Prostaglandin (KIMIA FST-UNJA)

Makalah Kimia Organik Bahan Alam

Prostaglandin

Disusun oleh : Kelompok. II

L. Octa Febrina (F1C111056)

Lenny Theresia (F1C111041)

Supriyati (F1C111018)

Ari Listyani (F1C111039)

Johan Virnando (F1C111026)

Widya Sulastri (F1C111008)

Selvia Lesmiana (F1C111054)

Carolin Fitriyani. R (F1C111050)

Marlena (F1C110008)

PROGRAM STUDI KIMIA

FAKULTAS SAINS DAN TEKNOLOGI

UNIVERSITAS JAMBI

JAMBI 2014

PROSTAGLANDIN

KIMIA ORGANIK BAHAN ALAM, KELOMPOK II (DUA) Page 2

Kata Pengantar

Puji syukur ke hadirat Tuhan Yang Maha Esa atas segala limpahan rahmat dan karunia-Nya,sehingga kami dapat menyelesaikan Makalah Kimia Organik Bahan Alam yang berjudul Prostaglandin.

Penulisan makalah ini dimaksudkan untuk menyelesaikan salah satu tugas mata kuliah kami di semesterenam ini, yaitu mata kuliah Kimia Organik Bahan Alam.

Selesainya penyusunan makalah Prostaglandin ini tidak terlepas berkat bantuan dari berbagai

pihak, terutama kepada Ibu Indri Maharini, M.Sc, A.pt selaku dosen mata kuliah Kimia Organik BahanAlam. Oleh karena itu melalui kesempatan yang sangat berharga ini, kami mengucapkan terima kasihkepada semua pihak yang telah membantu dalam pembuatan makalah ini. Semoga Tuhan Yang MahaEsa membalasnya dengan yang lebih baik.

Akhir kata tiada gading yang tak retak, tiada manusia yang sempurna, begitupun dengan karyatulis ini. Kami menyadari bahwa karya tulis ini masih jauh dari sempurna, oleh karena itu kamimengharapkan saran dan kritik yang bersifat membangun untuk lebih menyempurnakan makalah ini.Akhir kata kami, ucapkan semoga makalah ini dapat bermanfaat.

Jambi, July 2014

Penulis

PROSTAGLANDIN


Daftar Isi

Kata Pengantar2

Daftar Isi..3

BAB I. Latar Belakang..

BAB II. Isi..

2.1. Prostaglandin..

2.2. Klasifikasi Prostaglandin..

2.3. Karakteristik Enzim.

2.4. Biosintesa Prostaglandin

2.5. Mekanisme Reaksi

2.6. Fungsi Prostaglandin

2.7. Efek Kelebihan dan Kekurangan Hormone Prostaglandin..

2.8. Senyawa Penghambat Prostaglandin..

BAB III. Kesimpulan..

Daftar Pustaka

PROSTAGLANDIN


BAB II

ISI

2. 1. Prostaglandin

Nama prostaglandin berasal dari kelenjar prostat. Ketika prostaglandin pertama kali diisolasidari cairan mani pada tahun 1935 oleh Swedia fisiolog Ulf von Euler, dan oleh MW Goldblatt,prostaglandin diyakini menjadi bagian dari sekresi prostat. (Bahkan, prostaglandin yang diproduksioleh vesikula seminalis). Prostaglandin adalah setiap anggota kelompok senyawa lipid yang berasalenzimatis dari asam lemak dan memiliki fungsi penting dalam tubuh hewan.

Prostaglandin (PG) adalah suatu hormon yang termasuk golongan lipid kelas eicosanoid, subkelas prostanoid. Prostaglandin mempunyai fungsi biologis yang penting dalam reaksi inflamasi, demam,sakit, reproduksi wanita, regenerasi jaringan dan kanker. Prostaglandin dibiosintesis melalui jalurmetabolisme asam arakidonat yang diregulasi oleh tiga tahap enzimatis yaitu fosfolipase A2,siklooksigenase dan enzim terminal prostanoid sintase. Salah satu enzim terminal tersebut yaituProstaglandin E sintase.

Prostaglandin E sintase (PGES) adalah enzim terminal pada biosintesis prostaglandin E2 (PGE2),yaitu dengan mengisomerisasi PGH2 secara spesifik menjadi PGE2. PGES terdapat dalam berbagaikarakteristik enzim, ekspresi, lokalisasi dan fungsi yang berbeda. Enzim ini dapat digolongkan menjadi 3(Kudo and Murakami, 2005) :

mPGES-1 (membran-bound enzyme)

mPGES-2(membran-bound enzyme)

cPGES (cytosolic enzyme)

Berdasarkan aktivitasnya dapat dibagi menjadi dua:

Gluthation (GSH) dependent

Gluthation (GSH) independent

Prostaglandin bukan berbentuk hormon, tetapi autokrin atau parakrin, yang bertindaksecara lokal molekul messenger. Mereka berbeda dari hormon dalam bahwa mereka tidakdiproduksi di lokasi diskrit (tertentu) tapi di banyak tempat di seluruh tubuh manusia.Prostaglandin ditemukan di sebagian besar jaringan dan organ. Mereka diproduksi oleh semua

PROSTAGLANDIN


sel bernukleus kecuali limfosit.Mereka autokrin dan parakrin mediator lipid yang bertindakberdasarkan trombosit , endotel , uterus dan sel mast

Prostaglandin berfungsi seperti hormon sebagai senyawa sinyal tetapi hanya bekerja didalam sel tempat mereka tersintesis. Prostaglandin diproduksi dalam tubuh oleh sel-sel danmempengaruhi setiap sistem organ. Mereka memainkan peran dalam berbagai proses fisiologisdan hormonal dan kadang-kadang bekerja melawan satu sama lain untuk melindungi tubuh.Prostaglandin membuat kimia menyebar dan tindakan mekanik dalam tubuh, tergantung padarangsangan luar dan struktur sel biologis mereka sendiri. Mereka bertindak sebagai pesan kimia.Tapi tidak berpindah ke situs yang lain, tetapi bekerja dengan baik dalam sel-sel dimana merekadisintesis. Prostaglandin adalah asam karboksilat tak jenuh. Merupakan lipida yang dibangunoleh 20 atom karbon pembentuk rantai utamanya. Prostaglandin merupakan lipida yangmengandung gugus hidroksil (OH) di posisi atom C nomor 11 dan C nomor 15, dan memilikiikatan rangkap pada atom C no 13.

