MINISTERUL EDUCAŢIEI, CERCETĂRII, TINERETULUI ŞI SPORTULUIŞCOALA TEHNICĂ POSTLICEALĂ "CAROL DAVILA", CĂLAN

SPECIALIZAREA: ASISTENT MEDICAL DE FARMACIE

FORMA DE ÎNVĂŢĂMÂNT: ZI

PROIECT DE CERTIFICARE

ANTIHISTAMINICE CARE BLOCHEAZĂ RECEPTORII H1

COORDONATOR: ABSOLVENT: FARMACIST PRIMAR, GHEȚEA (ARINGHE) LAȚCU RODICA MANOIELA

CĂLAN

2015

CUPRINS

CAP. 1. INTRODUCERE.....................................................................................................3

CAP.2. TULBURĂRILE ALERGICE: BAZE FIZIOPATOLOGICE............................4 2.1. Noţiuni fundamentale.........................................................................................4 2.2. Procesul de sensibilizare....................................................................................5 2.3. Elaborarea anticorpilor.......................................................................................5 2.4. Reacţia antigen-anticorp....................................................................................6

2.4.1. Tipuri de reacţii alergice........................................................................7

CAP. 3. HISTAMINA............................................................................................................9

CAP.4. TRATAMENTUL TULBURĂRILOR ALERGICE...........................................12

CAP.5. ANTIHISTAMINICELE H1..................................................................................13 5.1. Baze farmacocinetice.......................................................................................13 5.2. Baze farmacodinamice (Acţiuni) ....................................................................13 5.3. Baze farmacotoxicologice (reacţii adverse) ....................................................14 5.4. Farmacoterapie (indicaţii) ...............................................................................14

5.5. Farmacoepidemiologie (contraindicaţii) .........................................................15 5.6. Interacţiuni medicamentoase...........................................................................16

CAP.6. CLASIFICAREA ANTIHISTAMINICELOR H1..............................................17 6.1. Alchilamine......................................................................................................17

6.1.1. Clorfeniramina (generaţia I) ................................................................18 6.1.2. Dimetindena (generaţia I) ....................................................................18

6.2. Piperazine.........................................................................................................21 6.2.1. Meclozina (generaţia I) ........................................................................21 6.2.2. Oxatomida (generaţia I) .......................................................................22 6.2.3. Cetirizina (generaţia II) ........................................................................23

6.3. Piperidine........................................................................................................24 6.3.1. Bamipina..............................................................................................24 6.3.2. Astemizol (generaţia (II) .....................................................................25 6.3.3. Loratadina (generaţia II) .....................................................................28

6.3.4. Terfenadina (generaţia (II) ..................................................................29 6.4. Etanolamine..................................................................................................30

6.4.1. Clemastina (generaţia I) ......................................................................30 6.4.2. Clorfenoxamina (generaţia I) ..............................................................31

6.5. Etilendiamine.................................................................................................32 6.5.1. Cloropiramina (generaţia I) .................................................................32

6.6. Fenotiazine.....................................................................................................32 6.6.1. Prometazina (generaţia I) ....................................................................32 6.6.2. Alimemazina........................................................................................33 6.7. Alte medicamente antihistaminice, antialergice............................................34

6.7. 1. Ciproheptadina....................................................................................34

1

6.7.2. Azelastina (generaţia II) ......................................................................35 6.7.3. Ketotifen (generaţia II) .......................................................................37 6.7.4. Ebastin (generaţia II) ..........................................................39 6.7.5. Desloratadina......................................................................................40

CAP. 7. CONCLUZII..........................................................................................................42

CAP. 8. BIBLIOGRAFIE....................................................................................................44

2

CAP. 1. INTRODUCERE

În 1906 medicul pediatru de origine austriacă, Von P i r g u e t, prezinta oamenilor de ştiinţă o nouă noţiune medicală. A reuşit să intuiască numitorul comun al tuturor manifestărilor alergice atât de diferite la prima vedere şi să le dea o denumire comună.

În concepţia acestui medic, alergia este un mod deosebit al organismului de a reacţiona determinat de o serie întreagă de forţe interne. După zeci de ani de cercetări făcute de către savanţi din toată lumea în laboratoare s-au descoperit etapele de producere a fenomenului alergic. Astfel au descoperit în amănunt toate „forţele interne" care imprimă unor anumite persoane modul particular de a reacţiona altfel decât omul normal. Acest mod de reacţie paradoxal se datorează faptului că unii oameni pot sintetiza în interiorul organismului lor anumite substanţe pe care omul normal nu le poate produce. Aceste substanţe circulă în sânge sau se fixează în piele, în mucoasa respiratorie sau digestivă şi sunt capabile ca în contact cu veninul de albine, cu mucegaiurile sau polenul, cu praful sau cu anumite medicamente să declanşeze boala alergică.[3]

Cercetările de laborator făcute au arătat că alergenii deşi au o structură chimică complicată, au o trăsătură comună şi anume aceea că sunt substanţe proteice (proteine).În concluzie, prima condiţie ca o substanţă să devină alergenică este ca ea să aibă o moleculă mare (macromoleculă), adică să fie formată din foarte multe elemente, să fie o substanţă cu structură chimică complexă, în special de natură proteică.

O altă condiţie ca o substanţă din mediul înconjurător să devină alergenică este aceea ca ea să fie străină de organismul uman.

Antihistaminicele H1 rămân printre medicamentele cele mai larg utilizate în lume constituind o mare clasă de medicamente pentru tratamentul afecţiunilor alergice.

Rezultatele recente ale studiilor antihistaminicelor H1 includ informaţii clinice importante despre bazele moleculare ale acţiunii, farmacologiei clinice, rolul în tratamentul afecţiunilor alergice şi potenţialul de efecte adverse.[15]

CAP.2. TULBURĂRILE ALERGICE: BAZE FIZIOPATOLOGICE

2.1. Noţiuni fundamentale

Alergia este o reactivitate particulară, exagerată, specifică a unui organism faţă de o substanţă care, în cantităţi comparabile, este inofensivă pentru subiecţii normali. Este o formă de manifestare a reacţiilor imunobiologice şi este dependentă de existenţa: A) antigenilor B) anticorpilor A) Antigen este orice substanţă care în contact cu un organism poate antrena elaborarea de anticorpi specifici şi genera un răspuns imun specific, interacţionând cu anticorpii sau cu celulele sensibilizate. Antigenele se împart în :

3

Imunogen este o substanţă care are capacitatea de a induce formarea anticorpilor sau sensibilizarea celulelor reactive. Haptenele (sau antigene incomplete) sunt substanţe cu greutate moleculară mică sau foarte mică, structură simplă, capabile să interacţioneze cu receptorii antigenici, dacă aceştia există. B) Anticorp este o substanţă care apare în organism ca urmare a contactului cu un antigen şi care are proprietatea de a reacţiona electiv cu acesta. Antigene propriu-zise (complete) sunt molecule proteice, complexe lipido-proteice, polizaharide. Haptenele (antigene incomplete) sunt substanţe susceptibile de a se combina numai cu anticorpi specifici preexistenţi. Nu sunt antigene, sunt incapabile de a antrena singure formarea anticorpilor, dar pot deveni antigene complete prin combinarea cu unele proteine. Unele medicamente (ex. Penicilina, sulfamidele, acidul acetilsalicilic, procaina etc) sau diferite substanţe chimice, pot fi haptene.[1,2] Moleculele substanţelor imunogene naturale sunt formate din două părţi : A) Epitopul (gruparea determinata) - situat la suprafaţa moleculei de antigen şi având structura tridimensională, complementară cu paratopul. B) Restul moleculei - cu rol de purtător. Anticorpii sunt substanţe specifice, configuraţia lor chimică spaţială fiind complementară celei a antigenilor respectivi şi de aceea reacţionează numai cu aceştia. Sunt posibile interacţiuni între epitopi identici ai unor antigene diferite şi paratopul unic. Aceasta explică fenomenele de alergie încrucişată ex.: nucleii betalactamici sunt epitopi comuni ai penicilinelor naturale şi semisintetice şi ai cefalosporinelor.[2,25]

2.2. Procesul de sensibilizare

Termenul de alergie se aplică la reacţiile obţinute odată cu reintroducerea unui alergen la un individ sensibilizat dinainte la acesta. Dacă un subiect normal este expus la contacte repetate cu un antigen, într-o anumită doză, poate forma anticorpi, devenind asfel alergic, sensibilizat, având o stare de hipersensibilitate care duce la un răspuns imunitar exagerat. Factorii care pot influenţa procesul de sensibilizare sunt : - Reactivitatea individuala-apare la persoane predispuse ; - Calea de contact alergen-organism, mai susceptibilă fiind pielea, apoi mucoasa aparatului respirator, digestiv, calea injectabilă ; - Frecventa şi intensitatea contactului alergen-organism.Tipuri de sensibilizareActivă, apare ca răspuns la o stimulare antigenică (ex. În alergie tipică, injectarea de vaccinuri)Pasivă, se obţine prin injectarea de ser conţinând anticorpi. Alergia tipică este cea activă.[2,28]

2.3. Elaborarea anticorpilor

Anticorpii sau imunoglobulinele sunt glicoproteine prezente în fracţiunea gamaglobulinica a serului. Răspunsul imun specific, declanşat de pătrunderea în organism a unei macromolecule sau a unei celule străine, se caracterizează prin apariţia de proteine specifice denumite anticorpi.[2] Anticorpii sunt produşi în ţesuturile limfatice şi sunt de două feluri :

4

A) anticorpi umorali, secretaţi de limfocitele formate în ganglioni şi în foliculii limfatici din tubul digestiv (limfocite B)  ; B) anticorpi tisulari, produşi de limfocite de tip T-helper (ajutatoare) de origine timică. Din punct de vedere chimic anticorpii sunt imunoglobuline (Ig) clasificate în mai multe categorii (IgG, IgA, IgM, IgD, IgE). Anticorpii apar în sânge în 4-10 zile de la contactul sensibilizant. Timpul care precede apariţia anticorpilor circulanţi liberi este numit perioada de inducţie sau faza de sensibilizare.

