Propriétés anti-adhérentielles des antibiotiques: mythe ou réalité? H. Carsenti-Dellamonica...
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Transcript of Propriétés anti-adhérentielles des antibiotiques: mythe ou réalité? H. Carsenti-Dellamonica...
Propriétés anti-adhérentielles des antibiotiques: mythe ou
réalité?
H. Carsenti-Dellamonica
Laboratoire Antibiologie Nice
Introduction
• Adhésion ( première étape )
• colonisation et/ou infection
• Bactérie adhérente– métabolisme ralenti– s ’entoure d ’exopolysaccharide slime
• Echec thérapeutique
Exemples• Infections chroniques
– Mucoviscidose : Ps.aeruginosa (alginate)– Caries dentaires– Infections osseuses
• Infections sur matériel– cathéters– prothèses orthopédiques, cardiaques– lentilles cornéennes
• Plans de travail industriels, hôspitaliers, habitats
Comment prévenir l’infection?
• Hôte: – anticorps antiadhésines – produits antiadhérentiels:analogues
structuraux des sites de liaison galactosamines, (xylitol, cranberry) .
– destruction des adhésines : dextranase ( endocardites) mais expérimental seulement
– probiotiques: remplacement par une flore commensale de barrière: effet de compétition et production locale d ’IgA
Comment prévenir l’infection?
Matériel : but diminuer l ’adhérence bactérienne– modifications de surface: augmenter
l ’hydrophilie– traitement des surfaces par
plasmaphérèse– molécules antiadhérentielles
Quel peut être le rôle des antibiotiques?
• Activité sur la bactérie:– bactériostatique ou bactéricidie
• activité antiadhérentielle– mécanisme : modification des structures de
surface de la bactérie : hydrophobicité, expression des récepteurs de la fibronectine
– mise en évidence par des concentrations au dessous de la CMI pour différencier de l ’activité antibiotique ( sub CMI)
Méthodes : Etudes in vitro (1)• Etudes in vitro
– Principe : adhésion des bactéries sur le matériel ( temps 2 à 6h < délai d ’action de l ’antibiotique) en absence et en présence de subCMI d ’antibiotique. Lavage pour éliminer les bactéries non adhérentes
– plaques révélation par colorimétrie– même méthodologie sur lentilles cornéennes,
ciments, polyméthylacrylate, cathéters Révélation par :numération bactérienne après décrochage des bactéries adhérentes
Méthodes: Etudes in vitro(2)
• Diminution de l ’hydrophobicité des bactéries par des subCMI d ’antibiotique– test au xylène
• Adhérence sur cellules épithéliales– cellules épithéliales– cultures cellulaires
Résultats : macrolides
Molécule Bactérie Modèle Résultats RéférencesErythromycine St. Pneumoniae Erythro R C. épithéliales Diminué Lagrou K.JAC 2000 , 46 (3) 717-23
St. sobrinus xyléne Diminué Heredia, Rev. Esp. Quiioter, 1999,12(3): 255-63Clindamycine S. aureus ciments Diminué Carsenti H. Sofcot 2002Azithromycine Ps . aeruginosa Cellules Diminué 70% Vranes,J. Chemother, 2000, 12(4),280-5
Ps . aeruginosa Plaques Diminué Baumann,2001,Infection ,29(1)7-11Chlarithromycine St. Pneumoniae C .épithéliales Diminué Ferrara, Int. J. Antimicrob. Agents,2001,17(5);401-5
H.influenzae DiminuéS. aureus DiminuéK. pneumoniae Inactivité
Résultats bétalactamines
Molécule Bactérie Modèle Résultats RéférencesAmoxicilline St. sobrinus xyléne Diminué Heredia, Rev. Esp. Quiioter, 1999,12(3): 255-63
Céfépime Ps . aeruginosa C .épithéliales Diminué 60% Ferrara, Int. J. Antimicrob. Agents,2001,17(5);401-5Cefsulodine Ps . aeruginosa Plaques+ fibronectineDiminué Martino,2001 Chemotherapy, 47 (5),344-9Céfamandole S.aureus, epidermidis Plaques Diminué 50% SA ,SE CarsentiEur J. Clin. Microbiol. Infect. Dis1992,111732-6Céfuroxime S.aureus, epidermidis Plaques Diminué SE seul CarsentiEur J. Clin. Microbiol. Infect. Dis1992,111732-6Cefotaxime Acinetobacter baumanii xyléne Diminué Hostacka Cent Eur. J. public Health 2000,8(3), 164-6
Vancomycine S.aureus, epidermidis Plaques Inactivité Carsenti AAC 1993,37(4); 921-3Vancomycine S.aureus, Plaques Inactivité Shilb Rev. Infect. Dis 1987;9(4),704-12Teicoplanine S.aureus, epidermidis Plaques Diminué Carsenti AAC 1993,37(4); 921-3Teicoplanine S.aureus, St.pneumoniae cellules Diminué SP, 0 =rSA Ferrara, Int. J. Antimicrob. Agents,2001,17(5);401-5
Résultats Quinolones
