orden del50-70% en menos de 10 horas, pero requierenuna infraestructura más compleja que las otrastécnicas, y el acceso vascular es difícil en neonatosy lactantes pequeños. Así pues, la elección deuna u otra técnica depende de las disponibilidadesy experiencia de cada hospital (13).

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La segunda manera de eliminar el exceso deBCAA plasmáticos es incorporarlos a la síntesisproteica con medidas que induzcan al anabolismo,como es la nutrición parenteral y/o enteral consonda nasogástrica continua. La nutrición paren-teral debe hacerse con aportes de glucosa, lípidosy una mezcla de aminoácidos exenta de leucina,isoleucina y valina, la cual no siempre está dis-ponible en los hospitales cuando es urgente suadministración. Por ello, una estrategia eficaz parainiciar el anabolismo es instaurar una fórmulaexenta de BCAA por gastroclisis continua encuanto se diagnostica al enfermo, aportando120-130 calorías/kg y 2,5 g/kg de proteínas enneonatos o lactantes pequeños, y si es necesario(deshidratación, precoma) glucosa iv (16). Si en24 horas no hay mejoría clínica y analítica sedebe valorar alguna de las técnicas extracorpóreasde eliminación de metabolitos tóxicos cuyas indi-caciones se muestran en la tabla II (13,16). Encualquier caso, debe continuarse con un aporteenergético alto para evitar el catabolismo, habién-dose ensayado altos aportes de glucosa iv juntocon insulina (0,3-0,4 ui/Kg sc.).

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Tabla II. Indicaciones técnicas extracorpóreas

1. Al diagnóstico:

• Leucina > 2.500 μmol/l (> 33 mg/dl).• Síntomas neurológicos graves.• No tolerancia oral.• Cetoacidosis.• Más de 10-15 días de vida.

2. Si tras 24 horas con dieta exenta de aminoácidos ramificados:

• Leucina > 1.000 mmol/l (> 13 mg/dl).• Descenso de leucina < 500 mmol/l (< 6,5 mg/dl).• No mejoría clínica.

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En los casos que el diagnóstico se realiza muyprecozmente (antes de los 7 días de vida), ya seamediante el test de cribado neonatal o por tenerun hermano afecto de la enfermedad, y no existesintomatología neurológica, el tratamiento puedeiniciarse únicamente con las medidas ya citadaspara conseguir el anabolismo proteico y evitar lainstauración del edema cerebral, sin necesidadde técnicas de depuración extracorpórea (3,16, 17).En estos casos, dependiendo de la concentraciónplasmática de leucina en el momento del diag-nóstico se debe comenzar con una fórmula exentade BCAA o con muy bajo aporte de los mismos(leucina: menos de 60 mg/Kg/día), proteínas2-3 g/Kg/día, 120 calorías/Kg/día; hay quecontrolar las concentraciones de isoleucina yvalina porque puede ser necesaria su suplemen-tación a partir del 2º-3º día. El edema cerebral sepuede prevenir con aportes de 4-6 mEq/Kg/díade cloruro sódico en la fórmula láctea (3).Este tratamiento, sin técnicas de depuración extra-corpórea, también se ha utilizado en pacientesde menos de 10-15 días de vida con sintomatolo-gía neurológica incipiente. La pauta de tratamien-to es similar a la descrita anteriormente, pero másagresiva: no aporte de leucina aunque sí puedenprecisar aportes de isoleucina, valina, alanina, ytirosina para mantener las concentraciones delos dos primeros entre 400 y 600 μmol/L y enlímites aceptables los cocientes leucina/alanina(valores normales: 0,1-0,5) y leucina/tirosina(valores normales: 0,5-3,5); proteínas 3 g/Kg/día,140 calorías/Kg/día. Esta alimentación puede sernecesario administrarla por sonda nasogástrica(16, 17). Para tratar el edema cerebral, además deaportes de cloruro sódico de 6 mEq/Kg/día,puede ser necesario la administración de furose-mida (0,5-1 mg/Kg/6 horas), suero salino 5%(5-10 mEq/Kg/día) para reponer las pérdidasurinarias de sodio y mantener su concentración

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sérica entre 140-145 mEq/L; si la clínica neuro-lógica es grave administrar manitol (0,5 g/Kgintravenoso) (3).