- LgA joacă un rol important în lupta împotriva bacteriilor în mucoase (ex. Căile respiratorii); - IgD intervin în maturarea limfocitelor? - IgE au un rol cheie în lupta impotriva paraziţilor şi în mecanismul producerii alergiei. Ele sunt secretate împotriva alergenelor (anumite tipuri de antigene) şi antrenează în organism eliberarea de histamină, substanţă responsabilă de apariţia simptomelor alergiei? -IgG sunt produse în cursul unui contact cu antigenul, contact care se prelungeşte sau în cursul unui al doilea contact al organismului cu un antigen. Acesta este raspunsul-memorie, principiul în baza căruia funcţionează imunitatea dobândită şi vaccinurile.? -IgM sunt imunoglobulinele secretate în cursul primului contact al organismului cu un antigen. Anticorpii sunt imunoglobuline capabile să se lege specific de antigenul care a determinat sinteza lor. Prin interacţiunea antigen-anticorp se formează complexe imune care, în funcţie de natura sau mărimea antigenului pot fi solubile sau se traduc prin precipitare, aglutinare (hemaglutinarea) sau neutralizare (în cazul virusurilor sau a toxinelor. După legarea antigenului devin accesibile zonele de legare ale sistemului complement ducând la activarea în cascadă a acestuia. Sistemul complement este un set de proteine şi glicoproteine plasmatice cu rol esenţial în apãrarea organismului. Unul din rolurile sale este acela că poate distruge complexele immune alături de celulele fagocitare (macrofage, limfocite T, polimorfonucleare neutrofile, monocite).[2,16,27]

2.4. Reacţia antigen-anticorp

Reacţia antigen-anticorp are loc în situaţia în care un organism sensibilizat (purtător de anticorpi) vine din nou în contact cu antigenul, într-o cantitate suficientă pentru a o declanşa. Această reacţie determină eliberarea de anticorpi, heparină, acetilcolină, proteaze şi hidrolaze.Rolul antigenilor nu este numai acela de a determina producerea de anticorpi specifici de către organismul-gazda ci şi acela de a activa sistemul inflamator al gazdei sau de a interveni în activarea complementului.[34] În marea lor majoritate alergenii sunt factori exteriori organismului, elemente din mediul extern şi sunt grupaţi după calea de pătrundere astfel : - Pneumoalergeni (polen, fulgi atmosferici, praf de casă, de origine animală, păsări, etc) - Alergeni alimentari şi digestivi (albuşul de ou, lapte de vacă, fragi, căpşuni, etc) - Alergeni de insecte (veninuri de insecte) -Alergeni medicamentoşi (antibiotice betalactamice, insulina, protamina, substanţe radiologice de contact, etc) - Alergeni chimici (profesionali sau nu)[2,29]

2.4.1. Tipuri de reacţii alergice

5

Se cunosc patru tipuri de reacţii alergice care au la bază o stare de hipersensibilizare  iar unele dintre ele pot fi produse şi de medicamente. Tipul I -Anafilactica reagin-imediata (hipersensibilizare imediată) este iniţiată de alergeni (sau antigeni) şi este dependentă de IgE.Ex. Şoc anafilactic, edem laringian, urticarie, rinită alergică sezonieră şi perenă, astm alergic, pruritul, dermatită atopică, manifestări alergice digestive. Tipul II –citotoxica şi citolitică. Anticorpii liberi, circulanţi de tip IgG şi IgM sunt specifici pentru anumite structuri din celula agresionată şi care se comportă ca antigene (A1) dând reacţii de tip antigen-anticorp. Tipul de reacţie citotoxică se întâlneşte în clinică în anemiile hemolitice (formarea autoimună sau după medicamente, agenţi infecţioşi care pătrund în organism), în leucopenii, în anemia pernicioasă având o pondere neclară. Tipul III – complex antigen-anticorp. Leziunile tisulare se dezvoltă datorită depunerii complexelor antigen-anticorp circulante capabile să acţioneze complementul în peretele vaselor şi ţesuturilor perivasculare. Se întâlneşte în boala serului unde complexele imune se depun în rinichi, inimă, vase sanguine, articulaţii, splină, unde poate apare distrugere vasculară şi necroză. Tipul IV –intarziata, mediată celular apare pentru că induce un flux mare celular de limfocite sensibilizate ce eliberează limfokine.Limfokinele sunt substanţe solubile ce au proprietatea de a atrage alte celule inflamatorii în zona de agresiune. Acest tip de reacţie apare ca forme clinice în tuberculoză, fenomenul de rejecţie de grefă şi dermatite de contact, alergii infecţioase de origine bacteriană, parazitară, virală, micotică.[2,30,34]

6

CAP. 3. HISTAMINA

Histamina este o amină care provine din histidină, în urma unei reacţii de decarboxilare. Pierderea grupării carboxilice îi conferă substanţei un caracter bazic prin activitatea pronunţată a grupării aminice.[2,17]

7

  Histamina este o amină biogenă care apare ca produs intermediar în metabolismul protidelor. Ea este răspândită atât în lumea plantelor cât şi în regnurile superioare.  În corpul uman cea mai mare cantitate de histamină se găseşte la nivelul plamani-lor, a pielii şi a mucoasei gastrice.  Din punct de vedere biologic şi fiziologic, histamine pentru om este:    -o substanţă fiziologică cu acţiune locală, -un hormon tisular,   -un mediator chimic. Histamina acţionează prin contactul direct cu diferite ţesuturi (vase de sânge, mucoase, glande cu secreţie externă), având un efect mai mult sau mai puţin iritant (în funcţie de sensibilitatea individuală) asupra acestora. Acţiunea de contact a histaminei este mult amplificată de efectul de hormon local, cele două aspecte necesitând o abordare comună. Ca hormon tisular (local), histamina provoacă dilatarea vaselor capilare şi contractarea vaselor mari. Ea măreşte permeabilitatea capilarelor, determină contractarea musculaturii netede şi măreşte secreţia de acid clorhidric în stomac. Histamina este responsabilă de apariţia stărilor alergice, mai ales a guturaiului produs de polen [9,12].   Acţiunea de hormon tisular a acestei amine, depinde de sensibilitatea receptorilor de histamină. Receptorii histaminici sunt situaţi la nivelul membranelor celulare. Histamina ca mediator chimic intervine atât în transmiterea impulsurilor nervoase, cât şi, mai ales, în activitatea mastocitelor (cele mai multe histamine sunt eliberate de către mastocite). Atunci când are loc o hiperproducţie endogenă de histamine sau când se înregistrează  un deficit a enzimei histaminaza (ferment ce degradează histamina), eozinofilele, numite şi acidofile - elemente figurate din rândul leucocitelor, sunt atrase spre ţesutul conjunctiv printr-un mediator chimic (factor chemotactic) eliberat de mastocite.   Eozinofilele migrate spre conjunctive, vor elibera enzime şi prostaglandine, care au tendinţa de a  inhibă histaminele eliberate de către mastocite. Deoarece eliberarea de histamine de către mastocite se face cu consum de energie şi de calciu ionic, de multe ori excesul în această amină conduce la instalarea unor crize de tetanie. Histamina se formează preponderent în elementele celulare fixe ale ţesutului conjunctiv (mastocite) precum şi unele leucocite (bazofile). Histamina din organism mai poate să provină direct din sursele de hrană (histamina exogenă) sau din reacţiile biochimice ce au loc în organismul uman (histamina endogenă). Este discutabil şi destul de puţin probabil ca histamina din hrană să îşi manifeste nocivitatea în mod direct, mai ales că, după cum se ştie alimentele histaminofore pot fi sărace în histamine libere, ele producând mai degrabă o reacţie de tip alergic, care conduce la o secreţie endogenă sporită de histamină.   Histamina, în cantitate mică, dacă are o scurtă existenţă în această formă (în mod normal se înlocuieşte ciclic), este benefică organismului uman, având un rol stimulent şi reglator al ţesuturilor din corp. Histamina stimulează secreţiile gastrice, produce vasodilataţie periferică, provoacă vasoconstricţia vaselor mari, măreşte permeabilitatea capilară, creşte sensibilitatea cutanată amplificând senzaţiile neplăcute (mâncărimea) sau cele plăcute (excitaţia sexuală, orgasmul). Persoanele sensibile la diferite substanţe nenocive pentru majoritatea oamenilor, suferă

8

efectele unui nivel crescut al histaminei în organism.   După cum am mai arătat, nu histamina din hrană produce excesul histaminei din corp, ci diferiţi alergeni (polen anemofil, alimente histaminofore, acarieni, etc.). Sensibilitatea la această amină se manifestă prin semne ca: urticarie, edem, hipotensiune (rar - hipertensiune), hiperaciditate gastrică, arsuri în zona cardia a stomacului, stări alergice, pusee astmatice, contracţii involuntare ale muşchilor, cefalee pulsatilă, tahicardie, înroşirea pielii, şoc anafilactic. Aceste semne  apar sau nu asociate, în funcţie de sensibilitatea receptorilor histaminici. Eliminarea histaminei din organism este neglijabilă. Mai puţin de 3% din histamină se excretă pe cale renală cu structură neschimbată. Pentru a se putea debarasa de acest compus, organismul trebuie mai întâi să-l degradeze. Neutralizarea histaminei se face sub cataliză enzimatică, sub acţiunea fermentului histaminaza. Organismul uman nu dispune de mecanisme eficiente de neutralizare a excesului de histamină. Cele mai multe substanţe endogene, care limitează cantitatea de histamină, nu sunt antihistaminice propriu-zise, deoarece nu blochează receptorii (H1, H2, H3) histaminici de pe suprafaţa membranelor celulare. Antihistaminicele propriu-zise sunt întotdeauna substanţe de sinteză, care posedă capacitatea de a bloca receptorii histaminici, ele neavând similitudine în natură. Deşi nu există antihistaminice naturale propriu-zise, o serie de principii active deorigine vegetală acţionează pe căi indirecte, în sensul diminuării excesului şi sensibilităţii la histamină.[2,13,17,26]

CAP.4. TRATAMENTUL TULBURĂRILOR ALERGICE

Terapia antialergică are la baza câteva principii generale : A) eliminarea alergenului pe cât posibil B) măsuri de igienă precum păstrarea curăţeniei pentru diminuarea acarienilor, a părului de animale de casă, etc. C) tratamentul antialergic specific sau imunoterapia specifică cu alergen, cunoscută iniţial ca desensibilizare specifică (hiposensibilizare) presupune identificarea alergenului, îndepărtarea lui sau evitarea contactului cu el. D) tratamentul nespecific în bolile alergice vizează combaterea modificărilor fiziopatologice prin mijloace care acţionează patogenic sau simptomatic, reducând astfel sau prevenind manifestările clinice.[2] Terapia nespecifică a bolilor alergice sau cu o componentă alergică cuprinde o serie de grupe de medicamente care influenţează eliberarea şi fixarea mediatorilor dintre care amintim:

antihistaminice antiserotoninice adrenalina (antagonist fiziologic al histaminei) corticosteroizi inhibitorii degranulării mastocitare imunodepresive psihotrope

Utilizarea acestor clase de medicamente reprezintă o alternativă extrem de viabilă, avantajoasă prin efectele favorabile şi extrem de constante în terapia antialergică.[2,15]

9

CAP.5. ANTIHISTAMINICELE H1

5.1. Baze farmacocinetice

Antihistaminicele se absorb bine din intestin. Timpul de înjumătăţire este relativ scurt pentru cele din prima generaţie, dar mai durabil pentru majoritatea celor din a doua generaţie. Epurarea se face predominant prin metabolizare hepatică. În cazul astemizolului, loratadinei şi terfenadinei, aparţinând celei de a doua generaţii, metabolizarea poate fi întârziată prin medicamente cu proprietăţi inhibitorii enzimatice. Cetirizina este epurată predominant prin eliminare renală.[2]

5.2. Baze farmacodinamice (Acţiuni)

Majoritatea antihistaminicelor aparţinând primei generaţii au efect sedativ. Cele din grupa etanolaminelor (difenhidramina, doxilamina) ca şi unele fenotiazine, de exemplu prometazina, produc sedarea marcată, uneori utilă, de multe ori nedorită. Unele antihistaminice au proprietăţi antivomitive, fiind active în răul de mişcare, datorită acţiunii anticolinergice centrale. În această categorie sunt cuprinse difenihidramina, doxilamina, ciclizina, meclozina, prometazina. Acţiunea anticolinergica marcată face utilă clorfenoxamina ca anti-parkinsonian.[2.27] Compuşii fenotiazinici, de felul prometazinei, au şi acţiune blocantă alfa-adrenergica slabă, care poate fi cauza de hipotensiune ortostatică. Efectul antiserotoninic marcat al ciproheptadinei încadrează acest antihistaminic într-o grupă farmacodinamică aparte. Unele antihistaminice din prima generaţie au efect anestezic local, cum este cazul prometazinei sau difenhidraminei. Acţiunea antihistaminică, utilă în unele alergii de tip anafilactic, se datorează blocării competitive a receptorilor histaminergici de tip H1. Ketotifenul, mequitazina, loratadina, terfenadina au în plus o acţiune de inhibare a degranulării mastocitelor, respectiv inhibă eliberarea de histamină şi alţi mediatori chimici ai reacţiei alergice de tip anafilactic.Durata efectului antihistaminic pentru o bună parte dintre acestea durează 4-8 ore, ceea ce obligă la administrarea a 3-4 doze/zi. Câteva antihistaminice au efect de durată mai lungă, de 12-14 ore, ceea ce permite administrarea în două prize sau într-o singură doză/zi. Din această categorie fac parte clorfenoxamina, clemastina, meclozina, prometazina şi dintre cele din a doua generaţie : loratadina, terfenadina, cetirizina. Pentru astemizol, durata efectului depăşeşte 24 ore.[2,27]