Gambar 1. Molekul prostaglandin

Prostaglandin dihasilkan oleh jaringan yang sedang terluka atau sakit yang disintesis dariasam lemak tak jenuh rantai panjang yaitu asam arakidonat. Kehadiran obat penghilang rasa sakitseperti aspirin dapat menghambat proses pembentukan molekul ini. Proses pembentukanprostaglandin dari asam arakidonat, ditunjukkan oleh persamaan reaksi di bawah ini (Gambar.2).

Gambar 2. Proses pembentukan Prostaglandin dari asam arakidonat

PROSTAGLANDIN


Prostaglandin merupakan mediator pada inflamasi yang menyebabkan kita merasa perih,nyeri, dan panas. prostaglandin dapat menjadi salah satu donator penyebab nyeri kepala primer.

2.2. Klasifikasi ProstaglandinBerdasarkan struktur molekulnya, prostaglandin alam dapat dibedakan atas empat

kelompok, yaitu masing-masing kelompok E (PGE), kelompok F (PGF), kelompok A (PGA),dan kelompok B(PGB). Masing-masing kelompok PG terdiri dari beberapa senyawa denganstruktur molekul yang berbeda-beda. Misalnya, PGE1, PGE2, dan PGE3 masing-masingmengandung ikatan rangkap 13-trans; 5-cis-13-trans-17-cis. Keenam senyawa yang termasukPGE Dan PGF dikenal sebagai prostaglandin primer.Kelompok E

Kelompok F

PROSTAGLANDIN


Terdapat beberapa struktur prostaglandin, di antaranya adalah Prostaglandin A (PGA),Prostaglandin D (PGD), Prostaglandin E (PGE), Prostaglandin F (PGF), Prostaglandin G atau

H (PGG atau PGH), dan Prostaglandin I atau Prostasiklin (PGI). Menurut tata namaprostaglandin, huruf kapital di belakang nama prostaglandin menunjukkan cincin dansubstituennya, sedangkan angka subskrip huruf kapital menunjukkan jumlah ikatan rangkap diluar cincin beranggota lima. (Muntholib, 2001)Kelompok A

PROSTAGLANDIN


Kelompok B

CO2H

O

OHPGB1

CO2H

O

OHPGB2

O

CO2H

CO2HO

OH OH

OH OH

19-Hidroksil-PGB1

19-Hidroksil-PGB2

2.3. Karakteristik Enzim

mPGES-1

mPGES-1 adalah enzim yang termasuk dalam membran assosiated proteins in eicosanoidand glutathione metabolism (MAPEG) superfamily, membentuk struktur trimer dalamkristalnya, ditemukan di membran perinukleat, dan aktif dengan adanya GSH.

Ekspresi mPGES-1 diinduksi oleh proinflamasi glukokortikoid dan dihambat olehantiinflamasi glukokortikoid. Proses induksi ini dikontrol oleh faktor transkripsi Egr-1 yangterikat ke kotak GC proksimal pada promotor mPGES-1.

Pada kondisi patologis seperti inflamasi (udem), demam, sakit hiperalgesia, dan kankerterlihat adanya over-ekspresi mPGES-1. Penelitian menggunakan mencit dengan defisiensimPGES-1 menunjukkan kondisi inflamasi yang lebih ringan. Transfeksi kombinasi mPGES-1dan siklooksigenase-2 (COX-2) ke dalam sel HEK293 menunjukkan transformasi sel disertaidengan peningkatan PGE2, sel tersebut menunjukkan banyak koloni pada kultur agar dan bersifattumor pada saat diimplantasikan kepada mencit. Mencit transgenik yang over-ekspresi mPGES-1dan COX-2 menunjukkan kondisi metaplasia, hiperplasia dan pertumbuhan tumor pada glandularperut.

mPGES-2

mPGES-2 mempunyai domain katalitik yang homolog dengan tioredoksin. KristalmPGES-2 membentuk struktur dimer. Menempel pada lipid membran pada N-terminal. Duadaerah hidrofobik tersambung membentuk V terletak pada bagian bawah dengan rongga yang

PROSTAGLANDIN


besar. PGH2 masuk dengan tepat pada kantung V. SH pada Cys110 pada domain homologtioredoksin disarankan sebagai sisi katalitiknya.

Gambar 1 Asimetri Unit

Kerja enzim ini diaktivasi oleh senyawa tiol. Enzim ini disintesis sebagai Golgi membran-associated protein, penghilangan domain hidrofobik N-terminal mengarah pada pembentukkan enzimsitosolik.Ekspresi mPGES-2 tidak meningkat pada kondisi inflamasi maupun kerusakan sel, tapi dilaporkan adanyapeningkatan kadar mPGES-2 pada kanker kolorektal manusia, dimana terjadi peningkatan mPGES-1pula.

cPGES

cPGES identik dengan p23, suatu co-chaperone pada heat shock protein 90 (HSP90). AktivitascPGES tergantung pada GSH. Aktivitas tertinggi dicapai pada saat cPGES digabungkan dengan kaseinkinase II dan HSP90 dengan komposisi 1:1:1.cPGES dapat mengkonversi PGH2 baik yang berasal dari COX-1 maupun COX-2 menjadi PGE2 dalamsel. Ekspresi cPGES tidak dipengaruhi oleh stimulasi proinflamasi, tapi dalam beberapa kasus mungkinterjadi pengecualian.