b) Fase de mantenimientoDebe mantenerse las concentraciones plasmáti-cas de los BCAA en valores lo más cercanasposible a los valores normales. La leucina es elBCAA más neurotóxico, por lo que es el amino-ácido “guía” del tratamiento de la enfermedad,debiéndose mantener su concentración entre 200y 700 μmol/L (2,6-9,2 mg/dl) (18), y a ser posi-ble entre 300-500 μmol/L (3,9-6,5 mg/dl) (2, 3),aunque autores como Hoffmann y cols. reco-miendan en los niños lactantes y preescolaresque los niveles de leucina no excedan de 200μmol/L(19). Con cierta frecuencia, al mantenerestas concentraciones de leucina, las de isoleucinay valina son inferiores a 100 μmol/L (1,3 y 1,1mg/dl, respectivamente), en cuyo caso serequiere un suplemento del aminoácido deficita-rio a dosis de hasta 200 mg/Kg/día hasta conse-guir su normalización (16).Los BCAA son aminoácidos esenciales cuyosrequerimientos no se conocen con exactitud enlactantes y niños pequeños. Las DRI (IngestaDietética de Referencia) (20) establecen para lac-tantes sanos durante el primer año de vida unaingesta adecuada de proteínas de 1,5 g/Kg, locual, supone que durante los doce primerosmeses de vida las recomendaciones para leucina,isoleucina y valina son de 83, 38 y 48 mg/Kg/día,respectivamente; estos aportes de aminoácidosramificados son suficientes para el metabolismobasal y mantener el crecimiento. En niños afectosde MSUD existen grandes diferencias individualesen el umbral de tolerancia de BCAA, mostrandola mayoría de estudios niveles de toleranciapróximos a los requerimientos citados (1-3, 21).Por ello, los aportes de BCAA en cada pacientedeben basarse en sus concentraciones plasmáticas.

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Habitualmente, las necesidades de leucina seestabilizan a partir de los 2-3 años y oscilan entre400 y 700 mg/día (2).Sigue habiendo controversia sobre si los pacien-tes afectos de MSUD precisan un mayor aportede proteínas con respecto a los niños sanos; lamayoría de estudios muestran aportes durantelos primeros meses de 2,5 a 3 g/Kg (22), de loscuales entre un tercio y la mitad son en forma deproteínas naturales y el resto mediante fórmulasalimentarias exentas de BCAA.Existen dos tipos de fórmulas alimentarias exen-tas de BCAA. Unas son fórmulas completas conlas proteínas hidrolizadas sin BCAA, y semejantesa las fórmulas adaptadas con respecto a lacomposición en hidratos de carbono, lípidos,vitaminas y minerales. Están destinadas parapacientes desde el nacimiento hasta los 2-3 años.Para niños mayores de esta edad las fórmulasrecomendadas están constituidas por una mezclade aminoácidos sin BCAA, sin lípidos y con bajoaporte de hidratos de carbono; para adolescentesy adultos el tipo de fórmula alimentaria es seme-jante, pero con mayor concentración de proteínas.Existen importantes diferencias entre las dife-rentes fórmulas comerciales, tanto en la propor-ción y cantidad de los principios inmediatos comoen el aporte de otros nutrientes (ácidos grasos decadena larga, carnitina, selenio, etc.), por lo quedeberá escogerse la que mejor se adapte a la ali-mentación del paciente teniendo en cuenta el restode alimentos permitidos (23, 24). Los BCAA seencuentran ampliamente distribuidos en todoslos alimentos, siendo la leucina el que se encuen-tra en mayor proporción (contenido por gramode proteína: 9-10% en carnes, 10% en leche, 4-5%en verduras, 7% en patatas, 8% en pastas y pan,8% en mantequilla, 4-5% en frutas) (25). En gene-ral, la dieta de los pacientes con MSUD consisteen una fórmula hidrolizada completa exenta de

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BCAA o una mezcla de aminoácidos sin BCAA(dependiendo de la edad) como fuente de pro-teínas, complementada con leche materna o fór-mula de inicio en lactantes y con alimentos debajo contenido proteico como verduras, hortalizasy frutas en niños mayores; para alcanzar lasnecesidades calóricas se añaden otros alimentosexentos de BCAA como aceites o dextrinomaltosa.Hay que efectuar controles analíticos nutricionalesperiódicos para prevenir y/o tratar las posiblesdeficiencias.Se recomienda suplemento de por lo menos 50mg/día de tiamina para todas las formas de laenfermedad. Las formas de MSUD sensibles atiamina deben tratarse con dosis farmacológicasde tiamina, individualizadas en cada paciente yque oscilan entre 10-1.000 mg/día, que junto conla dieta son efectivas para prevenir las crisis dedescompensación y garantizar un desarrolloadecuado (1).

