Propriedades Físico-químicas de fármacos · Ionização Lipofilicidade Interações de...
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Propriedades Físico-químicas de
fármacos
Ionização
Lipofilicidade
Interações de hidrogênio
Tamanho molecular
Ligações rotacionáveis
Propriedades físicas
Regra de Lipinski
O paradigma do desenho de fármacos
Visão geral
Um fármaco oral deve::
dissolver
Ficar intacto em diferentes
pHs (1.5 a 8.0)
Ficar intacto ao contato com a
flora intestinal
Ultrapassar membranas
Ficar intacto ao metabolismo
hepático
Evitar transporte ativo pela
bile
Evitar excreção renal
Permear orgãos
Evitar partição em tecidos
indesejados (p.e., cérebro,
feto)
O que ocorre com o fármaco além de interagir?
fígado
Duto
biliar
rins
bexiga
BHE
Antes de alcançar o sítio de interação deve sobrepor diversos
obstáculos.
Entretanto, muitos processos biológicos complexos podem ser
modelados usando propriedades e modelos físico-químicas – e esta
compreensão normalmente leva a otimização de compostos
bioativos mais eficientes.
Cada obstáculo dependerá da forma de administração. O foco será
em administração oral.
Porque as propriedades físico-químicas são
importantes para a química medicinal?
Reduzindo a complexidade
Processos biológicos
na ação de fármacos
Dissolução em fluidos
gastrointestinais
Absorção no intestino
delgado
Ligação à proteína
plasmáticas
Distribuição em tecidos
Modelos físico-
químico
Solubilidade em
tampão,
Ácido ou base
logP, logD, área de
superfície polar,
número de IH, PM
Complexos F-P, logP e
logD
logP, acidez ou
basicidade
Físico-química
correspondente
Energia de dissolução;
lipofilicidade &
polimorfismo
Razão de difusão,
coeficiente de particão por
membranas
Afinidade por proteínas
plasmáticas; p.e..
albumina
Afinidade de interação
com membranas
Ionização
Ionização = protonação ou desprotonação resultante de moléculas
carregadas
Por volta de 85% dos fármacos contém grupos funcionais
ionizáveis, em diferentes graus, em pH fisiológico (pH 1.5 – 8).
A acidez e basicidade de composto tem papel importante no controle de:
Absorção e transporte ao sítio de ligação
• Solubilidade, biodisponibilidade, absorção epenetração celular,
ligação plasmática e volume de distribuição
Ligação ao alvo
• Forma não-ionizada involvida em interação de hidrogênio
• Formas ionizadas – interações iônicas
Eliminação do composto
• Excreção renal e biliar
• Metabolismo CYP P450
Assim, um fármaco terá
diferentes perfis de ionização
pelo corpo.
Por examplo, compostos
básicos não serão bem
absorvidos no estômago
comparados aos ácidos, visto
que a forma não ionizada é a
forma capaz de difundir à
circulação sanguínea.
Como o pH varia no corpo
Fluido pH
Humor aquoso 7.2
Sangue 7.4
Colon 5-8
Duodeno (vazio) 4.4-6.6
Duodeno
(alimentado)
5.2-6.2
Saliva 6.4
Intestino Delgado 6.5
Estômago (vazio) 1.4-2.1
Estômago
(alimentado)
3-7
Suor 5.4
Urina 5.5-7.0
Quando um ácido ou base está 50% ionizado:
pH = pKa
Para um
ácido:
Ka = [H+][A-]
[AH]% ionizada =
100
1 + 10(pKa - pH)
HA H+
+ AKa
H+
+ BBH+ Ka
Ka = [H+][B]
[BH+]% ionizada =
100
1 + 10(pH - pKa)
Para
uma
base:
O equilíbrio entre a forma ionizada e não ionizada é
definida por constante de acidez Ka ou pKa = -log10 Ka
Constante de ionização
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
3 4 5 6 7 8 9 10 11
pH
pe
rce
nt
% neutral
% anion
OH
NO2
NO2
-H+
O
NO2
NO2
pKa = 4.1
Ionização do ácido – 2,4-dinitrofenol
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
3 4 5 6 7 8 9 10 11
pH
pe
rce
nt
% neutral
% cation
N+
NH2
H
N
NH2
-H+
pKa = 9.1
Ionização de base – 4-aminopiridina
Efeito da ionização sob a potência de
sulfonamidas antibacterianas
2
2.5
3
3.5
4
4.5
5
5.5
6
6.5
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
pKa
po
ten
cy
R1S
NR2
O O
H
R1S
NR2
O O
-
De pH 11 a 7 a
potência aumenta -
visto que o ânion é a
forma ativa.