Mekanisme Katalisis

Gambar 2 Reaksi isomerisasi PGH2 menjadi PGE2

Prostaglandin-E sintase bekerja mengkatalisis isomerisasi PGH2 [(5Z,13E) - (15S)-9,11-Epidioxy-15-hydroxyprosta-5,13- dienoate] menjadi PGE2 [(5Z,13E)-(15S)-11alpha,15-Dihydroxy-9-oxoprosta-5,13-dienoate] dengan memutuskan ikatan Oksigen9 (O9) dan Oksigen11 (O11) melalui reaksioksidasi dan reduksi secara bersamaan, sesuai nomenkaltur enzim ini pada NC.IUBMB (EC.5.3 : enzimisomerase dengan sub kelas intramolekular oksidoreduktase).

PGH2 PGE2

PROSTAGLANDIN


Mekanisme katalisis enzim melibatkan residu Phe112, Cys113 dan Tyr107. pKa dari Cys110

diturunkan dengan ikatan hidrogren dari Phe112 dan Cys 113 . Cys 110 memprotonasi O11 dari PGH2,menyebabkan O11 menjadi bermuatan positif. Residu Cys 110 yang terdeprotonasi menjadikannya secaranukleofilik menyerang O9 dari PGH2. Reaksi ini menhasilkan pembentukkan ikatan kovalen O9 - S(gamma) antara PGH2 dan Cys 110 dan pemutusan ikatan O9-O11.

Air terpolarisasi melalui ikatan hidrogen ke Tyr 107. Molekul air kemudian berfungsi mengambilatom hidrogen terikat pada C9. Hal ini menyebabkan terlepasnya residu Cys110, ikatan kovalen O9 - S(gamma) putus dan terbentuklah gugus karbonil C9=O9.

2.4. Biosintesa Prostaglandin

Asam arakidonat merupakan prekursor paling penting dan melimpah dari berbagaieikosanoid pada manusia dan membatasi kecepatan sintesis eikosanoid . Asam arakidonatdibentuk dari asam linoleat (suatu asam amino esensial) pada sebagian besar kasus melaluidesaturasi dan pemanjangan dengan asam homo- - linoleat dan diikuti desaturasi selanjutnya.Sementara eikosanoid tidak disimpan dalam sel-sel, cadangan prekursor asam arakidonatditemukan dalam membran lipiddarimana ia dilepaskan sebagai respons terhadap berbagairangsangan melalui kerja dari fosfolipase. Asam arakidonat dapat diubah menjadi prostaglandinendoperoksida H2, yang merupakan prekursor terhadap prostaglandin, prostasiklin, dantromboksan. Untuk sintesis prostaglandin, siklooksigenase (juga disebut sintetaseendoperoksidase) mengubah asam arakidonat menjadi endoperoksidase yang tak stabil, PGG2,yang dengan cepat direduksi menjadi PGH2. Siklooksigenase didistribusikan secara luas diseluruh tubuh (kecuali untuk eritrosit dan limfosit) dan diinhibisi oleh aspirin, indometasin, danobat-obatan anti-inflamasi non-steroid lainnya. Tergantung pada13 jaringan, PGH2 dapat diubahmenjadi prostaglandin lain (contohnya, PGD2, PGE2,PGF2 [via PGE2]) dalam reaksi yangmelibatkan sintetase prostaglandin; prostasiklin (contohnya, PGI2) dalam reaksi yang melibatkansintetase prostasiklin, yang prevalen pada sel endotelial dan otot polos, fibroblas, dan makrofag;dan tromboksan (contohnya, trombosan A2 [TXA2]), yang lebih banyak dalam platelet danmakrofag. Metabolisme asam arakidonat ol eh 5-lipoksigenase menimbulkan produksileukotrien, dan metabolisme oleh 12-lipoksigenase menghasilkan 12-HPETE (hidroksi-peroksieikosatetraenoat) yang diubah menjadi HETE. Asam arakidonat dapat juga dioksigenasi

PROSTAGLANDIN


oleh monoksigenase sitokrom P450 menjadi berbagai produk oksidasi omega dan epoksida danturunan yang dapat memiliki aktivitas biologik.

Gambar 3. Lintasan utama sintesis kelas-kelas utama eikosanoid: prostaglandin, prostasiklin, tromboksan, dan

leukotrien. (HETE, asam hidroksieikosatetraenoat; PGG2, prostaglandin G2; PGH2, prostaglandin H2)

Sejak tahun 1964 telah diketahui bahwa, dari segi biosintesis,prostaglandin alam berasaldari asam-asam lemak yang mengandung beberapa ikatan rangkap C-C. Persyaratan minimumuntuk dapat menghasilkan prostalgalndin ialah bahwa asam lemak tersebut paling sedikitmengandung tiga ikatan rangkap dengan konfigurasi cis, yang diselang selingi oleh gugusmetilen (-CH2-) disepanjang rantai karbon.