5.3. Baze farmacotoxicologice (reacţii adverse)

Antihistaminicele H1 produc relativ frecvent efecte adverse, care sunt în general uşoare şi dispar după întreruperea tratamentului. Deprimarea SNC se manifestă prin astenie, somnolenţă, ameţeli, tulburări de concentrare. Pentru a combate aceste efecte se administrează doză mai mare seara, iar în timpul zilei se asociază cu cafeina. Unele antihistaminice H 1 pot produce stimularea SNC cu euforie, nelinişte, insomnie, confuzie, tremurături, halucinaţii. Aceste tulburări apar mai ales în supradoze la copii. Persoanele cu leziuni cerebrale pot prezenta convulsii la supradoze antihistaminice H1. Antihistaminicele H1 mai produc : tulburări digestive (hiporexie, hiposalivatie, vome, diaree, constipaţie)  ; reacţii alergice, mai frecvent după aplicaţii locale ; tulburări sanguine (leucopenie, agranulocitoză, anemie hemolitică). Antihistaminicele H1 cu efecte anticolinergice pot produce hiposalivatie, tahicardie, greutate la micţiune, tulburări de vedere. Cele cu efecte antiserotoninice (ciproheptadina, ketotifen) produc creşterea apetitului.

10

Intoxicaţia acută : Antihistaminicele H1 pot provoca intoxicaţii acute, voluntare sau accidentale. Fenomenele dominante sunt somnolenţa sau somn până la comă şi acţiuni de tip anticolinergic (midriază, tahicardie, hiperemia tegumentelor).[2,26]

5.4. Farmacoterapie (indicaţii)

Antihistaminicele H1 reprezintă un tratament simptomatic-patogenic al manifestărilor alergice. Efectele lor sunt cu atât mai evidente cu cât participarea histaminei la manifestările respective este mai mare. În polenoze (febra de fân, coriza spastică sezonieră, rinită spasmodică periodică, guturai de fân), efectele sunt adesea intense, dar uneori sunt necesare doze mari. Antihistaminicele H1 scad hipersecreţia nazală şi frecvenţă strănutului, dar influenţează mai puţin congestia mucoasei. Uneori chiar dacă un antihistaminic este inactiv la un bolnav, o altă substanţă poate fi eficace. Mai mult, după o perioadă de eficacitate, un antihistaminic poate deveni inactiv iar în acest caz se schimbă substanţă şi după un timp se poate reveni la prima. Antihistaminicele sedative sunt mai eficiente în rinita alergică. Efecte bune se obţin cu antihistaminicele H1 în urticarie, edem angioneurotic, afecţiuni pruriginoase. Antihistaminicele H1 cu efect antiemetic sunt active în răul de mişcare. Alte indicaţii: vome postoperatorii şi de sarcină, în preanestezie (antihistaminicele H1 cu efecte sedative), sindrom parkinsonian, prurit în boala Hodgkin, la bolnavi cu radioterapie.[22,28] În prescrierea antihistaminicelor H1 se va avea întotdeauna în vedere efectele asupra SNC. Substanţele sedative ale SNC (fenotiazine, clorfenoxamina) se folosesc ca “antihistaminice de noapte”, înainte de culcare şi la bolnavii care stau în pat. Sunt preferate în cazurile de hiperexcitabilitate neuropsihică. Substanţele fără efecte sedative sunt numite ‘antihistaminice de zi’ şi sunt recomandate în tratament ambulator (cloropiramina, feniramina). Există bolnavi care reacţionează diferit la antihistaminice, în ceea ce priveşte efectul asupra SNC. De ex: clorfenoxamina, puternic sedativ la mulţi bolnavi, nu produce deloc sedare la unii, în timp ce feniramina, bine suportat în general, determină în unele cazuri efecte sedative intense.[26,34]

5.5. Farmacoepidemiologie (contraindicaţii)

Sunt contraindicate: - În hipersensibilitatea la medicamentul (ele) respectiv (e); - În tratamentul ambulator la pacienţii cu activităţi ce implicã atenţie şi

coordonare motorie importantã (conducãtori auto, dispeceri, persoane ce lucrează la înălţime)(Anti-H1 din "vechea" generaţie);

- Anterior efectuãrii testelor cutanate de hipersensibilitate.Se impune prudentã:

- În insuficienţa hepatică şi renală gravă; - La gravide; - Eventual la femei, se recomandã tratament cu anticoncepţionale, pe perioada

tratamentului cu Anti-H1, pentru a evita sarcina; - La copii şi vârstnici, dacã nu existã o experientã terapeuticã anterioarã cu

medicamentul respectiv; - În epilepsie.

• Nu sunt active: - În şocul anafilactic, angioedem şi au efecte benefice limitate în astmul bronşic (practic contraindicate ca monoterapie în aceste boli);[4,29]

11

5.6. Interacţiuni medicamentoase

Asocierea cu baclofen, barbiturice, benzamide, benzodiazepine, buspirona, butirfenone, clonidina şi înrudite, deprimante SNC, dextropropoxifen, fenotiazine, fluvoxamina şi sertralina, mianserina, neuroleptice, primidona, duce la sinergism cu activitate deprimantă SNC, în plus, barbituricele şi primidona stimulează metabolizarea hepatică a substanţelor asociate cu scăderea nivelurilor plasmatice ale acesteia din urmă. Se recomandă atenţie în ambulator, la conducătorii auto şi la utilizatorii maşinilor de fineţe.[4]Dintre antineoplazice hidroxiureea are efecte deprimante pe SNC, care pot semăna cu cele ale substanţei associate, cu risc de ameţeli şi somnolenţăAsocierea cu sulfamide hipoglicemiante prezintă riscul apariţiei unei trombocitopenii reversibile, deci trebuie controlată periodic hemograma.Asocierea cu chinidina şi înrudite, clozapina şi olanzapina, glutetimida, disopiramida determină o creştere a efectelor anticolinergice ale celor două substanţe.Asocierea cu alcoolul sau cu medicamente care conţin alcool conduce la mărirea efectului sedative.[4,33]Prin asocierea antihistaminicelor H1 nesedative, astemizolul şi terfenadina, se poate antrena torsada vârfurilor, în prezenţa hipopotasemiei induse de: diuretice hipokaliemiante (furosemid şi înrudite) glucocorticoizi, laxative stimulante, mineralocorticoizi. Aceeaşi consecinţă apare în urma asocierii cu clonidina şi înrudite, chinolone, sparfloxacina, disoperamida, pentamidina, sotalol şi atenolol. În toate cazurile este necesară o supraveghere EKG.Fluvoxamina sau sertralina inhibă metabolismul hepatic al astemizolului şi terfenadinei cu creşterea nivelurilor plasmatice, fapt ce poate agrava cardiotoxicitatea lor.Macrolidele, în special eritromicina administrate pe cale intravenoasă dar şi troleandomocina, medicamicina şi claritromicina, pot scădea metabolismul hepatic al antihistaminicelor H1 cu creşterea concentraţiei plasmatice ale acestora din urmă. Această asociere poate favoriza apariţia torsadei vârfurilor precum şi a altor aritmii ventriculare.[4]

CAP.6. CLASIFICAREA ANTIHISTAMINICELOR H1

Antihistaminicele H1 au fost clasificate de-a lungul anilor în trei clase diferite:Prima generaţie (antihistaminice de noapte)  : prometazina, clorfeniramina, clemastina, hidroxizina, clorfenoxamina, difenhidramina.A doua generaţie (antihistaminice de zi)  : astemizol, terfenadina, cetirizina, fexofenadina.A treia generaţie : desloratadina (metabolit activ al loratadinei).[20,29] Din punct de vedere chimic antihistaminicele H1 se clasifică în şase clase :

Alchilamine Piperazine Piperidine Etanolamine Etilendiamine Fenotiazine Alte medicamente antihistaminice, antialergice[20,29]

6.1. Alchilamine

• Acţiuni antihistaminice H1 specifice. • Efecte anticolinergice moderate.

12

• Sedare moderatã. Sedarea se datorează deprimării SNC, există şi situaţii în care unele persoane au reacţie inversă, adică de agitatie- stimulare SNC.

6.1.1. Clorfeniramina (generaţia I)

Forme farmaceutice: Chlorpheniramine cpr. 4 mg Clorfeniramin cpr. 4 mg Forma de prezentare: Cutii conţinând 1 blister cu 20 comprimate. Compoziţie: 4 mg de clorfeniramin maleat Acţiune terapeutică: Antihistaminic cu efect sedativ foarte slab. Efectul apare la 15-60 minute de la administrare şi durează 4-12 ore. Indicaţii: În dermatologie: urticarie acută şi cronică, eczeme exantematice, neurodermită, dermatită herpetiformă. Prurit, eritem solar, înţepături de insecte. În medicina internă: boala serului, astm bronşic, migrenă, colită mucoasă, alergii medicamentoase. În oftalmologie: procese alergice oculare (conjunctivita foliculară cronică), blefaroconjunctivita cu eczemă palpebrală, sclerita recidivantă. În O.R.L.: rinita vasomotorie, coriza de fân. În chirurgie: spasm bronşic produs de narcoză inhalatorie, profilaxia şocului transfuzional. Reacţii adverse: Poate apărea somnolenţă şi oboseală numai la doze mari. Iritaţia gastrică apare rar şi poate fi evitată prin administrarea medicamentului în timpul mesei. Contraindicaţii: Insuficienţa renală şi hepatică avansate, stări depresive, epilepsie, sensibilizare la clorfeniramin. Nu se recomandă conducătorilor auto şi celor a căror meserie necesită un simţ perfect al echilibrului. Mod de administrare: Adulţi: ½ - 1 comprimat de 3-4 ori pe zi. Copii: 0,35 mg/kg corp/zi, divizate în patru prize.[2,24]

6.1.2. Dimetindena (generaţia I) Forme farmaceutice: Fenistil sol. int. 0,1%

Fenistil gel 0,1%; Fenistil retard cpr. 2,5 mg.

Principiu activ: dimetinden maleat 1 mg.