De pH 7 ao 3 a
potência diminui -
visto que apenas a
forma neutra é capaz
de permear para
dentro da célula.
-1
0
1
2
3
4
5
-0.3 -0.2 -0.1 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8
3-NO23-CN
3-Cl3-F
4-Cl
H
4-F
3-Me
4-Me
log(KX/KH) benzoic acids
log
(KX/K
H)
pyri
din
es
N
X
O OH
X
Os substituentes tem efeitos similares sob a ionização de diferentes
series de compostos.
Padrões como estes
são comuns para
ampla variedade de
compostos
aromáticos
ionizáveis. Isto
permite prever o pKa
das moléculas
durante o
planejamento
estrutural.
Este é um
exemplo de
relação linear
entre energia
livre.
Efeito dos substituintes na ionização
Lipofilicidade é a propriedade mais importante para um fármaco. Está
relacionada a absorção, distribuição, potência e eliminação.
Lipofilicidade é um fator importante em todas as seguintes
propriedades (biológicas ou físico-químicas) :
Solubilidade
Absorção
Ligação proteína plasmáticas
Clearance metabólico
Volume de distribuição
Interação com alvo
Clearance renal e biliar
Penetração SNC
Depósito em tecido
Biodisponibilidade
Toxicidade
Lipofilicidade
O efeito hidrofóbico
Dirigido por entropia (δG = δH – TδS). Moléculas hidrofóbicas tendem a
se aglomerar em água.
Colocar superfície não-polar em água desorganiza a rede de interações
água-água. Isto causa reorientação da rede de interações de
hidrogênio, para forncer poucas e fortes IH perto da superfície apolar.
Organização das IH entre moléculas de água é maior e diminui
entropia.
Interações moleculares – porque óleo e água não se misturam?
H
H
H
H
H
H
HH
H
H
H
H
OH
H
OH
H
HO
H
H
O
H
H
O HH O
H
HH
O
HO
H
H
OH
H
H
O O
H
H
H
OH
H
O
H
OH H
O efeito hidrofóbico
Este princípio se aplica às propriedades físicas de fármacos.
Se um fármaco é muito lipofílico, pode:
Ser insolúvel em meio aquoso (p.e. fluido gastrointestinal ou plasma)
Se ligar muito fortemente às proteínas plasmáticas e assim a
concentração plasmática de fármaco livre diminui, o que pode reduzir
potência/eficácia.
Distribuir para bicamadas lipidicas e ser incapaz de alcançar o meio
intracellular.
Por outro lado, se o fármaco for muito polar, pode não ser absrovido nas
parede intestinal devido a falta de solubilidade na membrana.
Então é fundamental que a lipofilicidade de um potencial fármaco esteja
correta.
Como podemos medir esta propriedade?
1-Octanol é a fase lipídica mais frequente na pesquisa farmacêutica
porque:
Tem uma região polar e apolar (como uma membrana fosfolipídica)
Po/a é fácil de ser medida
Po/a tem boa correlação com propriedades biológicas
Modelos computacionais podem prever esta propriedade
Xaquoso Xoctanol
P
Coeficiente de partição P (expresso como log10P ou logP) é definido
como:
P =[X]octanol
[X]aquoso
P é uma medida de afinidade relative de uma molécula por fases lipídicas e
aquosas na ausência de ionização.