Asam 8, 11, 14-eikosatrieonat, misalnya adalah precursor biologis dari PGE1 dan PGF1 ,

asam arakidonat adalah precursor dari PGE2 dan PGF2 , dan asam 5,8,11,15-eikosapentanoat

PROSTAGLANDIN


adalah precursor dari PGE3 dan PGF3 . Adapun enzim yang berperan dalam biosintesa

prostaglandin tersebar luas dalam berbagai jaringan tubuh dan disebut prostaglandin sintetase.Bukti bahwa prostaglandin berasal dari asam-asam lemak tak jenuh diperoleh dari hasil

percobaan antara lain sebagai berikut. Bila asam-asam lemak tersebut diinkubasi denganhomogenate dari suatu jaringan tertentu , misalnya homogenate jaringan paru-paru dihasilkanprostaglandin yang sebanding. Adapun mekanisme biosintesa dari prostaglandin mengikutireaksi-reaksi pokok seperti pada gambar dibawah, dengan mengambil PGE1 dan PGF1.

CO2H

O

O

O2 OH CO2H

O

O

CO2H

OH

red.O

O

CO2H

OH PGH1

Asam 8,11,14-eikosatrieonat

PG-endoperoksida (PGG1)

O O

O2

CO2H CO2H

O

HOOH HO

HO

OH

PGE1 PGF1

Gambar. Reaksi-reaksi pokok biosintesa PGE1 dan PGF1.

Dari reaksi biosintesa diatas terlihat bahwa molekul oksigen diperlukan untukberlangsungnya reaksi tersebut. Mekanisme ini juga didukung oleh hasil-hasil percobaanmenggunakan asam 11,14-eikosadienoat yang hanya mengandung dua ikatan rangkap.. inkubasidari asam lemak ini menghasilkan asam 11-hidroksi-12-trans-14-cis-eikosadienoat, dimanaterjadinya hidroksilasi pada atom karbon C-11 selaras dengan sintesa prostaglandin, berikutmekanisme reaksinya :

PROSTAGLANDIN


CO2H

O

O

H

Asam 11,14-eikosadienoat

CO2H

O

HO

red.

CO2H

HO 11-hidroksi-12, 14-eikosadienoat

O2

Mekanisme dari reaksi pembentukan PGE2 dari asam arakidonat adalah sama denganreaksi pembentukan PGE1 seperti diuraikan pada gambar diatas, melalui pembentukan senyawa-senyawa antara PGG2 dan PGH2 dengan struktur molekul yang sebanding.

Struktur dan lmu Kimia Prostaglandin

Struktur dari senyawa-senyawa prostaglandin ditetapkan oleh Bergstorm di Swediamenggunakan cara-cara kimia dan kristalografi sinar X. Penetapan struktur prostaglandindilakukan pertama-tama oleh dehidrasi PGE1 menjadi PGA1 dengan adanya asam. Kemudianisomerisasi PGA1 jadi PGB1 dengan adanya basa. Kedua senyawa PGB1 ini selanjutnyadigunakan untuk menetapkan kerangka karbon prostaglandin dengan reaksi penguraianozonolisa. Reaksi penguraian ini didahului oleh esterifikasi dari senyawa-senyawa PGB1 dengandiazometan. Dan asetilisasi gugus hidroksi dari ester metil yang diperoleh dengan anhidrida setatmenjadi ester asetat OCOCH3. Selanjutnya penetapan struktur dari asam-asam karboksilat yangdihasilkan oleh ozonolisa memberi petunjuk mengeni kerangka karbon dari prostaglandin.

Seperti terlihat dari struktur molekulnya, prostaglandin mengandung beberapa atomasimetri. PGE1 misalnya mengandung empat atom karbon asimetri, yakni karbon C-8, C-11, C-12 dan C-15. Sedangkan PGE1 mempunyai lima atom karbon asimetri, yakni C-8, C-9, C-1, C-1dan C-15. Adapun konfigurasi dari atom-atom C-8, C-11 dan C-12 pada cincin siklopentanondari PGE1 adalah trans-trans, yng meruakan konfigurasi yang stabil.

Perlu dicatat bahwa dalam tatanama prostaglandin sustituen-substituen dinyatakan dalam dan . Analog dengan tataama steroid. Sehubungan dengan itu, sustituen mempunyai

orientasi sepihak dengan cincin siklopentan seperti rantai samping karboksi C-1, C-8. Sedangkan

PROSTAGLANDIN


substituen berada di sebelah atas dari cincin siklopentan dan pada pihak yang sama dengan

rantai samping C-13-C-20. Selanjutnya, gugus hidroksi pada atom karbon C-15 mempunyaiorientasi (15-hidroksi).

Dalam suasana asam lemah, misalnya asam asetat, PGE dapat diubah menjadi PGA.Sedangkan, dalam suasana basa PGE atau PGA diubah menjadi PGB. Selanjutnya, bilaprostaglandin diperlakukan dengan asam kuat, msalnya asam format terjadi epimerisasi dariatom karbon C-15 yang asimetri, menghasilkan campuran epimer dari 15 dan 15-hidroksi.Senyawa-senyawa PGA juga dpaat diubah menjadi prostaglandin PGE dan PGF via senyawaantara keto-epoksida.

2.5. Mekanisme KerjaMekanisme kerja berhubungan dengan sisem biosintesis PG mulai dilaporkan pada tahun

1971 oleh Vane dkk yang memperlihatkan secara in vitro bahwa dosis rendah aspirin danindometasin menghambat produksi enzimatik PG. Penelitian lanjutan telah membuktikan bahwaproduksi PG akan meningkat apabila sel mengalami kerusakan. AINS bekerja menghambatenzim siklooksigenase sehingga konvensi asam arakidonat menjadi PGG2 terganggu. Walaupunin vitro obat AINS diketahui menghambat berbagai reaksi biokimiawi lainnya, hubungannyadengan efek analgesik, antipiretik dan anti-inflamasinya belum jelas, selain itu obat AINS secaraumum tidak menghambat biosintesis leukotrien, malah pada beberapa orang sintesis meningkatdan dikaitkan dengan reaksi hipersensivitas yang bukan berdasarkan pembentukan antibodi.Mekanisme kerja dapat dilihat pada gambar dibawah :

PROSTAGLANDIN


Golongan obat ini menghambat enzim siklooksigenase sehingga konversi asamarakidonat menjadi PGG2 terganggu. Setiap obat menghambat siklooksigenase dengan kekuatandan selektivitas yang berbeda.