13

Excipienţi: conservant E218, etanol 5%. Acţiune farmaceutică: Este un derivat fenindenic, este un antagonist al receptorilor H 1, are activitate antikininica, uşoare efecte anticolinergice şi sedative însă fără proprietăţi antiemetice, reduce hiperpermeabilitatea capilară ulterioară reacţiilor de hipersensibilizare imediată. Prin asocierea cu un antagonist de receptori H2, Fenistil-ul suprimă virtual toate efectele circulatorii ale histaminei. Proprietăţi farmacocinetice: Biodisponibilitatea sistemică a dimetindenului picături este aproximativ 70%. După administrarea orală de picături, concentraţia plasmatică maximă este atinsă în 2 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatic este de 6 ore. La concentraţii cuprinse între 0,2-5 mmoli rata de legare a dimetindenului maleat de proteinele plasmatice este de aproximativ 90%. Metabolizarea substanţei active include hidroxilare şi metoxilare. Dimetindenul şi metaboliţii acestuia se elimină predominant prin bilă şi urină, doar 5-10% sub formă nemodificată. Indicaţii: tratamentul simptomatic al reacţiilor alergice: urticarie, alergii ale căilor respiratorii superioare precum febra fânului şi rinita perenă, alergii alimentare şi medicamentoase. Prurit de variate etiologii, cu excepţia pruritului colestatic. Prurit în bolile eruptive, ca de exemplu în varicelă, înţepături de insecte sau ca adjuvant în eczemă şi alte dermatoze pruriginoase de origine alergică. Mod de administrare: Adulţi şi copii peste 12 ani: doza uzuală zilnică variază între 3-6 mg dimetinden maleat, divizată în 3 prize; aceasta corespunde: picături 1mg/ml:20-40 picături, de trei ori pe zi. Pacienţilor cu tendinţă de somnolenţă li se recomandă 40 de picături înainte de culcare şi 20 de picături dimineaţa, la micul dejun. Copii: Doza uzuală zilnică este de aproximativ 0,1 mg/kg corp. Astfel, pentru copii cu vârsta cuprinsă între o lună şi 12 ani, doza uzuală zilnică este:

Vârsta Doza în mg de 3 ori pe zi

Picături în mg/ml (0,05 mg-picatura) de 3 ori pe zi

1-12 luni 0,15-0,5 mg 3-10 picături 1-3 ani 0,5-0,75 mg 10-15 picături 3-12 ani 0,75 - 1 mg 15-20 picături

20 picături = 1 ml = 1 mg de dimetinden maleat Contraindicaţii: Hipersensibilitate la unul din componenţi, copii sub o lună, în special la copii prematuri. Precauţii: Glaucom, retenţie urinară asociată tulburărilor uretroprostatice, boli obstructive pulmonare cronice. La copii, antihistaminicele pot provoca agitaţie. Sub vârsta de 1 an, efectul sedativ al Fenistil-ului poate provocă episoade de apnee în timpul somnului. Fenistil-ul alterează abilitatea conducătorilor auto şi capacitatea de concentrare, motiv pentru care se recomandă precauţie în cazul acivitatilor care necesită atenţie crescută. Sarcină şi alăptare: Studiile efectuate pe animale nu au demonstrate nici un risc fetal, însă nu există date umane. Astfel Fenistil-ul trebuie utilizat doar când beneficiile terapeutice pentru mamă depăşesc eventualele efecte negative care pot surveni asupra fătului. Deşi studiile relevă eliminarea unor cantităţi neglijabile de dimetinden prin laptele matern, nu se recomandă administrarea Fenistil-ului în perioadă de alăptare. Reacţii adverse: Frecvent: somnolenţă, în special la începutul tratamentului şi la doze mari Ocazional: Tulburări gastrointestinale (greaţă), uscăciunea gurii şi/sau a gâtului, vertiji, agitaţie, cefalee. Cazuri izolate: edem, erupţii cutanate, spasme musculare, tulburări respiratorii.

14

Interacţiuni: Poate potenţa efectul sedativ al medicamentelor care deprimă sistemul nervos central (tranchilizante, hipnotice, alcool etc.). Ingestia concomitentă a Fenistil-ului cu alcoolul determină încetinirea marcată a reflexelor. Administrarea concomitentă a IMAO poate creşte efectul antimuscarinic şi deprimant asupra SNC ale histaminicelor. Efectul antimuscarinic al antidepresivelor triciclice şi medicamentelor anticolinergice se poate însuma cu cel al antihistaminicelor, crescând riscul decompensării glaucomului. Supradozare: Ca alţi agenţi antihistaminici supradozarea poate produce: deprimarea SNC, cu somnolenţă sau stimularea SNC şi efecte antimuscarinice (în special următoarele semne: excitaţie, ataxie, tahicardie, halucinaţii, spasme tonice sau clonice, midriază, uscăciunea gurii etc.) Este posibilă de asemenea şi hipotensiunea. Nu s-au înregistrat cazuri mortale de intoxicaţie cu Fenistil şi nu există un antidot în cazul supradozarii antihistaminice. Măsurile de urgenţă care se iau sunt: provocarea vărsăturilor, lavaj gastric, administrare de cărbune activat, laxative saline şi se impune asistentă cardiorespiratorie. Condiţii de păstrare: Picăturile de fenistil se păstrează ferite de lumină şi căldură.[2,24]

6.2. Piperazine

6.2.1. Meclozina (generaţia I)

Forme farmaceutice: Emetostop cpr. 25 mg, Postafen Compoziţie: Un comprimat conţine clorhidrat de meclozina 30 mg şi excipienţi: lactoză monohidrat, amidon de porumb, celuloză microcristalină tip 102, povidona K 25, galben de chinolină (E 104), stearat de magneziu, talc. Indicatii: Prevenirea şi tratamentul simptomelor asociate cu răul de mişcare: greaţă, vărsături, ameţeli. Tratamentul simptomatic al crizelor vertiginoase asociate cu alte boli ce afectează aparatul vestibular (labirintita, boala Meniere). Contraindicaţii: Hipersensibilitate la clorhidratul de meclozina sau la oricare dintre excipienţii medicamentului, copii sub 12 ani. Reacţii adverse: Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost: somnolenţa, xerostomie (uscaciune a gurii), stare de slăbiciune. S-au mai raportat tulburări gastro-intestinale şi, în cazuri rare, vedere neclară. Alte reacţii adverse includ: urticarie, acnee, nervozitate, euforie, insomnie, excitaţie, halucinaţii, inapetentă, greaţă, vărsături, diaree, constipaţie, diplopie (vedere dublă), ameţeli, tahicardie cu inducerea hipotensiunii arteriale, disurie (urinare dureroasă, dificilă), retenţie de urină. Mod de administrare: Adulţi şi copii cu vârsta peste 12 ani Răul de mişcare: Doza iniţială de 25-50 mg clorhidrat de meclozina se administrează cu o oră înainte de plecare, pentru protecţie împotriva răului de mişcare. Apoi, doza poate fi repetată la fiecare 24 ore pe toată durată călătoriei. Vertij: Pentru controlul vertijului asociat cu boli ce afectează aparatul vestibular, doza zilnică recomandată este de 25-100 mg clorhidrat de meclozina administrată în mai multe prize, în funcţie de răspunsul clinic. Precauţii: Teste cutanate. Administrarea Emetostop trebuie întreruptă cu cel puţin 3 zile înaintea efectuării unui test cutanat cu substanţe alergene pentru a evita obţinerea unor rezultate fals negative.

15

Excipienţi cu efect cunoscut. Medicamentul conţine lactoză şi este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni ereditare rare: intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbtie a glucozei/galactozei. Sarcina şi alaptarea: Nu sunt disponibile suficiente date privind siguranţa administrării la gravide. În studiile de teratogenitate la şobolan, clorhidratul de meclozina administrat femelelor gestante în doze de 25-50 ori mai mari decât cele administrate la om, a produs palatoshizis la pui. Clorhidratul de meclozina se va administra în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar şi numai după o atentă evaluare a raportului beneficiu matern/risc potenţial fetal. Administrarea în timpul alăptării nu este recomandată.

6.2.2. Oxatomida (generaţia I) Forme farmaceutice: Barbet cpr. 30 mg, Tinset cpr. 30 mg Prezentare farmaceutică: Comprimate conţinând 30 mg oxatomida (cutie cu 30 buc.). Acţiune terapeutică: Antialergic cu două moduri de acţiune. Inhibă eliberarea mediatorilor chimici, ca histamina şi serotonina, din mastocite şi blochează efectul acestor mediatori (histamina, serotonina, SRS-A-slow-reacting substance of anaphylaxis (substanta lent reactivă a anafilaxiei) asupra receptorilor specifici. Produsul este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal, 91% din el circulând legat de proteinele plasmatice. Se excretă prin fecale şi urină. Indicaţii: Curativ şi preventiv în tratamentul afecţiunilor alergice, în special rinite şi conjunctivite alergice, urticarie, alergie alimentară, astm la copii. Mod de administrare: Adulţi: 1 comprimat de 2 ori pe zi, doza care poate fi crescută la 2 comprimate de 2 ori pe zi. Copii: între 15 şi 35 kg, 1/2 comprimat pe zi; cu greutate mai mare de 35 kg, 1 comprimat pe zi, de preferat seara. Oxatomida poate fi asociată cu alte antihistaminice sau antialergice. Atenţie! Tinsetul în monoterapie nu poate constitui un tratament eficient în manifestările alergice acute, ca şocul anafilactic sau criza de astm bronşic. Ca şi celelalte antihistaminice, oxatomida are efect depresiv central. Iniţial, automobiliştii sau cei care sunt implicaţi în acţiuni ce necesită un bun echilibru şi exactitate a mişcărilor trebuie să-şi verifice reactivitatea în cursul tratamentului, hotărându-se ulterior dozajul şi momentul administrării. Se recomandă evitarea băuturilor alcoolice în cursul tratamentului. Reacţii adverse: Sedare, uneori uscarea gurii, creşterea apetitului. La nevoie doza poate fi redusă. Dozajele mai induc riscul unor efecte extrapiramidale, în special la copii. Contraindicaţii: Sarcină, femei care alăptează (nu sunt făcute studii suficiente), copii sub 2 ani.

6.2.3. Cetirizina (generaţia II)

Forme farmaceutice : Alerid comp.10 mg, Zyrtec comp.10 mg, Cetirine comp. 10 mg Proprietăţi: Medicament antihistaminic cu o puternică acţiune antialergică, fără efect sedativ. Posedă o deosebită afinitate pentru receptorii histaminei H1, şi nu are efecte

16

anticolinergice şi antiserotoninice. Nu produce efecte sedative şi nu interferează cu activităţi mentale care solicită concentrare, atenţie său memorare. Acţiune: Cetirizina este un puternic antagonist al receptorilor H1, fără efecte semnificative anticolinergice sau antiserotoninice. Studiile farmacologice au evidenţiat faptul că administrarea dozelor active nu a produs somnolenţă şi nu a cauzat schimbări în comportament. Aceasta se poate explica prin netraversarea barierei hemato-encefalice de către substanţă. Cetirizina inhibă în faza incipientă eliberarea histaminei responsabilă de apariţia reacţiei alergice şi de asemenea încetineşte migrarea celulelor inflamatorii, eliminând eliberarea mediatorilor asociaţi răspunsului alergic întârziat. Cetirizina asigură de asemenea un efect protector împotriva bronho-spasmului indus de histamina inhalată de către astmatici. Indicaţii: Rinite alergice, conjunctivite alergice, iritaţii, urticarie, dermografism, exeme cu localizare diversă, dermatite de contact, reacţii alergice acute datorate unor toxiinfecţii alimentare şi înţepături de insecte. Mod de administrare: 10 mg, o dată pe zi, per oral. Contraindicaţii: Sarcină, mame care alăptează şi copii. Reacţii adverse: Cetirizina are efect redus sau nesemnificativ asupra funcţiilor psihomotorii, având o incidenţa scăzută a sedării, similară cu placebo. Reacţiile adverse raportate la doza recomandată sunt reduse şi constau în somnolenţă, cefalee, ameţeală, stare de agitaţie, uscăciune a gurii şi disconfort gastrointestinal. Precauţii: Studiile clinice asupra cetirizinei, pentru doze zilnice de până la 25 mg prescrise unor subiecţi sănătoşi nu au relevat efecte asupra capacităţii de concentrare şi timpului de reacţie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu depăşească doza recomandată dacă desfăşoară activitate de conducere auto sau manipulează utilaje. Grupe de risc ridicat: Copiii: Cetirizina nu este recomandată la copii sub 12 ani datorită lipsei studiilor clinice. Sarcină şi alăptare: Nu există suficiente date cu privire la siguranţa administrării cetirizinei în timpul sarcinii. De aceea nu se recomandă la femeile gravide. Mamele care alăptează sunt de asemenea sfătuite să nu consume acest medicament. Persoane în vârsta: O anumită reducere a dozei poate fi necesară dacă funcţiile renale sunt alterate. Deficienţe renale: Frecvenţă administrării şi dozele trebuie adaptate la pacienţii cu probleme renale.

