Protein-Protein Etkileşimlerinin Hesaplamalı Yöntemlerle Tahmin EdilmesiAttila Gürsoy

Bilgisayar Mühendisliği

Koç Üniversitesi

Özet

Protein-protein etkileşimleri Yapısal benzerlik ve evrimsel korunmuş

özellikleri kullanarak protein etkileşimlerinin tahmin edilmesi

PRISM: protein-protein etkileşimleri için web tabanlı sunucu ve veritabanı

Neden protein-protein etkileşimleri tahmin hesaplarını grid üzerine taşımak istiyoruz?

Protein-protein etkileşimleri

Vücudumuzdaki birçok biyolojik olay proteinlerin birbirleri ile bağlanıp/ayrışmaları sonucunda geçekleşmektedir (enzim/sübstrat, hormon/reseptör, antikor/antijen bağlanmaları, sinyal iletilmesi, maddelerin hücre içinde taşınması, RNA/DNA sentezlenmesi gibi)

Protein etkileşimlerinin oluşmasını sağlayan ana sebepleri anlamak moleküler seviyede bu olayların kontrolu için büyük bir adım olacaktır.

İlaç tasarımı

Protein etkileşimleri karmaşık bir ağ oluşturur

The first model organism interaction maps were generated for yeast, over 5600 interactions involving 69% of the yeast proteins

Protein etkileşimlerin bulunması/tahmini Deneysel

Yeast 2 Hybrid Hesaplamalı Protein/Gen veri tabanları

Dizi İkincil yapılar 3 boyutlu yapı Fonksiyonel anotasyonlar Etkileşim verileri Gen ifade dizileri

Protein Veri Bankası http://www.pdb.org 3 boyutlu yapısı

bilinen proteinler Şubat 2007:

40000’den fazla protein yapı biligisi

Hızla artıyorAyın proteini (Ocak 2007)

İmportin : Taşıyıcı protein

Protein etkileşim arayüzü

Proteinlerin etkileştiği yüzey bölgeleri.

İki protein arayüzeyinin birbirine göre şekilsel ve kimyasal olarak uyumlu olması gerekmektedir.

Ara yüzlerdeki bazı kritik ve evrim boyunca korunmuş amino asitlerde önemli.

Bilinen protein yapılarını kullanarak protein

etkileşimlerini tahmin etmek Protein Veri Bankasında,

protein arayüzlerini bulmamızı saylayacak protein kompleksleri var.(1)

Bir arayüzün, başka bir yüzeye benzerliğini hesaplayarak (2) Geometrik benzerlik Kimyasal benzerlik Evrimsel korunum

Bu arayüz üzerinden potansiyel olarak etkileşebilecek proteinler bulunabilir (3)

…

1

2

3

IL

TLTR

IR

TL x TR

Arayüzey benzerlik tanımı Yapısal benzerlik

Üç boyutlu uzayda en az farkı vercecek uygun transformasyonu bulmak

“Geometrik hashing” Evrimsel bezerlik

Arayüzler yapısal olarak hizalanıp, korunmuş “sıcak amino asitler” bulunabilir.

Yüzey çıkarma: NACESS Yapısal hizalama: Multiprot

S. Hubbard and J. Thornton. NACCESS v2.1.1 - atomic solvent accessible area calculations, 1996. http://wolf.bms.umist.ac.uk/naccess/.

M. Shatsky, R. Nussinov, and H. J. Wolfson. MULTIPROT - a multiple protein structural alignment algorithm. In Lecture Notes in Computer Science, volume 2452, pages 235–250. Springer Verlag, 2002.

Sonuçlar: Tahmin edilen etkileşimler PVB’den 2002 yılından

alınmış protein yapıları kullanarak 67 arayüzey 6000 hedef protein 1 işlemci kullanarak

yaklaşık 1 ay hesaplama süresi

Doğrulanmış tahminler

Doğrulanmış bir etkileşim

RAD50 - DNA double-strand break repair protein (1l8dB) ↔ BRCA1 - Breast cancer susceptibility protein (1miuA) via 1aq5AC

Verfied in literature

MDM2 - P53 tumor supressor inhibitor (1ycqA) ↔ Growth factor receptor bound protein (1azeA) via 1azeAB

Doğrulanmış bir başka etkileşim

Literatürde doğrulanmamış fakat yüksek olasıklı bir etkileşim

Vitamin D binding protein (1et1[AB]) ↔ Parathyroid hormone 1kxpD via1cosAC

Not directly verified literature but strong evidence exists

PRISM http://prism.ccbb.ku.edu.tr

PRISM: web tabanlı mimari

Web Server

(Apache)

Relational

Database

(MySQL)PHP

External

Programs

Client

PRISM Server (http://prism.ccbb.ku.edu.tr)

PRISM Arayüz veritabanı ve sorgulama

Online Help System

Navigation Menu

Personal History

Context Sensitive Help

Arayüz detayları, 3d görüntüleme

PRISM Tahmin edilmiş

protein etkileşimlerin sorgulanması

Etkileşim algoritması yeni yapılar için çalıştırılarak, var olan arayüzeyler aracılığıyla etkileşmesi sorgulanabilir

PRISM Etkileşimlerin ağ olarak görüntülenmesi

Etkileşimlerin fonksiyonel benzerliklerine göre gruplama

annotates

annotation

Parent_of

Neden Grid:

Şu andaki sonuçlar: Yaklaşık 6000 protein yapısı ve 67 arayüzey için (2002 PVB), 1

aylık bir hesaplama zamanı gerekti. Biyolojik verilerde ve algoritmalarda devamlı iyileşmeler oluyor Şu anda PVB’de 40000 yapı var Daha fazla arayüzey Arayüzeyleri daha iyi kategorize etme imkanı (kristal, biyolojik) Benzerlik hesabının daha iyi yapılması 40000 protein, 2000 arayüz için bir CPU zamanı yaklaşık 240 gün Paralel versiyonu (MPI) süreyi önemli ölçüde kısaltıyor

Gride uyarlamanın avantajları

Daha hızlı. Algoritmada bağımsız bir çok iş var Kullandığımız “yüzey çıkarma”, “dizi hizalama” ve

“yapısal hizalama” hesapları Grid üzerinden servis olaraka alınabilir (yaygın).

Yeni algoritmalar geliştirildikçe, otomatik olarak yeni algoritmaları kullanabilmek

Protein yapı bilgisine uzaktan hesap sırasında erişebilmek

Yeni data geldikçe güncelleme Hesaplanan etkileşim verileri diğer araştırmacılara

grid üzerinden servis olarak verilebilir.

Bonn Presentation 24

Gride uyarlama G-PPI: Protein-protein Interaction Prediction Application Koç Universitesi

Attila Gürsoy, Özlem Keskin, Cengiz Ulubaş Bilkent Üniversitesi

Cevdet Aykanat, Eray Özkural Şu andaki durum

Bir yerel bilgisayarda çalışan paralel versiyon Prototip grid uyarlaması

Interaction Prediction Service

Similarity ScoringService

Protein Structure DB

ProteinInterface DB

Surface DBSimilarity

Scores DB

Storage Element Storage Element Storage ElementStorage Element

Surface Extraction

ServiceComputing Element

Resource Broker

Similarity ScoringService

Computing Element

Computing Element

Surface Extraction

ServiceComputing Element

Results DBPrototip Mimari