Enzim siklooksigenase terdapat dalam 2 isoform disebut COX-1 dan COX-2. Keduaisoform tersebut dikode oleh gen yang berbeda dengan presinya bersifat unik. Secara garis besarCOX-1 esensial dalam pemeliharaan berbagai fungsi dalam kondisi normal di berbagai jaringankhususnya ginjal, saluran cerna dan trombosit. Di mukosa lambung, aktivasi COX-1menghasilkan prostasiklin yang bersifat sitroprotektif. Siklooksigenase-2 semula diduga

PROSTAGLANDIN


diinduksi berbagai stimulus inflamatoar, termasuk sitokin, endotoksin dan faktor pertumbuhan(Growth factors). Ternyata sekarang COX-2 di endotel makrovaskular melawan efek tersebutdan menyebabkan penghambatan agregasi tromnosit, vasodilatasi dan efek anti-proliferatif.

Enzim siklooksigenase:

1. COX 1: pemeliharaan berbagai fungsi fisiologis jaringan; khususnya pada ginjal, salurancerna, dan trombosit dan menghasilkan tromboksan A2 yang dapat menyebabkanvasokonstriksi, agregasi trombosit, dan proliferasi otot polos.

2. COX 2: stimulus inflamatoar, faktor pertumbuhan, dan proses perbaikan jaringan danmenghasilkan PGI2 (prostasiklin) yang kerjanya berlawanan dengan COX 1

Aspirin 166 kali lebih kuat menghambat COX-1 daripada COX-2 dikembangkan dalammencari penghambat COX untuk pengobatan inflamasi dan nyeri yang kurang menyebabkantoksisitas saluran cerna dan pendarahan. Anti-inflamasi nonsteroid yang tidak selektif dinamakanAINS tradisional (AINS).

Khusus parasetamol, hambatan biosintesis PG hanya terjadi bila lingkungannya rendahkadar peroksid yaitu di hipotamalus. Lokasi inflamasi biasanya mengandung banyak peroksidyang dihasilkan oleh leukosit. Ini menjelaskan mengapa efek anti-inflamasi parasetamol praktistidak ada. Parasetamol diduga menghambat isoenzim COX-3, suatu variant dari COX-1. COX-3ini hanya ada di otak. Aspirin sendiri menghambat dengan mengasetilasi gugus aktif serin 530dari COX-1. Trombosit sangat rentan terhadap penghambatan enzim karena trombosit tidakmampu mensintesis enzim baru. Dosis tunggal aspirin 40 mg sehari cukup untuk menghambatsiklooksigenase trombosit selama masa hidup trombosit, yaitu 8-11 hari. Ini berarti bahwapembentukan trombosit kira-kira 10% sehari. Untuk fungsi pembekuan darah 20% aktivitassiklooksigenase mencukupi sehingga pembekuan darah tetap dapat berlangsung.

INFLAMASI. Fenomena inflamasi pada tingkat bioselular semakin jelas. Responinflamasi terjadi dalam 3 fase dan diperantarai mekanisme yang berbeda: 1) fase akut, dengancirri vasolidatasi local dan peningkatan permeabilitas kapiler; (2) reaksi lambat, tahap subakutdengan cirri infiltrasi sel leukosit dan fagosit ; dan (3) fase proliferatif, kronik, saat degenerasidan fibrosis terjadi.

PROSTAGLANDIN


Kalau pada masa lalu dalam proses inflamasi ditekankan promosi migrasi sel, akhir-akhirini focus tertuju pada interaksi mediator-mediatoradesif antara leukosit dan trombosit, termasukselektin-L, -E, -P, ICAM-1 (intercellular adhesive molecule-1), VCAM-1 (vascular cell adhesionmolecule-1), dan leukosit integirin dalam proses adhesi lekosit dan trombosit denganendothelium di area inflamasi. Sel endotel teraktivasi merupakan kunci tertariknya sel darisirkulasi ke tempat inflamasi . adesi sel terjadi karena peningkatan ekspresi sel yang telahteraktivasi oleh molekul adesi, mengenali glokoprotein dan karbohidrat permukaan sel disirkulasi. Ada dugaan bahwa beberapa t-AINS mengganggu adesi dengan menghambat ekspresiatau aktivitas molekul adesi tertentu.

Femomena inflamasi ini meliputi kerusakan mikrovaskular, meinngkatnya permeabilitaskapiler dan migrasi leukosit ke jaringan radang. Gejala proses inflamasi yang sudah dikenal yaitukalor, tumor, dolor dan functiolaesa. Selama berlangsungnya fenomena inflamasi banyakmediator kimiawi yang dilepaskan secara local antara lain histamine, 5-hidroksitriptamin (5HT),faktor keotaktik, bradikinin, leukotrien dan PG, penelitian terakhir menunjukkan autokoid lipidPAF (plateletactivating-factor) juga merupakan mediator inflamasi. Dengan migrasi sel fagositke daerah ini, terjadi lisis membrane lisozim dan lepasnya enzim pemecah. Obat mirip aspirindapat dikatakan tidak berefek terhadap mediator-mediator kimiawi tersebut kecuali PG.