6.3. Piperidine

6.3.1. Bamipina

Forme farmaceutice: Soventol cpr. Film 50 mg, taumidrine Compoziţie 1 comprimat conţine 50 mg hidroclorură de bamipina. Acţiune terapeutică: Soventol este util în tratarea reacţiilor de hipersensibilitate (alergii) şi are o acţiune liniştitoare asupra pruritului. Acţiunea sa durează 6-8 ore.Indicaţii: Soventol este folosit la tratamentul pruritului de diferite cauze, bolilor de piele pruriginoase (ca de ex.: urticaria), guturaiului de fân, iritaţiilor, şi alte procese alergice ale pielii şi mucoaselor, ca şi bolii excursiilor. Prin administrarea de Soventol se poate sprijini tratarea cu Soventol Gel a tulburărilor pielii, de ex. Înţepături de insecte, arsuri solare, urticarie. Doze şi mod de administrare: Dacă nu este prescris altfel, dozarea pentru copii peste

17

12 ani şi adulţi este în general de 1-2 comprimate la nevoie de 3-4 ori pe zi. Comprimatele se înghit nemestecate cu puţină apă. Atenţie! Soventol nu trebuie utilizat după depăşirea datei de expirare. Medicamentul trebuie ţinut în locuri inaccesibile copiilor! Indicaţii deosebite: Soventol poate modifică capacitatea de reacţie în aşa fel, încât poate fi periclitată circulaţia stradală sau folosirea unei maşini; acesta mai ales în caz de interacţiune cu alcoolul. Forma de prezentare: flacoane de 20 comprimate, 50 comprimate. Contraindicaţii: A nu se utiliza în caz de glaucom cu unghi închis şi hipertrofie de prostată. Nu sunt indicate tabletele Soventol la copiii sub 12 ani.   Gravidele trebuie să consulte medicul înaintea utilizării Soventolului. Reacţii adverse: Ca majoritatea antihistaminicelor Soventol poate duce la oboseală. La pacienţi sensibili sau la dozare prea mare pot apărea ocazional o uşoară uscăciune a gurii, tulburări de vedere ca şi greutăţi de urinare (mai ales la afecţiuni de prostată). Aceste fenomene nu sunt de durată şi dispar la scăderea dozei. Reacţii de hipersensibilitate apar rar, după experienţă de până acum. Interacţiuni cu alte medicamente: până în prezent nu se cunosc.

6.3.2. Astemizol (generaţia (II)

Forme farmaceutice: Astemisan cpr. 10 mg Acemiz cpr. 10 mg, susp. Int. 5 mg/ml Hismanal cpr. 10 mg, sol int. 1 mg/ml Prezentare farmaceutică: Hismanalul este un antagonist al histaminei H 1, pentru uz oral. Hismanalul se prezintă sub formă de comprimate fragmentabile, cu sant median. Fiecare comprimat conţine 10 mg astemizol. Ingredientele inactive ale comprimatelor sunt: lactoză, amidon de porumb, celuloză microcristalină, amidon de cartof pregelatinizat, polividona, stearat de magneziu, bioxid de siliciu coloidal anhidru şi lauril sulfat de sodiu (formula8). Indicaţii: Hismanalul este indicat în tratamentul rinitei alergice sezoniere şi perene, conjunctivitei alergice, urticariei cronice şi a altor afecţiuni de natură alergică. Contraindicaţii: Hipersensibilitate cunoscută la astemizol sau la oricare din ingredientele inactive. Deoarece Hismanalul este metabolizat extensiv de către ficat, administrarea sa este contraindicată pacienţilor cu disfuncţii hepatice grave. Administrarea concomitentă a oricăruia dintre următoarele medicamente: antifungice de tip azol, destinate administrării orale sau parenterale; antibiotice macrolide (exceptând azitromicina); inhibitori selectivi pentru reabsorbtia serotoninei; inhibitori ai proteazei HIV; mibefradil; chinina în doze terapeutice, este contraindicate. (Vezi "Interacţiuni") Precauţii: Doza zilnică recomandată (vezi "Mod de administrare") nu trebuie depăşită. Pacienţii suferind de afecţiuni care dau naştere unei prelungiri a intervalului QT pot prezenta prelungirea acestuia şi/sau o aritmie ventriculară în timpul tratamentului cu astemizol. În consecinţă, este contraindicată administrarea acestuia pacienţilor cu sindrom QT congenital, pacienţilor trataţi cu medicamente ce prelungesc intervalul QT (incluzând antiaritmice, terfenadina sau eritromicina) sau pacienţilor cu hipocalcemie necorijata. Interacţiuni: Hismanalul nu potenţează efectele alcoolului sau ale altor deprimante ale sistemului nervos central. Principala cale de metabolizare a astemizolului este prin CYP3A4.

18

Utilizarea concomitentă a medicamentelor ce inhibă aceste enzime poate duce la concentraţii plasmatice crescute ale astemizolului, sporind riscul de prelungire a QT. De aceea, este contraindicată utilizarea concomitentă a următoarelor medicamente: antifungice de tip azol, destinate administrării orale sau parenterale; antibiotice macrolide (exceptând azitromicina - un studiu "în vivo" a arătat că aceasta are un efect neglijabil asupra biodisponibilizarii astemizolului); inhibitori selectivi pentru reabsorbtia serotoninei (ex. Nefazodona); inhibitori ai proteazei HIV (ex. Ritonavir şi indinavir - studiile "în vitro" arată că saquinavirul este doar un inhibitor slab); mibefradil. S-a stabilit că există o interacţiune între doze terapeutice de chinină şi astemizol. Sarcină şi alăptare: La animale, astemizolul nu afectează fertilitatea şi nu este teratogen. La doze foarte mari (40 mg/kg corp), a fost observată embriotoxicitate la şobolani, dar nu şi la iepuri. Un studiu pe o populaţie numeroasă a demonstrat că Hismanalul nu sporeşte riscul apariţiei anomaliilor la făt. Hismanalul poate fi administrat în timpul sarcinii doar dacă beneficiile anticipate justifică riscurile potenţiale la care este expus fătul. La câini, astemizolul şi metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele matern în concentraţii foarte scăzute. Dacă utilizarea Hismanalului este considerată esenţială, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc privind alăptarea. Efecte asupra capacităţii de conducere auto sau de exploatare a altor maşini:În doza recomandată, Hismanalul nu afectează capacitatea de a desfăşura activităţi ce solicită vigilenţa. Mod de administrare: Adulţi şi copii peste 12 ani: 1 comprimat (10 mg)/zi. Copii între 6 şi 12 ani: 1/2 comprimat (5 mg)/zi. Doza zilnică recomandată nu trebuie depăşită. Comprimatele de Hismanal nu se indică copiilor sub vârsta de 6 ani. Reacţii adverse: Hismanalul nu produce efecte secundare sedative sau anticolinergice. În cazul unor tratamente de lungă durată se pot înregistra creşteri ponderale. Au fost semnalate rare cazuri de hipersensibilitate la astemizol: angioedem, bronhospasm, fotosensibilitate, prurit, erupţii cutanate, reacţii anafilactice. De asemenea, au fost înregistrate şi cazuri izolate de convulsii, parestezii benigne, mialgii/artralgii, edeme, tulburări de dispoziţie, insomnii, coşmaruri, creşterea transaminazelor şi hepatite. În majoritatea cazurilor nu s-a putut evidenţia în mod clar o relaţie cauzală directă cu administrarea Hismanalului. Supradozare Simptome. Deşi au fost raportate cazuri de supradozare fără efecte patologice, s-au înregistrat şi cazuri rare de efecte adverse cardiovasculare cu risc vital, precum: prelungirea intervalului QT, torsada vârfului sau alte aritmii ventriculare, la pacienţi care au depăşit substanţial dozele de astemizol prescrise. Rareori însă, torsade ale vârfului (aritmii) s-au înregistrat chiar şi la doze de numai 20-30 mg/zi (de 2-3 ori mai mari decât cele recomandate). În unele cazuri, aritmiile severe au fost precedate sau asociate cu unul sau mai multe episoade de sincope. De aceea, apariţia sincopelor la pacienţii trataţi cu astemizol impune sistarea imediată a tratamentului, evaluare clinică corespunzătoare, inclusiv testare electrocardiografică.Tratament. În caz de supradozare, se recomandă măsuri suportive: lavaj gastric şi evacuare gastrică, urmate de administrarea de cărbune activ. Totodată, se impune monitorizarea EKG a pacientului, pe toată perioadă în care se înregistrează QT prelungit. Poate fi necesar un tratament adecvat cu antiaritmice, dar se vor evita preparatele care prelungesc intervalul QT. Studiile efectuate pe pacienţi cu insuficientă renală sugerează ca dializa nu grăbeşte eliminarea medicamentului.Proprietăţi: Farmacodinamica: Hismanalul este un antihistaminic (antagonist H1) puternic şi cu acţiune de lungă durată, fără efecte centrale, sedative şi anticolinergice. Datorită acţiunii sale

19

prelungite, o singură administrare/zi este suficientă pentru a suprima simptomele unei reacţii alergice timp de 24 ore. Farmacocinetica: Studiile farmaco-cinetice pe om demonstrează că astemizolul este rapid absorbit, maximul concentraţiei plasmatice fiind atins în 1-2 ore. Metabolizarea la primul pasaj hepatic este extensivă iar distribuţia tisulară este semnificativă. În starea de echilibru ("steady state"), concentraţia plasmatică maximă a astemizolului plus metabolitul sau desmetilastemizolul (considerate împreună ca fiind fracţia farmacologic activă în plasmă) este în medie de 3-5 ng/ml. Timpul de înjumătăţire plasmatic pentru faza terminală de eliminare este de 1-2 zile pentru astemizol şi 9-13 zile pentru desmetilastemizol. Astemizolul este eliminat sub formă de metaboliţi, în special prin bilă. Studiile legării de receptori au arătat că în doze farmacologice, astemizolul realizează ocuparea completă a receptorilor H 1

periferici, fără a afecta receptorii H1 din creier deoarece substanţa nu depăşeşte uşor bariera hematoencefalică.