c) Crisis de descompensación metabólicaPor diferentes causas (infecciones respiratorias,episodios diarreicos, traumatismos, vacunaciones,etc.) puede haber descompensaciones metabólicaspotencialmente graves, las cuales no son detecta-bles con los estudios bioquímicos rutinarios (pHsanguíneo, glucemia, lactato, amonio) y puedeno haber cetosis; sólo se alteran precozmente losBCAA, de cuyas concentraciones sanguíneas nosuele disponerse con urgencia y por tanto nopueden ayudar en el manejo inicial de la crisisde descompensación. Por ello, en los pacientesque padecen algún proceso capaz de desencade-nar la descompensación metabólica hay queobservar la posible presencia de síntomas ines-pecíficos como hipotonía/hipertonía, decai-miento alternando con agitación, somnolencia,alteraciones en el lenguaje, etc. (26). Los padresdeben conocer la importancia de estos síntomasy estar adiestrados para iniciar el tratamiento

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dietético mientras es trasladado el paciente a uncentro hospitalario. Este tratamiento consiste enla supresión de alimentos proteicos y la adminis-tración de polímeros de glucosa para evitar elcatabolismo e incorporar los BCAA a la síntesisde proteínas. En la tabla III, tomada de Dixon yLeonard (18) se muestra la concentración yvolumen a administrar dependiendo de la edad,debiéndose administrar inicialmente a bajovolumen y alta frecuencia, y si la succión es malaa través de sonda nasogástrica. Si existen vómitoses prioritario la administración intravenosa deglucosa. Es frecuente que tras la mejoría, los des-censos de los tres BCAA no sean sincrónicos, yexistan valores muy bajos de isoleucina y/ovalina que pueden limitar la síntesis proteica,por lo que hay que monitorizar sus concentra-ciones y suplementarlas si es necesario. Tambiénpuede haber hipokaliemia en la fase de recupe-ración (18).

d) Tratamiento en situaciones especialesCuando un paciente con MSUD precise unaintervención quirúrgica programada es conve-niente en los 2-3 días previos a la misma dar unaalimentación hipoproteica, con reducción delaporte de BCAA con respecto al que venía reci-biendo (disminuir un 50%), y con alto aportecalórico mediante hidratos de carbono. Suele

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Tabla III. Polímeros de glucosa

Edad (años) Concentración Calorías/ Volumen/

100 ml día

0-1 10% 40 150-200 ml/kg1-2 15% 60 95 ml/kg2-6 20% 80 1.200-1.500 ml/día6-10 20% 80 1.500-2.000 ml/día> 10 25% 100 2.000 ml/día

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haber aumento en las concentraciones sanguíneasde los BCAA tras la intervención, por lo quedebe proseguirse con la administración intrave-nosa de glucosa, y si es necesario con insulina.Con este régimen de alimentación hipercalóricapuede evitarse una crisis de descompensaciónmetabólica (27).Hay poca experiencia sobre embarazos de muje-res afectas de MSUD. Se recomienda mantenerla concentración sanguínea de leucina entre 100y 300 μmol/L (1,3-3,9 mg/dl), si bien la toleranciaa este aminoácido y a las proteínas se incrementanotablemente durante la segunda mitad delembarazo. Suele ser necesaria la suplementacióncon carnitina. Con una monitorización estrictapuede llevarse a término embarazos sin compli-caciones y nacimiento de hijos sanos (28).

e) Otras opciones de tratamientoEl trasplante hepático puede constituir una opciónterapéutica, aunque en el momento actual laexperiencia es aún limitada (29), por lo que si elpaciente sigue la dieta adecuadamente el tras-plante posiblemente no es la opción óptima en elmanejo actual de MSUD (30). En cualquier caso,esta posible opción debe ser valorada indivi-dualmente en cada paciente.Al igual que en otras enfermedades del metabo-lismo, la terapia génica es una opción futura (1).

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www.ae3com.org

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