Molécule Bactérie Modèle Résultats RéférencesPefloxacine S.aureus, epidermidis Plaques Diminué Carsenti Path. Biol. 1991,39(3);414-22Pefloxacine Serratia marcescens xylène Diminué +++ Majtan Epidemiol Mikrobiol Immunol 2001,50(1); 26-30Ciprofloxacine E. coli stent Diminué Leung Gastrointest. Endosc.2001, 53(4); 431-7Ciprofloxacine Ps. Aeruginosa cellules Diminué 60% Ferrara, Int. J. Antimicrob. Agents,2001,17(5);401-5Ciprofloxacine Serratia marcescens xylène Diminué +++ Majtan Epidemiol Mikrobiol Immunol 2001,50(1); 26-30Ciprofloxacine S.aureus Fibronectine polymerAugmentation SAMRFQ Bisognano AAC 2000, 44(8), 1428-37Norfloxacine Y. pseudotuberculosiscellules Variable Shubin Antibiotics chemother. 2000Norfloxacine Serratia marcescens xylène Diminué Majtan Epidemiol Mikrobiol Immunol 2001,50(1); 26-30Enoxacine Serratia marcescens xylène Diminué Majtan Epidemiol Mikrobiol Immunol 2001,50(1); 26-30Sparfloxacine S.aureus, St. Pneum cellules Diminué Ferrara, Int. J. Antimicrob. Agents,2001,17(5);401-5
H. influenzae Inactivité
Résultats Aminosides, Antifungiques
Molécule Bactérie Modèle Résultats RéférencesGentamicine S. epidermidis lentilles Diminué Abu el-Asrar Eye 2000, 14(2),225-30Gentamicine Acinetobacter baumanii xyléne Inactivité Hostacka Ceska Slov Farm,2000;49(1) 41-4Gentamicine Ps . aeruginosa cellules Inactivité Di Martino Chemother 2001 47(5);344-9Netilmicine Serratia marcescens xyléne Diminué Majtan Epidemiol Mikrobiol Immunol 2001,50(1); 26-30Netilmicine K. pneumoniae cellules Diminué 40% Ferrara, Int. J. Antimicrob. Agents,2001,17(5);401-5Amikacine Vibrio vulnificus xyléne Diminué Farzam Chemotherapy 2001, 47(3);184-93
Molécule Bactérie Modèle Résultats RéférencesNystatine Candida sp. acrylique Diminué variable souche Egusa Chemotherapy 2000, 46(4); 267-74Amphotericine B Diminué variable souche
Résultats in VIVO
• Cathéters implantés en intrapéritonéal chez souris
• Prétraitement du SA péfloxacine S et SA péfloxacine R par CMI/4 de péfloxacine 6h
• Infection 24h après implantation des cathéters
Infection des cathéters Prétraitement SA par CMI/4 P
Infections systémiques
Infection des cathéters SA Péfloxacine R prétraité par
CMI/8
Matériaux recouverts d ’antibiotiques
• But :
utiliser les propriétés antiadhérentielles
ainsi que les propriétés bactéricides des AB
– Empêcher la fixation de la bactérie – Elimination rapide des bactéries non fixées
A- Matériel plastique recouvert de P
• -Résultats in vitro
Bactéricidie de l ’oxacilline libérée de morceaux de cathéters
Adhesion on microplates: contact of strain and plates is done during2 to 6h than plates are rinced to eliminate non adherent bacteriaColoration reveal the adherent bacteria
Non adherent
adherent
Prevention of adherence by antibiotic coated on the surface
Impact sur la résistance (1)
• Pouvoir sélectionnant des FQ:
de 10-7 10 -10: sélection sur des inoculums bactériens élevés.
Etudes in vivo ont montré que r apparaît si inoculum bactérien > 10 5 CFU/ml
• Dans les infections sur matériel, on sait que l ’inoculum bactérien est faible mais que le matériel favorise, par sa présence, l ’infection
Impact sur la résistance (2)
• Dans le cas présent: relarguage rapide et inoculum faible: impact sur la R faible
• subCMI d ’antibiotique peuvent sélectionner des mutants R
• Dans le cas des billes de gentamicine: relarguage long (plusieurs années) , à faibles concentrations: mise en évidence de sélection de SEGenta R
Résultats in vivo :
• 1-Cathéters: modèle souris . Implatation de cathéters recouverts ou non de péfloxacine en intrapéritonéal. Infection des souris et mesure des taux d ’infection
Taux d ’infection des cathéters recouverts ou non de
Péfloxacine
Cinétique de libération de la péfloxacine par les cathéters et
dans les tissus avoisinants
Infections systémiques des souris fonction de cathéters recouverts ou
non de péfloxacine
2-Prothèses de genou en silicone recouvertes ou non
de péfloxacine ( modèle lapin AC Cremieux)
• Etude randomisée en aveugle• Prothèses en silicone recouvertes ou non de
Pefloxacine• 107 CFU of MSSA 17548 injecté dans le genou• 24h après l ’infection : numération des bactéries
adhérentes sur la prothèse et dans l ’os adjacent
Implant and bone infection of pefloxacin coated joint prosthesesafter 24h injection of SA compared to controls ( non coated )
P-implant0123456
P-implant
Cadherent
bacteria bone
infection
P-implant0123456
P-implant
C
B- Matériel métallique
Résultats in vitro
Bactéricidie de péfloxacine libérée de pastilles métalliques
Résultats in vivo
• Souris: implantation en juxta osseux sur tibia de pastilles métalliques recouvertes ou non de téicoplanine ou de péfloxacine.
• Infection par SA
Conclusion
• Les antibiotiques ont des propriétés antiadhérentielles variables selon les molécules et les souches.
• Ces propriétés devraient permettre une prévention des infections sur matériel: cathéter et prothèses
• Un essai randomisé sur matériel d ’ostéosynthèse dans les fractures du col du fémur permettra d évaluer l ’intérêt du recouvrement de surface par les antibiotiques