Secara in vitro terbukti bahwa proses prostaglandin E2 (PGE2) dan prostasiklin (PGI2)dalam jumlah nanogram, menimbulkan eritema, vasodiatasi dan peningkatan aliran darah local.Histamine dan bradikinin dapat meningkatkan permeabilitas vascular, tetapi efek vasodilatasinyatidak besar. Dengan penambahan sedikit PG, efek eksudasi histamine plasma dan brakidininmenjadi lebih jelas. Migrasi leukosit ke jaringan radang merupakan aspek penting dalam prosesinflamasi. PG sendiri tidak bersifat kemotaktik, tetapi produk lain dari asam arakidonat yaknileukotrien B4 merupakan zat kemotaktik yang sangat poten. Obat mirip-aspirin tidakmenghambat sistem lipoksigenase yang menghasilkan leukotrien sehingga golongan obat initidak menekan migrasi sel. Walaupun demikian pada dosis tinggi terlihat juga penghambatanmigrasi sel tanpa mempengaruhi enzim lipoksigenase. Obat yang menghambat biosintesis PGmaupun leukotrien diharapkan akan lebih poten meneka proses inflamasi.

NYERI. PG hanya berperan pada nyeri yang berkaitan dengan kerusakan jaringan atauinflamasi. Penelitian telah membuktikan bahwa PG menyebabkan sensitisasi reseptor nyeriterhadap stimulasi mekanik dan kimiawi. Jadi PG menumbulkan keadaan hiperalgesia, kemudian

PROSTAGLANDIN


mediator kimiawi seperti brakidinin dan histamine merangsangnya dan menimbulkan nyeri yangnyata.

Obat mirip-aspirin tidak mempengaruhi hiperalgesiaatau nyeri yang ditimbulkan olehefeklangsung PG. ini menunjukkan bahwa sintesis PGdihambat oleh golongan obat ini, danbukannya blockade langsung pada reseptor PG.

DEMAM. Suhu badan diatur oleh keseimbangan antara produksi dan hilangnya panas.Alat pengatur suhu tubuh berada di hipotalamus. Pada keadaan demam keseimbangan initerganggu tetapi dapat dikembalikan ke normal oleh obat mirip-aspirin. Ada bukti bahwapeningkatan suhu tubuh pada keadaan patologik diawali penglepasan suatu zat ektogen endogenatau sitokin misalnya interleukin-1 (IL-1) yang memacu penglepasan PG yang berlebihan didaerah preoptik hipotalamus. Selan itu PGE2 terbukti menimbulkan demam setelah diinfuskanke ventrikel serebral atau disuntikkan ke daerah hipotalamus. Obat mirip-aspirin menekan efekzat pirogen endogen dengan menghambat sintesis PG. demam yang timbul akibat pemberian PGtidak dipengaruhi, demikian pula peningkatan suhu oleh sebab lain misalnya latihan fisik.

Prostaglandin memainkan peran penting dalam asal-usul gangguan kekebalan tubuh,kesadaran bahwa telah mendorong penyelidikan inhibitor sintesis prostaglandin untuk digunakandalam pengobatan hipersensitivitas (anafilaktik) reaksi, alergi, dan penyakit autoimun.

2.6. Fungsi Prostaglandin1. Prostaglandin adalah zat alami yang berasal dari asam lemak dan disintesis oleh sel

dalam tubuh mamalia. Diproduksi di setiap sel tubuh kecuali sel darah merah,prostaglandin menanggapi rangsangan yang berbeda dalam tubuh untuk tanggapan efekpada hormon dan sel-sel secara langsung dalam jaringan di mana mereka berada. Merekamuncul dalam jumlah yang relatif menit dan dimetabolisme dengan cepat dalam darah;

2. Aktivasi respon inflamasi, produksi nyeri, dan demam. Bila jaringan rusak, banjir darahsel darah putih ke situs untuk mencoba meminimalkan kerusakan jaringan. Prostaglandindiproduksi sebagai hasilnya;

3. Gumpalan darah terbentuk ketika sebuah pembuluh darah rusak. Jenis yang disebutprostaglandin tromboksan merangsang penyempitan dan penggumpalan platelet.Sebaliknya, diikuti PGI2, dihasilkan memiliki efek sebaliknya pada dinding pembuluhdarah di mana pembekuan tidak boleh membentuk;

PROSTAGLANDIN


4. Prostaglandin tertentu terlibat dengan induksi persalinan dan proses reproduksi lainnya.PGE2 menyebabkan kontraksi rahim dan telah digunakan untuk menginduksi persalinan;

5. Prostaglandin terlibat dalam beberapa organ-organ lain seperti saluran pencernaan(menghambat sintesis asam dan meningkatkan sekresi lendir pelindung), meningkatkanaliran darah di ginjal, dan leukotriens mempromosikan penyempitan saluran pernapasanyang terkait dengan asma;

6. Menyebabkan penyempitan atau pelebaran dalam pembuluh darah otot halus sel;7. Menyebabkan agregasi atau disagregasi dari platelet;8. Peka tulang belakang neuron terhadap nyeri;9. Menurunkan tekanan intraokular;10. Mengatur kalsium gerakan;11. Kontrol hormon peraturan;

12. Kontrol pertumbuhan sel;13. Bertindak pada pusat thermoregulatory dari hipotalamus untuk menghasilkan demam;14. Bekerja pada mesangial sel dalam glomerulus dari ginjal untuk meningkatkan laju filtrasi

glomerular.

Prostaglandin sintetik digunakan :

Untuk menginduksi persalinan (nifas) atau aborsi (PGE 2 atau PGF 2 , dengan atautanpa mifepristone , antagonis progesteron);

Untuk mencegah penutupan ductus arteriosus paten pada bayi baru lahir dengankhususnya cacat jantung sianosis (PGE 1 );

Untuk mencegah dan mengobati tukak lambung (PGE); Sebagai vasodilator di parah 's fenomena Raynaud atau iskemia dari anggota badan Pada hipertensi paru; Dalam pengobatan glaukoma (seperti dalam bimatoprost larutan tetes mata, analog

prostamide sintetik dengan aktivitas hipotensi okular); Untuk mengobati disfungsi ereksi atau dalam rehabilitasi setelah operasi penis (PGE1

sebagai alprostadil ); Sebagai bahan dalam bulu mata dan alis produk kecantikan pertumbuhan karena efek

samping yang berhubungan dengan peningkatan pertumbuhan rambut.