Coeficiente de partição
LogP de uma molécula pode ser calculado por meio da soma
das contribuições hidrofóbicas de cada um de seus fragmentos
ou átomos mais as diversas correções.
logP = S fragmentos + S correções
C: 3.16 M: 3.16 PHENYLBUTAZONE
Class | Type | Log(P) Contribution Description Value
FRAGMENT | # 1 | 3,5-pyrazolidinedione -3.240
ISOLATING |CARBON| 5 Aliphatic isolating carbon(s) 0.975
ISOLATING |CARBON| 12 Aromatic isolating carbon(s) 1.560
EXFRAGMENT|BRANCH| 1 chain and 0 cluster branch(es) -0.130
EXFRAGMENT|HYDROG| 20 H(s) on isolating carbons 4.540
EXFRAGMENT|BONDS | 3 chain and 2 alicyclic (net) -0.540
RESULT | 2.11 |All fragments measured clogP 3.165
clogP for windows output
N
N
CC
CC
C
C
C
O
C
C
O
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
H
H
H
H
H H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
Phenylbutazone
Ramificação
Cálculo de logP
6.5
7
7.5
8
8.5
9
2 3 4 5 6
logP
pIC
50
Atividade anticoagulante de salicilatosO OH
OH
R2R1
O OH
O
O
Aspirin
logPInteração
com
enzima/
receptor
Solubilidade
aquosa
Ligação a
enzimas
metabólicas
P450
Absorção
por
membranas
Ligação às
ptn
plasmáticas –
menos
fármacos
livres
Ligação ao
canal iônico
hERG -risco
de
cardiotoxicida
de
Então, LogP deve ser
otimizado
O que mais o LogP afeta?
Se um composto ioniza, então a partição observada entre água e octanol é
dependente de pH.
[não-ionizada]aq[ionizada]aq
[não-ionizado]octanol insignificante
Ka
P
Fase octanólica
Fase aquosa
Coeficiente de
distribuição D
(expresso como
logD) é a
lipofilicidade efetiva
de um composto em
dado pH, e é uma
função da
contribuição do LogP
e grau de ionização.
Para um composto ácido:HAaq H+aq A-
aq+
D = [HA]octanol
[HA]aq [A-]aq+
Para um composto
básico:BH+
aq H+aq Baq+
D = [B]octanol
[BH+]aq [B]aq+
Coeficientes de distribuição
N
O
OOH
O
Cl
0.001% neutro
0.01%
0.1%
1%
10%
50% neutro
pKa=4.50
logP=4.25
Para ácido ionizáveis em geral:
logD = logP - log[1 + 10(pH-pKa)]
Relação entre logD, logP e pH para um
fármaco ácido
-2
-1
0
1
2
3
4
5
2 3 4 5 6 7 8 9 10
pH
log
D
Indometacina
Amlodipina
pKa=9.3
Para bases simples ionizáveis:
logD = logP - log[1 + 10(pKa-pH)]
pH – Padrão de distribuição de bases
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
-4
3 4 5 6 7 8 9 10 11
pH
log
D
NH
O
O
O
OCl
O
NH2
NH
O
O
O
OCl
O
NH3+
N
NH
SNH
N
NH
CN
Cimetidina
pKa=6.8
NH+
NH
SNH
N
NH
CN
-2.5
-2
-1.5
-1
-0.5
0
0.5
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
pH
log
D
pH – Padrão de distribuição de compostos
anfotéricosOH
NH2
pKa1 = 4.4
OH
NH3+
O
NH2
pKa2 = 9.8
p.e. Bloqueador de Transportador de
Monocarboxilato 1
Como a lipofilicidade pode ser alterada?
N
N S
NO
R2
R1
X
Ar
O
O
N
OH
N
N
OH
N
F
N
N
OH
OH
N
OH
O
N
O
OH
N
N
O
OH
CF3
N
R2
R1
X
Ar
logD 1.7 2.0 1.2 2.9 2.2 3.2
p.e. Bloqueador de Transportador de
Monocarboxilato 1
Como a lipofilicidade pode ser alterada?
N
N S
NO
R2
R1
X
Ar
O
O
N
OH
N
N
OH
N
F
N
N
OH
OH
N
OH
O
N
O
OH
N
N
O
OH
CF3
N
R2
R1
X
Ar
logD 1.7 2.0 1.2 2.9 2.2 3.2
Interação de hidrogênio Interações de hidrogênio Intermolecular são virtualmente inexistentes
entre pequenas moléculas em água. Para formar IH entre acceptor e
doador deve haver a quebra da ligação com água.