6.3.3. Loratadina (generaţia II)

Forme farmaceutice: Claritine comp. 10 mg, sirop 1 mg/ml Roletra, Flonidan, Symphoral comp. 10 mg Compoziţia preparatului 1 capsulă conţine: Loratadină 0,010 g Excipienţi până la 0,170 g (lactoză, amidon de porumb, talc, stearat de magneziu) Descrierea preparatului: Descrierea capsulei: capsule operculate de formă cilindrică, cu capetele emisferice, cu suprafaţa netedă şi lucidă-opac, numărul capsulei 2, corp – roz opac, capac – verde deschis. Descrierea conţinutului capsulei: pulbere şi granule şi de culoare albă sau albă cu nuanţă gălbuie, fără miros. Proprietăţi farmacologice: Loratadina este un antihistaminic cu acţiune periferică de lungă durată, derivat de piperidină. Atât loratadina, cât şi principalul ei metabolit activ, decarboetoxiloratadina, blochează H1-receptorii histaminergici periferici. Nici loratadina, nici decarboetoxiloratadina nu depăşesc bariera hemato-encefalică şi sunt, în doze terapeutice, aproape completamente lipsite de efecte centrale. Are acţiune antialergică, antiexsudativă şi antipruriginoasă. Scade permeabilitatea capilarelor, înlătură spasmul musculaturii netede, previne edemarea ţesuturilor. După administrarea internă îşi începe acţiunea peste 15-20 minute, maximum peste 30-40 minute şi îşi prelungeşte efectul 24 ore. Indicaţii terapeutice: Rinită alergică sezonieră şi cronică, dermatoze alergice pruriginoase, urticarie cronică idiopatică, edemul Quinke, reacţii alergice la înţepături de insecte. Doze şi mod de administrare: Adulţi şi copii peste 12 ani câte 10 mg/zi în priză unică. Copii între 2 şi 12 ani cu masa corporală sub 30 kg – 5 mg, peste 30 kg – 10 mg o dată pe zi. Cura de tratament este de 10-15 zile. Contraindicaţii: Hipersensibilitate la preparat, insuficienţă hepatică, lactaţia. Reacţii adverse: Cefalee, tulburări digestive (greaţă, vărsături, anorexie, constipaţie, diaree, flatulenţă), reacţii alergice, uscăciunea mucoaselor, conjunctivită, tulburări vizuale; dismenoree, menoragii, vaginită, migrenă, vertij, afecţiuni hepatice, icter, hepatită, alopecie,

20

tahiaritmii supraventriculare, bronşită, bronhospasm, agitaţie, amnezie, confuzie, depresie, scăderea libidoului, insomnie, irascibilitate. Supradozaj: Aritmii cardiace, inclusiv torsades de pointes, somnolenţă, cefalee. Tratament: vomă indusă sau lavaj gastric, cărbune activat, purgative saline. Loratadina nu are antidot şi nu se elimină prin hemodializă. La necesitate se pot utiliza antiaritmice şi monitorozarea EKG. Atenţionări şi precauţii speciale de utilizare: Sarcina, alăptarea, hipokaliemia. Preparatul are efecte anticolinergice şi poate provoca uscăciunea căilor respiratorii la astmatici şi bolnavii cu bronşite cronice. În insuficienţa renală dozele se vor reduce. Interacţiuni: Ketoconazolul, miconazolul, eritromicina cresc efectele cardiotoxice ale loratadinei. Aceleaşi preparate şi cimetidina cresc concentraţia plasmatică a loratadinei fără a modifica acţiunea ei terapeutică.

6.3.4. Terfenadina (generaţia (II)

Forme farmaceutice: Histadin cpr.60 mg, sirop 30 mg/5ml Acţiune terapeutică: Histadin este un nou antihistaminic prin proprietăţile sale chimice şi farmacologice, este distinct de toate celelalte antihistaminice, astfel încât prin el însuşi este o altă clasă. Datorită legării preferenţiale de receptorii H1-histaminici periferici faţă de cei centrali, terfenadina îşi exercită acţiunea antihistaminică fără afectarea performanţelor individului. Terfenadina nu are efect asupra îndemânării psihomotorii sau senzaţiilor subiective. Efectul antihistaminic al Histadin durează cel puţin 12 ore după administrarea orală. Indicaţii: Histadin este folosit în tratamentul simptomelor multor afecţiuni alergice: rinite alergice; febra fânului; afecţiuni dermatologice alergice - urticarie, prurigo, muşcături sau înţepături de insecte, edem angioneurotic, dermatite atopice sau eczeme; prevenirea şi tratamentul reacţiilor alergice la transfuzia de sânge sau a reacţiilor la substanţele de contrast parenterale utilizate în radiologie. Mod de administrare: Adulţi şi copi peste 12 ani: 1 tabletă de două ori/zi sau două linguriţe de două ori/zi; copii între 6-12 ani: o linguriţă de două ori/zi; copii sub 5 ani: o jumătate de linguriţă de două ori/zi. Reacţii adverse: Histadin nu prezintă efecte secundare asupra SNC. Alte efecte secundare sunt rare. Se citează: cefalee, creşterea apetitului, discrete tulburări gastro-intestinale.

6.4. Etanolamine

6.4.1. Clemastina (generaţia I)

21

Forme farmaceutice : Tavegyl cpr. 1 mg, fiole 2mg/2ml Clemastin cpr. 1mg Particularităţi farmacologice Clemastin: Blochează receptorii H1-histaminergici. Are acţiune antihistaminică, antipruriginoasă şi antiexsudativă, reduce permeabilitatea capilarelor pentru o perioadă de până la 12 ore. Manifestă efect anticolinergic şi hipnotic. Indicaţii Clemastin: Rinita alergică şi vasomotorie, polenozele, pruritul, urticaria, dermatozele alergice, eritemul medicamentos, dermatită de contact, neurodermită, edemul angioneurotic (Quinke), reacţiile anafilactice, profilaxia răului de mişcare, medicaţia preanestezică. Profilaxia reacţiilor alergice în cercetările cu substanţe radiocontraste. Utilizare terapeutică Clemastin: Adulţi câte 1 mg de 2 ori pe zi (dimineaţa şi seara) sau 2 mg s.c. sau i.m. În cazuri grave doza poate fi mărită până la 3-4 mg/zi. În scopuri profilactice se administrează 2 mg imediat înainte de intervenţia care poate fi asociată de reacţii alergice (medicamente, substanţe radioopace). Copii 6-12 ani câte 0,5 mg dimineaţa şi seara. Pentru creşterea poftei de mâncare câte 1 mg de 3 ori pe zi în timpul meselor. Ca antimigrenos 4 mg în debutul crizei, apoi câte 1 mg de 4-6 ori pe zi. Supradozare Clemastin: Uscăciunea gurii, inhibiţie respiratorie, aritmii cardiace, depresia SNC, înroşirea feţei, hipotensiune arterială. La copii excitaţie, convulsii. Tratament: Spălătură gastrică, laxative osmotice, vasopresoare (însă nu adrenalină!), lichide i.v., oxigen. Analepticele sunt excluse (riscul convulsiilor). Efecte adverse Clemastin: Oboseală, somnolenţă, cefalee, ameţeli. Tulburări gastrointestinale, uscăciunea gurii, tremor. Contraindicaţii Clemastin: Sarcina (se administrează numai în cazuri excepţionale). Interacţiuni: Creşte efectul inhibitorilor SNC, alcoolului, anticolinergicelor, inhibitorilor de MAO. Precauţii: În glaucom, ulcerul peptic stenozant, hipertrofia de prostată se va administra cu precauţie. La vârstnici provoacă ameţeli, hipotensiune arterială şi sedare. Conducerea vehiculelor şi lucrul care cere vigilenţă (preparatul se va administra în doza tolerată bine). Consumul băuturilor alcoolice este contraindicat pe toată perioada tratamentului.

6.4.2. Clorfenoxamina (generaţia I)

Forme farmaceutice : Clorfenoxamina dj. 20 mg, Systral Indicaţii: Astm bronşic, febra de fân, migrene şi cefalee cu substrat alergic gastroenteropatii de natură alergică, boala serului, şoc anafilactic, edem Quincke, dermatoze alergice (urticarie, eczeme etc.), prurit de diferite cauze, disgravidie, boala de radiaţii, accidente posthemo-transfuzionale, hipersensibilitatea medicamentoasă, înţepături de insecte, degerături, insolaţie. Hiperexcitabilitate nervoasă, iritabilitate.

22

Contraindicaţii: Se administrează cu prudenţă la conducătorii auto şi la persoanele care exercită alte profesii ce necesită o perfectă coordonare neuromotorie. Posologie şi mod de administrare: În principiu, tratamentul trebuie strict individualizat. Se recomandă ca titlu de orientare: Adulţi: 1-2 drajeuri de 2-3 ori pe zi. Copii: Sub 2 ani 1/4 din doza adultului. 2-5 ani 1/3 din doza adultului. 5-10 ani 1/2 din doza adultului.Acţiune farmacoterapeutica: Preparatul are două acţiuni principale: antihistaminică şi anticolinergica. În plus are efecte anestezice locale şi sedative (efectul sedativ poate fi neutralizat, la nevoie, prin administrare de cafeină sau teofilina).

6.5. Etilendiamine

6.5.1. Cloropiramina (generaţia I) Forme farmaceutice : Nilfan dj. 25 mg. Compoziţie: Drajeuri conţinând clorhidrat de cloropiramina 25 mg. Acţiune farmacoterapeutica: Produsul este un medicament cu efecte antihistaminice. Cu doze mici s-au obţinut efecte pozitive antihistaminice, cât şi prevenirea şi atenuarea fenomenelor de şoc anafilactic. Produsul nu influenţează hipersecreţia gastrică determinată de histamină. Faţă de alte numeroase medicamente cu efecte antihistaminice, Nilfanul prezintă avantajul unei toleranţe generale bune, prin lipsa efectului hipnotic, sau al altor simptome secundare, iar dacă ele sunt totuşi prezente la unele persoane, sunt de intensitate mică şi lipsită de importantă. Indicaţii: Manifestări alergice: coriza alergică, conjunctivita alergică, dermatoze alergice (prurit, eczeme, urticarie, neurodermite). Astm bronşic, edem Quincke, boala serului, migrenă de origine alergică, şoc anafilactic (preventiv şi curativ). Înţepături de insecte, prurit anal sau vulvar. Hiperemia gravidelor. Rău de mare şi altitudine. Contraindicaţii: Sensibilitate la preparat. Reacţii adverse: Apar foarte rar, în general. Ameţeală, somnolenţă care apare la unele persoane, poate fi înlăturată prin reducerea dozelor. Mod de administrare: Dozarea este individuală, mergându-se prin tatonare. Adulţi: Se recomandă să se înceapă cu 1 drajeu de 3 ori pe zi. Drajeurile se administrează cu puţină apă, fără a fi zdrobite în gură, după mesele principale. Copii: Se va reduce doza adultului în raport cu vârsta şi greutatea corporală.

6.6. Fenotiazine

6.6.1. Prometazina (generaţia I)

Forme farmaceutice: Romergan sirop 0,1%, dj. 25 mg Indicaţii: Urticarie, edem angioneurotic, rinite alergice, boala serului etc. (îndeosebi când este utilă sedarea); prurit, înţepături de insecte, reacţii transfuzionale; pregătirea anesteziei generale şi a intervenţiilor chirurgicale, voma de cauze diverse, insomnie. Contraindicaţii: Intoxicaţii acute cu deprimante centrale; prudenţă la hepatici, cardiaci şi în glaucom (mai ales cu unghi închis); prudenţă sau se evită în primul trimestru de sarcină.

23

Nu se foloseşte ca tratament ambulator la şoferi, dispeceri etc. Se vor evita băuturile alcoolice, prudenţă când se asociază cu hipnotice sau opioide (potenţarea efectului deprimat central - se reduc dozele la 1/2), antihipertensive (risc de hipotensiune), anticolinergice (efecte nedorite atropinice marcate); prometazina diminuează efectul antihipertensiv al guanetidinei şi eficacitatea antiparkinsonienelor dopaminergice - levodopa, bromocriptina, amantadina (nu se asociază). Reacţii adverse: Sedare şi somnolenţă (care pot fi supărătoare), agitaţie, confuzie (mai rar), uscăciunea gurii, tulburări de vedere, ameţeli; rareori erupţii cutanate, fotosensibilizare; icterul colestatic şi agranulocitoză sunt excepţionale. Compoziţie: sirop aromatizat pentru copii contind prometazina maleat 124 mg şi acid ascorbic 500 mg/100 g Acţiune: Prometazina este un derivat de fenotiazina cu efect antihistaminic (blocant H1) de lungă durată (8-12 ore); are proprietăţi neuroleptice de intensitate moderată - este sedativ, hipotermizant, antivomitiv şi antitusiv, potenţează acţiunea anestezicelor generale, hipnoticelor şi analgezicelor, este slab anticolinergic, antiadrenalinic, antiserotoninic şi anestezic local. Siropul conţine şi acid ascorbic, vitamina folosită ca medicaţie adjuvantă în afecţiunile alergice. Administrare: Adulţi: oral 1 drajeu (30 mg) de 2-3 ori/zi; în urgenţe se injectează intramuscular profund 1/2-2 fiole (25-100 mg); copii: 1-5 ani, 1/2-1 linguriţă sirop de 1- 2 ori/zi; 5-10 ani, 1-2 linguriţe sirop sau 1/2-1 drajeu de 1-2 ori/zi.