PROSTAGLANDIN


2.7. Efek Kelebihan Dan Kekurangan Hormone ProstaglandinPenyelidikan dalam tahun-tahun terakhir menunjukkan bahwa peningkatan kadar

prostaglandin penting peranannya sebagai penyebab terjadinya nyeri haid. Terjadinya spasmemiometrium dipacu oleh zat dalam darah haid, mirip lemak alamiah yang kemudian diketahuisebagai prostaglandin, kadar zat ini meningkat pada keadaan nyeri haid dan ditemukan di dalamotot uterus (Dawood, 2006). Ditemukan kadar PGE2 dan PGF2 sangat tinggi dalamendometrium, miometrium dan darah haid wanita yang menderita nyeri haid primer (Pickles dkk,1975).

Prostaglandin menyebabkan peningkatan aktivitas uterus dan serabut-serabut saraf terminalrangsang nyeri. Kombinasi antara peningkatan kadar prostaglandin dan peningkatan kepekaanmiometrium menimbulkan tekanan intra uterus sampai 400 mm Hg dan menyebabkan kontraksimiometrium yang hebat. Atas dasar itu disimpulkan bahwa prostaglandin yang dihasilkan uterusberperan dalam menimbulkan hiperaktivitas miometrium. Kontraksi miometrium yangdisebabkan oleh prostaglandin akan mengurangi aliran darah, sehingga terjadi iskemia sel-selmiometrium yang mengakibatkan timbulnya nyeri spasmodik. Jika prostaglandin dilepaskandalam jumlah berlebihan ke dalam peredaran darah, maka akan timbul efek sistemik sepertidiare, mual, muntah (Harel, 2006).

1. Kelebihan :

Polip;

Rasa nyeri pada saat menstruasi.

2. Kekurangan :

Jika jumlah prostaglandin dalam air mani ini kurang dapat juga menjadi masalahinfertilitas.

Kelainan-kelainan yang terdapat dalam rahim dapat mengganggu dalam hal implantasi,pertumbuhan intrauterine (dalam kandung rahim), nutrisi, serta oksigenisasi janin.

2.8. Senyawa Penghambat Prostagladin

Penghambatan prostaglandin disebabkan oleh prostaglandin antagonis. Prostaglandinantagonis adalah hormon antagonis yang bertindak atas prostaglandin itu sendiri, ContohnyaNSAID. NSAID (Nonsteroidal anti-inflammatory drugs) menghambat siklooksigenase danmengurangi sintesis prostaglandin. Kortikosteroid menghambat fosfolipase A 2 produksi denganmeningkatkan produksi lipocortin, protein inhibitor. Obat relatif baru, yang dikenal sebagaiinhibitor COX-2 selektif atau coxib, digunakan sebagai inhibitor spesifik COX-2.

PROSTAGLANDIN


Analgetik NSAID mempunyai mekanisme kerja dengan menghambat biosintesisprostaglandin dengan cara memblok enzim siklo-oksigenase . Enzim siklooksigenase tersebutberperan sebagai katalisator dari reaksi asam sehingga konversi asam arakhidonat menjadi PGG2menjadi terganggu. Selain itu hasil dari proses ini akan menghambat gastric prostaglandin Eyaitu suatu hormone yang melindungi lambung dari asam, sehingga akan mengakibatkanperdarahan pada lambung sampai ke usus. Jika hal tersebut terjadi maka harus dilakukantindakan pembedahan dengan segera.

Analgetik bekerja mempengaruhi biosintesis prostaglandin. Senyawa-senyawa inimenghambat sistem siklooksigenase yang menyebabkan asam arakhidonat dan asam-asam C20tak jenuh lain menjadi endoperoksida siklik. Endoperoksida siklik merupakan prazat dariprostaglandin serta prazat dari tromboksan A2 dan prostasiklin. Prostaglandin terlibat dalamterjadinya nyeri dan demam serta reaksi-reaksi radang, sehingga senyawa-senyawa yangmenghambat pembentukan prostaglandin sekaligus bekerja menekan nyeri, menurunkan demam,dan menghambat terjadinya radang. Karena penghambatan spesifik dalam berbagai jaringantidak memungkinkan, maka pada semua penghambat biosintesis prostaglandin harusdiperhatikan juga efek-efek samping yang sama.

Deskripsi Obat Analgesik

Salicylates

Contoh Obatnya : Aspirin, mempunyai kemampuan menghambat biosintesisprostaglandin. Kerja obat ini menghambat enzim siklooksigenase agar tidak menghasilkanprostaglandin, berarti bahwa obat ini bekerja sebagai inhibitor enzim siklooksigenase.

p-Aminophenol Derivatives

Contoh Obatnya : Acetaminophen (Tylenol). Obat ini menghambat prostaglandinyang lemah pada jaringan perifer. Obat ini berguna untuk nyeri ringan sampai sedang sepertinyeri kepala,mialgia,nyeri pasca persalinan dan keadaan lain.efek samping kadang-kadangtimbul peningkatan ringan enzim hati. Pada dosis besar dapat menimbulkan pusing,mudahterangsang, dan disorientasi.