A H OH2 B HOH A H B HOH OH
2+ +
A posição de equilíbio depende da energia relative das espécies em cada
lado. E não apenas a energia do complexo D-A
Interações de hidrogênio Intramolecular são mais viáveis em água –
entropicamente mais favoráveis.O
O
O
OH
H
O
O
H
O
O
-H
+-
O
O
O
O
H+
-
pKa1=1.91 pKa2=6.33
HO2C
CO2H
HO2C
CO2- CO
2-
CO2-
H+
- H+
-
pKa1=3.03 pKa2=4.54
IH e biodisponibilidade
Lembre! A maioria dos fármacos são absorvidos no intestino por
absorção transcelular.
Desolvatação e formação de uma molécula neutra é desfavorável se:
o composto faz muitas IH e iônicas com água.
então, uma boa regra é: Muitas IH doadoras ou aceptoras são
indesejadas, visto que o fármaco não será transportado do intestino
para o sangue.
Existem algumas exceções – açucares, por exemplo, São absorvidos
via mecanismo especial de transporte.
HO
HH
O
H
H
OH
HO
H
OH
O
H
H
N
N
O
H
OH
O
O
H O
H
H
H
OH
OH
H
N+
H
H
H
HO
H
OH
H
N
N
O
H
OH
O
O
H
N
H
H
Volume molecular
Volume Molecular é um dos fatores que afetam a atividade
biológica, mas também é difícil de medir.
Existem vários métodos de investigar o VM, incluindo a
medida de:
Peso Molecular (mais importante)
Densidade eletrônica
Área de superfície polar
Superfície de Van der Waals
Refratividade Molar
0
5
10
15
20
25
100-
150
150-
200
200-
250
250-
300
300-
350
350-
400
400-
450
450-
500
500-
550
550-
600
600-
650
650-
700
700-
750
750-
800
800-
850
850-
900
900-
950
950-
1000
Molecular Weight
fre
qu
en
cy %
Plot da frequência de
ocorrência versus peso
molecular para 594 fármacos
orais
Maioria dos fármacos tem PM < 500
Peso Molecular
Número de ligações rotacionáveis
Uma ligação rotacionável é definida com uma ligação simples
de fragmento acíclico, ligado a um átomo diferente de
hidrogênio. Ligações amida C-N não são contadas por causa
da barreira rotacional.
O
OH
NH
NH2
O
O
OH
NH
Atenolol
Propranolol
Número de Lig.
rotacionáveis
O
OH
NH
NH2
O
O
OH
NH
Atenolol
Propranolol
Número de lig.
rotacionáveis
Biodisponibilidade
8
6
50%
90%
O número de lig. Rotacionáveis influencia, em particular,
biodisponibilidade e potência de ligação. Porque?
Número de ligações rotacionáveis
Uma ligação rotacionável é definida com uma ligação simples
de fragmento acíclico, ligado a um átomo diferente de
hidrogênio. Ligações amida C-N não são contadas por causa
da barreira rotacional.
Número de ligações rotacionáveis
δG = δH – TδS ! Uma molécula terá que adotar uma conformação fixa
para interagir com o alvo, e para passar pela membrana. Isso envolve
perda de entropia, então, se a molécula é mais rígida menos entropia é
perdida. Mas, cuidado!
R
H H
H H
R
H
H
H
H
R
H
H
R
R
H
H
Algum (ou nenhum) destes poderia adotar a conformação
ativa!
0
10
20
30
40
50
60
70
Percentage of
compounds
with F >20%
# Rot 0-7 # Rot 8-10 # Rot 11+
MW 0-499
MW 500+
Solubilidade, incluindo em fluido intestinal
Higroscopia, i.e. quanto um composto absorve
água prontamente da atmosfera
Formas cristalinas – propriedades diferentes
Estabillidade química (estabilidade independente
do pH, temperatura, água, ar…)
Como podem ser alteradas?
Diferentes contra-íons e sais
Diferentes métodos de cristalização
Propriedades físicas
Quando o composto está próximo a ingressar em
ensaios clínicos, devemos olhar para:
Parece muito para se lembrar!
Existem guias para auxiliar, o mais conhecido é a
Regra dos cinco de Lipinski
PM < 500
logP < 5
< 5 doadores de H em IH (soma de NH e OH)
< 10 aceptores de H em IH (soma de N e O)
Regra adicional proposta por Veber
< 10 ligações rotacionáveis
Caso contrário, absorção e biodisponibilidade oral
serão baixas. Apenas para fármacos orais.