6.6.2. Alimemazina

Forme farmaceutice: Theralene 5 mg Proprietăţi farmaceutice: După administrarea orală, acţiunea se instalează la 15-20 minute, durata este 6-8 ore. Eliminare urinară sub formă de metaboliţi 70-80%. Proprietăţi farmacodinamice: Antihistaminic pe receptorii H 1 centrali şi periferici, antitusiv, antiserotonic, sedativ, antiemetic şi slab anticolinergic. Indicaţii: Antialergic: rinite, conjunctivite, urticarii, insomnie, antitusiv, adjuvant în afecţiuni dermatologice pruriginoase. Reacţii adverse: Somnolenţă, efect de tip atropic, alergii rareori manifestări extrapiramidale, agranulocitoză, manifestări de excitaţie la copii sau bătrâni. Contraindicaţii: Sarcină, alăptare, conducători auto, asociere cu deprimante centrale (alcool, hipnotice), de evitat la copii sub un an. Administrare: Adulţi: oral 5-40mg/zi, în mai multe prize. Copii: în general 0,5-1 mg/kg corp/zi divizat în mai multe prize.

6.7. Alte medicamente antihistaminice, antialergice

24

6.7. 1. Ciproheptadina

Forme farmaceutice : Peritol Sirop (100 ml conţinând 40 mg clorhidrat de ciproheptadina). Tablete conţinând 4 mg clorhidrat de ciproheptadina. Indicaţii: Urticarie acută şi cronică, boala serului, rinite vasomotorii şi rinite alergice, eczeme, dermatite eczematoase, dermatite de contact, neurodermite, edem angioneurotic, înţepături de insecte, sindrom carcinoid, migrene de origine vasculară, anorexie (anorexie nervoasă, anorexie idiopatică), ca tratament adjuvant în cursul bolilor debilitante (statusuri postinfectioase, convalescenţă, boli cronice, hipertireoza). Contraindicaţii: Glaucom, retenţie urinară, sarcină. Mod de administrare: Adulţi: doza de început uzuală este de 12 mg pe zi (3 x 1 tabletă sau 3 x1 linguriţă de sirop). Urticarie cronică: 6 mg pe zi (3 x 1/2 tabletă sau 3 x 1 linguriţă de sirop). Migrena acută: 1 tabletă sau 1 linguriţă de sirop. Dacă persistă cefaleea doza poate fi repetată după 30 minute dar doza totală administrată în decurs de 4-6 ore nu trebuie să depăşească 8 mg Pentru tratamentul de întreţinere 1 tabletă x 3 pe zi. Anorexie: 1 tabletă x 3 pe zi sau 1 linguriţă sirop x 3/zi. Copii: între 6 luni şi 1 an se va administra numai în mod excepţional 0,4 mg/kg corp/zi; între 3 şi 6 ani se vor administra 6 mg/zi (3 x 1/2 tabletă sau 3 x1 linguriţă sirop); între 7 şi 14 ani se vor administra 12 mg/zi (3 x 1 tabletă sau 3 x 1 linguriţă sirop). Copiii anorexici cu vârsta cuprinsă între 3 şi 6 ani pot fi trataţi cu o doză de 6 mg/zi (3 x 1/2 tabletă sau 3 x 1 linguriţă sirop). Doza poate fi crescută până la maximum 8 mg/zi. Efecte secundare: Somnolenţă uşoară şi tranzitorie care de obicei nu necesită întreruperea tratamentului. Mai puţin frecvent pot apărea: mucoasa bucală uscată, confuzie, ataxie, halucinaţii vizuale, greaţă, rash cutanat, cefalee, agitaţie.Interacţiuni medicamentoase: Precauţii în cazul asocierii cu analgezice şi hipnotice (se potenţează efectul). Precauţii: Luând în considerare efectul sedativ caracteristic la începutul tratamentului, este de dorit ca prima doză să fie administrată după masă de seară. Se impune o atenţie specială în cazul administrării la persoanele în vârstă şi la copii. La începutul tratamentului – pentru o perioadă care va fi apreciată individual - este interzisă conducerea vehiculelor şi efectuarea unor operaţiuni cu un risc ridicat de accidentare. Este interzisă consumarea alcoolului pe durată terapiei cu Peritol.

6.7.2. Azelastina (generaţia II)

Forme farmaceutice : Allergodil picături, spray nazal

25

Compoziţie: Soluţie apoasă sterilă, limpede, incoloră, ce conţine clorhidrat de azelastina 0,05%. Fiecare picătură conţine 0,015 mg clorhidrat de azelastina. Proprietăţi farmacodinamice: Azelastina, derivat de ftalazinona cu o structură nouă, este clasificatca un compus antialergic eficient, cu acţiune de lungă durată şi îndeosebi cu eficientă deosebită ca antagonist selectiv al receptorilor H1. Se poate constata în plus un efect antiinflamator după administrarea topică (datorită concentraţiei locale crescute). Studiile efectuate în vivo (preclinice) şi în vitro arată că azelastina inhibă sinteza sau eliberarea mediatorilor chimici implicaţi în faza timpurie şi târzie a reacţiilor alergice, ca de exemplu leucotrienele, histamina, inhibitorii PAF (factor de agregare plachetara) şi serotonina. Evaluarea rezultatelor EKG a pacienţilor consecutiv unei administrări p.o. cu doze mari de azelastina timp îndelungat, nu indică efecte semnificative din punct de vedere clinic asupra intervalului QT. Tratamentul cu azelastina administrată p.o. la peste 3 700 de pacienţi nu indică nici o asociere cu aritmie ventriculară sau torsada a vârfurilor. Indicaţii: Tratamentul simptomatic şi profilactic al conjunctivitelor alergice şi al rino-conjunctivitelor alergice. Caracteristici generale (farmacocinetica de baza): Azelastina administrată oral este repede absorbită, indicând o biodisponibilitate absolută de 81%. Alimentele nu influenţează absorbţia. Volumul de distribuţie este ridicat, ceea ce sugerează o distribuţie predominantă la nivel periferic. Nivelul legării de proteinele plasmatice este relativ scăzut (80-90%, un nivel prea scăzut pentru a crea îngrijorare în legătură cu eventuale reacţii cu alte medicamente administrate concomitent). Timpul de înjumătăţire plasmatică după o doză unică de azelastina este de aproximativ 20 de ore şi aproape 45 ore pentru metabolitul activ terapeutic N-desmetil azelastina. Excreţia are loc în majoritate prin scaun. Excreţia constantă de valori reduse a dozei în scaun sugerează posibilitatea existenţei unei circulaţii enterohepatice. Farmacocinetica oculară: După administrări repetate de Allergodil picături oftalmice (câte o picătură în fiecare ochi, de patru ori pe zi), nivelul plasmatic C max al clorhidratului de azelastina este foarte scăzut şi detectabil la limita inferioară a cuantificării.Studii preclinice: Clorhidratul de azelastina nu a avut potenţial de sensibilizare în experimentele efectuate pe porcuşorul de Guinea. Azelastina nu a demonstrat potenţial carcinogenetic într-o baterie de teste în vitro şi în vivo, nici potenţial carcinogenetic la şoareci sau şobolani. La masculii şi femelele de şobolan azelastina administrată oral în doze mai mari de 3 mg/kg/zi a cauzat o descreştere a indexului de fertilitate în funcţie de doza administrată. Pe tot parcursul studiului nu au fost descoperite în organele genitale masculine sau feminine modificări legate de administrarea substanţei active. Efectele embriotoxice şi teratogene la femelele de şobolan gravide, şoareci şi iepuri au apărut numai la doze materne toxice (de ex. Malformaţii ale scheletului au fost observate la şoareci şi şobolani la doze de 50 mg/kg/zi). Particularităţi farmaceutice: Excipienţi: Clorura de benzalconiu, edetat disodic, hipromeloza, sorbitol 70%, hidroxid de sodiu, apă. Mod de adiministrare: Doza uzuală pentru adulţi şi copii peste 4 ani este de o picătură de două ori pe zi în fiecare ochi. În cazuri severe doza poate fi crescută la o picătură de patru ori pe zi în fiecare ochi. Tratamentul se poate continua atâta timp cât este necesar pentru dispariţia simptomelor. Contraindicaţii: Alergie cunoscută la una din componentele produsului Allergodil picături de ochi. Precauţii: Nu se recomandă administrarea de Allergodil picături de ochi, ca şi a altor soluţii oftalmice, la cei ce poarta lentile de contact. Allergodil picături de ochi nu este indicat în tratamentul infecţiilor oculare.

26

Interacţiuni medicamentoase: Nu s-au efectuat studii specifice de interacţiuni cu Allergodil picături oftalmice. Studiile de interacţiune care au fost efectuate cu doze orale mari nu au nici o relevanta în ceea ce priveşte picăturile oftalmice de Allergodil, întrucât nivelele sistemice atinse după administrarea picăturilor oftalmice sunt de ordinul picogramelor. Sarcină şi alăptare: Se poate presupune că din cauza dozei scăzute administrate există o expunere sistemică minimă la azelastina. Nu există suficiente informaţii referitoare la administrarea azelastinei în perioada de sarcina şi alăptare. De aceea, ca şi la alte medicamente administrarea de Allergodil picături oftalmice se va face cu precauţie în perioada de sarcină şi alăptare. Recomandări privind participarea la traficul rutier şi mânuirea utilajelor: nu există contraindicaţii. Reacţii adverse: Ocazional după administrarea de Allergodil picături oftalmice se poate constata o iritare uşoară, trecătoare a ochilor. În cazuri izolate poate apărea un gust amar. Supradozare: Nu sunt cunoscute reacţii specifice după administrarea oculară a unei supradoze şi nu se anticipează reacţii de supradozare în cazul administrării oculare.