PROSTAGLANDIN


Indoles and Related Compounds

Contoh Obatnya : Indomethacin (Indocin), obat ini lebih efektif daripada aspirin,merupakan obat penghambat prostaglandin terkuat. Efek samping menimbulkan efekterhadap saluran cerna seperti nyeri abdomen,diare, pendarahan saluran cerna,danpankreatitis.serta menimbulkan nyeri kepala, dan jarang terjadi kelainan hati.

Organisme Laut Penghambat Prostagladin

Di dalam tubuh teripang terdapat berbagai komponen gizi yang berfungsi sebagaipenyembuh penyakit. Kandungan FPA dan DHA pada teripang yang cukup tinggi, masing-masing 25,69% dan 3,69%, menyebabkan teripang mampu dengan cepat memperbaiki jaringanyang rusak dan menghalangi pembentukan prostaglandin penyebab radang tinggi. Teripang jugatelah di manfaatkan cukup lama oleh berbagai kelas Sosial Masyarakat Dunia, bahkanmasyarakat pesisir pantai dan pulau-pulau sudah lama mengkonsumsinya sebagai bahanmakanan. Teripang banyak memiliki kandungan yang berkhasiat sebagai Makanan kesehatan(food suplemen). Lemak yang terkandung dalam teripang adalah asam lemak tak jenuh -3(omega 3) yang penting untuk kesehatan jantung, asam lemak tak jenush jenis -3, terutama

DHA (Decosahexaenoic Acid) dan EPA (Eicosapentanoic Acid) merupakan asam lemak rantaipanjang yang banyak ditemukan pada biota laut, termasuk teripang. DHA dan EPA berfungsiuntuk kecerdasan, karena bermanfaat untuk pertumbuhan otak dan berhubungan denganpertumbuhan simpul-simpul saraf, serta melancarkan sirkulasi darah sebagaimana diketahuai,sekitar 60% otak manusia terdiri dari lemak, terutama asam lemak seperti DHA.

Pada masa pertumbuhan DHA dan EPA diperlukan dalam jumlah besar untukperkembangan sel-sel otak. Asam lemak -3 di perlukan sebagai unsur penyusun dinding selneuron. Selain itu, DHA juga di perlukan untuk perkembangan indra penglihatan. DHA diperlukan sebagai unsur pertumbuhan cawan untuk rhodopsin, senyawa vital penyinderaan danpengiriman balik sinyal yang diterima mata ke otak. Efek lain dari konsumsi asam lemak -

-3, EPA and DHA, adalah sifat inflammatory dan yang menghambat produksi mediator sepertiprostaglandin E2 dan leukotrine B4 dari leukosit dan aktivasi makrofage.Karena sifat ini, n--3LC PUFA dapat membantu mencegah atau mereduksi gejala rheumatoid arthritis dan Crohn'sdisease (Jacobsen, 2004).

PROSTAGLANDIN


BAB III

SIMPULAN

PROSTAGLANDIN


DAFTAR PUSTAKA

Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.2009. Farmakologi dan Terapi Edisi 5. Jakarta: Balai Penerbitan FKUI.

Chandra Mohan, Antibiotics A Brief Overview, EMD Bioscience, San Diego, 2008.

Chandra Mohan, Antibiotics and Antibiotic Resistance, EMD Bioscience, San Diego, 2009.

Neal, Michael.J.2006. At a Glance Farmakologi Medis. Erlangga: Jakarta

Neal M. J., 2006, At a Glance Farmakologi Medis Edisi Kelima, Jakarta: Erlangga

Pratiwi, Sylvia T. 2008. Mikrobiologi Farmasi. Erlangga : Jakarta

Sylvia T. Pratiwi, Mikrobiologi Farmasi, Erlangga, 2008.

Tjay Tan Hoan. 2007. Obat-obat Penting. PT.Gramedia: Jakarta

Dawood, M. 2006. Primary Dysmenorrhea Advances in Pathogenesis andManagement. Journal Obstetric and Gynaecology Vol. 108, No. 2,August. Published by Lippincott Williams & Wilkins. ISSN: 0029-7844/06

Harel, Zeev MD. 2006 . Dysmenorrhea in Adolescents and Young Adults:Etiology and Management .J Pediatr Adolesc Gynecol 19:363-371

Jacobsen, C. 2004. Developing polyunsaturated fatty acids as functional ingredients.In: Functional foods, cardiovascular disease and diabetes. Edited by: A.Arnoldi. 2004. CRC Press. Boca Raton. Pp. 308 322.

Muntholib. 2001. Penghambatan biosintesis prostaglandin oleh asam asetilsalisilat.Malang: Universitas Negeri Malang.

Pickles, VR., Hall, WJ., Best, FA . 1975. Prostaglandin in endometrium andmenstrual fluid from normal and dysmenorrhoea subjects. J ObstetGynecol Br Comm; 72: 185.

Kudo, I.; Murakami,M., (2005) Prostaglandin E Synthase, a Terminal Enzyme for ProstaglandinE2 Biosynthesis, Journal of Biochemistry and Molecular Biology, Vol. 38, No.6,pp. 633-638

Thoren, S. et.al. (2003) Human Microsomal Prostaglandin E Synthase-1, The Journal ofBiological Chemistry, Vol. 278, No.25, pp. 22199-22209.

PROSTAGLANDIN


Jakobsson, P-J., et.al. (1999) Identification of Human Prostaglandin E Synthase: A microsomalglutathione-dependent, inducible enzyme, constituting a potential novel drug

target, Proc.Natl.Acad.Sci.USA, Vol. 96, pp. 7220-7225.

Wanatabe,K, et.al. (1997) Two types of microsomal prostaglandin E synthase: glutathione-dependent

andindependent prostaglandin E synthases, Biochem. Biophys. Res. Commun., Vol.235,

abstract.

Prostaglandin (KIMIA FST-UNJA)

Documents

Transcript of Prostaglandin (KIMIA FST-UNJA)