6.7.3. Ketotifen (generaţia II)

Forme farmaceutice : Compoziţie: Substanta activă: hidrogenofumarat de ketotifen echivalent la 1 mg ketotifen baza, pentru un comprimat. Excipienţi: lactoză monohidrat, celuloză microcristalină, amidon de porumb, stearat de magneziu. Acţiune terapeutică: După administrarea orală, absorbţia Ketotifenului este aproape completă din intestin. Biodisponibilitatea este de circa 50%, datorită inactivării parţiale la primul pasaj hepatic. Concentraţia plasmatică maximală este atinsă în 2-4 ore. Legarea de proteinele plasmatice este de 75%. Ketotifenul este metabolizat în majoritate. Are un timp de înjumătăţire de la 3-5 ore la 21 de ore şi se elimină în două faze. Eliminarea se face în principal prin urină. Date farmacologice indică în cazul copiilor de peste 3 ani necesitatea utilizării unor doze terapeutice identice cu cele indicate pentru adulţi, în timp ce copiii între 6 luni şi 3 ani necesită jumătate din doze pentru atingerea unor concentraţii plasmatice comparabile. Indicaţii: Profilaxia pe termen lung: a astmului bronşic (toate formele, incluzând formele mixte); a bronşitelor alergice; a simptomelor astmatice asociate cu febra de fân. Poate dura mai multe săptămâni până când efectul terapeutic al Ketotifenului este atins. Ketotifenul nu este eficace în întreruperea atacurilor de astm! Prevenirea şi tratamentul: alergiilor multisistemice; rinitelor alergice; dermatozelor alergice. Mod de administrare: Deoarece efectul poate apărea după un tratament de 8-10 săptămâni, trebuie efectuat un tratament de durată. Adulţi: Câte 1 comprimat (1 mg) dimineaţa şi seara, după masă. Dacă este necesar se poate mări doza la 2 comprimate (2 mg) de două ori pe zi. La pacienţii predispuşi la sedare, se recomandă o posologie progresivă în prima săptămână de tratament, începând cu 1/2

27

comprimat (0,5 mg) de două ori pe zi sau 1 comprimat (1 mg) seara, ajungând la doza terapeutică completă în decurs de 5 zile. Copii sub 3 ani: 0,025 mg/kg/corp repartizate de două ori pe zi, dimineaţa şi seara. Copii peste 3 ani (până la greutatea de 35 kg): câte 1/2 comprimat (0,5 mg) de două ori pe zi, dimineaţa şi seara. Observaţii clinice au demonstrat ca în general copiii pot necesita o doză mai mare, în mg/kg corp, faţă de adulţi pentru a obţine rezultate. Aceste doze mai ridicate sunt la fel de bine tolerate ca şi cele mai scăzute. În prevenirea astmului bronşic pot trece mai multe săptămâni de tratament până la obţinerea unui efect terapeutic complet. Contraindicaţii: Hipersensibilitate la ketotifen. Precauţii: Ketotifenul nu este un medicament pentru tratamentul simptomatic al crizelor de astm declanşate. Un tratament antiastmatic în curs nu trebuie întrerupt niciodată brusc la începutul tratamentului profilactic cu Ketotifen, pe de o parte pentru că este necesar un timp pentru instalarea efectului Ketotifenului şi pe de altă parte datorită eventualităţii instalării unei crize de insuficientă suprarenală la bolnavii trataţi mult timp cu corticoterapie generală (cu ACTH). La pacienţii “corticodependenti” restabilirea funcţiilor hipofizo-suprarenale poate dura mai multe luni. În cazul apariţiei unei suprainfecţii bronşice este necesară completarea tratamentului cu antiinfecţioase specifice. Deşi nu există informaţii cu privire la un posibil efect teratogen şi embriotoxic al Ketotifenului, acesta nu va trebui administrat femeilor însărcinate (în special în primele trei luni de sarcină), femeilor care alăptează precum şi copiilor sub 3 ani decât dacă este absolut necesar. Utilizarea de Ketotifen nu este recomandată sugarilor sub 6 luni. Precauţii la conducătorii auto şi la activităţi profesionale cu solicitare neuromotorie din cauza riscului somnolenţei care poate apărea în cursul tratamentului. Reacţii adverse: În primele zile de tratament pot să apară un efect sedativ şi în cazuri izolate, uscăciunea mucoasei bucale, o uşoară ameţeală, dar acestea dispar spontan după o perioadă scurtă de timp. Au fost raportate ocazionale creşteri în greutate. La adulţi, frecvenţa sedării este de 14,1% în timpul primelor 3 luni de tratament şi 2,2% după primul an. La copii, sedarea poate apărea mult mai rar şi este mai puţin severă. Stări de excitabilitate şi agitaţie crescută au fost raportate la aproximativ 0,2% din pacienţi, în special la copii.[23]

6.7.4. Ebastin (generaţia II)

Forme farmaceutice: Kestine cpr. 10 mg Prezentare: Cutii a câte 10 comprimate filmate a 10 mg. Compoziţie: Substanta activă: ebastine. Excipienţi: celuloză microcristalină, lactoză monohidrat, amidon de porumb pregelatinizat, carboximetilceluloză sodică, stearat de magneziu. Filmul tabletei: hidroxipropilmetil celuloză, polietilen glicol 6000, dioxid de titan. Proprietăţi: Ebastina şi metabolitul sau, carebastina, este un antagonist selectiv al receptorilor periferici histaminici H1 fără efecte anticolinergice. Nu are efect sedativ-hipnotic. Indicaţii: Tratamentul simptomatic al rinitelor alergice şi conjunctivitelor alergice (sezoniere şi perene); urticarie cronică idiopatică, prurit indus de eliberarea de histamină.Posologie: Rinita alergică: 10-20 mg pe zi în funcţie de severitatea simptomelor. Urticaria: 1 comprimat a 10 mg pe zi. Eficacitatea şi siguranta în administrare nu au fost evaluate la copiii sub 12 ani. Administrarea ebastinei concomitent cu mâncarea nu influenţează efectul terapeutic.

28

Contraindicaţii: Hipersensibilitate la ebastina sau la unul dintre excipienţi. Precauţii: La fel ca la majoritatea antihistaminicelor, se recomandă precauţie în administrarea ebastinei la pacienţii cu: sindrom de QT prelungit, hipokaliemie, tratament cu medicaţie cunoscută a produce prelungirea intervalului QT sau care inhibă sistemul enzimatic CY3A4 cum sunt derivaţii azolici antimicotici şi antibioticele macrolide. Nu se recomandă administrarea ebastinei la femeile însărcinate sau care alăptează. Interacţiuni medicamentoase: Interacţiunea ebastinei în combinaţie cu ketoconazol sau eritromicina (cu efect cunoscut de prelungire a intervalului QT) a fost evaluată. S-a observat o interacţiune farmacocinetică şi farmacodinamică a acestor combinaţii: prelungirea intervalului QTc cu 18-19 msec (4,7%-5%) a fost raportată cu ambele combinaţii. Ebastina nu interacţionează cu teofilina, warfarina, cimetidina, diazepam sau alcool. Efecte secundare: Pot apărea: cefalee, somnolenta, uscaciunea gurii. Foarte rar, pot apărea: dureri abdominale, dispepsie, astenie, faringita, epistaxis, rino-sinuzita, greata sau insomnie.

6.7.5. Desloratadina Forme farmaceutice: cpr.filmate 5mg sirop 0.5mg/ml

Desloratadina este un antihistaminic nesedativ, metabolit al loratadinei. Blocheaza receptorii H1-histaminergici. Ca si loratadina nu depaseste bariera hematoencefalica, decât foarte putin, însa se deosebeste de ea printr-o durata de actioune mai îndelungata. Efectele anticolinergice ale desloratadinei sunt minime. Nu prelungeste intervalul QT si riscul aritmiei ventriculare este neînsemnat. Indicatii: Rinita alergica sezoniera si perena, pruritul, hiperemia conjunctivala si hiperlacrimatia, urticaria idiopatica. Utilizare terapeutica: Adulti si copii peste 12 ani câte 5 mg o data pe zi. Supradozare: Somnolenta, aritmii cardiace, inclusiv torsades de pointes, cefalee. Tratament: Voma indusa sau lavaj gastric, carbune activat, laxative osmotice, terapie simptomatica. Hemodializa este ineficienta. Efecte adverse: Greata, voma, diaree, dureri abdominale, oboseala, faringita, uscaciunea gurii, somnolenta, cefalee, ameteli, tahicardie. Contraindicatii: Hipersensibilitatea la preparat , vârsta sub 2 ani. Interactiuni: Cimetidina, ketoconazolul, eritromicina, cloramfenicolul retin metabolizarea desloratadinei în organism, îi cresc concentratia plasmatica, eficacitatea si toxicitatea. Precautii: Desloratadina trece în laptele matern si în perioada lactatiei se va administra cu atentie. Se va administra cu atentie în insuficienta renala severa.[20]

29

CAP. 7. CONCLUZII

Histamina este un mediator sintetizat, stocat şi eliberat în organism, implicat în procese fiziologice şi patologice de la nivel central şi periferic.Efectele histaminei se desfăşoară prin intermediul receptorilor specifici histaminergici H1, H2, H3, H4, receptori cuplaţi cu proteina G. S-au făcut noi descoperiri în mecanismul de acţiune al histaminei pe receptorii H1 şi H2, iar rolul receptorilor presinaptici în transmisia nervoasă şi mai recent descrişii receptori H1, implicate în reglarea funcţiei imune, sunt îndelung studiaţi.Antihistaminicele H1, descrise până în prezent ca antagonişti competitivi pe receptorii histaminergici, sunt astăzi considerate agonişti inverşi, care leagă şi stabilizează conformaţia inactivă a receptorilor, deplasând echilibrul spre starea inactivă a acestora.Antihistaminicele H1 au fost studiate în ultimul timp pentru efectele lor antialergice-antiinflamatoare. Aceste efecte pot fi receptor-dependente (expresia proteinelor de adeziune, migrarea celulelor inflamatoare, activitate antibradikininica) sau receptor-independente (inhibarea degranulării mastocitelor şi inhibarea eliberării de histamine din bazofile, inhibarea activităţii celulelor inflamatoare).Sfera afecţiunilor ce pot fi tratate sau ameliorate cu antihistaminice H1 este foarte largă. Ele sunt folosite cu succes în rinita şi conjunctivită alergică (mai ales cele de generaţia a II-a), pentru răceală şi gripă asociate cu alţi compuşi, în astmul alergic, unde rolul lor este mai mult profilactic, reducând evoluţia spre criză de astm. Urticaria acută şi cronică, anafilaxia, dermatitele atopice sunt alte afecţiuni în care se folosesc cu rezultate mai mult sau mai puţin evidenţe antihistaminicele H1.Indicaţiile lor nu sunt legate numai de efectele lor antialergice-antiinflamatoare, ele putând fi folosite şi pentru efectele sedative, antivomitive, etc.Farmacotoxicologia acestor compuşi se concentrează pe două aspecte: efectul sedativ, marcat la antihistaminice H1 ale generaţiei I, care impune anumite limite în utilizare şi efectul cardiotoxic care poate genera aritmii grave, chiar fatale.Noi antihistaminice sunt sintetizate continuu, cele mai multe pe baza celor existente. Acestea includ noi metaboliţi activi, enantiomeri activi şi alţi agenţi interesanţi cu proprietăţi combinate, ca de exemplu afinitate antihistaminică H1/H2, etc.Nici unul din antihistaminicele de generaţia a II-a nu pare a avea proprietăţi net superioare celorlalte care să-l poată desemna în generaţia a III-a sau o nouă generaţie.

30

CAP. 8. BIBLIOGRAFIE

Buzoianu Anca-Dana – “Farmacologie” vol. 2, Ed. Medicală Universitatea- “Iuliu Hateganu”, Cluj-Napoca 2006, pag. 279-282.Cristea Aurelia Nicoleta- “Tratat de farmacologie”, Ediţia I-Ed. Medicală” 2005, pag. 639-659.Cristea Aurelia- “Farmacologie generală”, Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti 1998, pag. 348-351.Coman O.A.- “Interacţiuni medicamentoase”, Ed. Medicală Bucureşti 1998, pag. 77-80.Dobrescu D. – “Farmacoterapie practică:, vol II, Ed. Medicală Bucureşti 1989, pag. 105-120.Goodman & Gilman’s- “The Pharmacological Basis of Therapeutics”, ediţia X, Ed. Mc Graw Hill Coompanies 2001, pag.67, 581-593.Hought LB- “Genomis Meets histamine receptor new subtype new receptor”, Mol. Pharmacol., 2001, pag.59,415.Horvath PH- “Antihistamines în rhinoconjunctivis”, In Simons FER, editor: Histamines and H1_antihistamines în allergic disease ed. 2, Dekker Bew-York, 2002, pag. 179-200.Hendley J.O.- “Otitis media”, N. Eng J Med, 2002, pag. 347,1169Ito S, - “Drug therapy for breast-feeding women”, N Engl. J. Med., 200, pag. 343, 118.K. Frank Austen- “Boli ale hipersensibilităţii de tip imediat” în Harrison-Principiile medicinei interne, ediţia 14 în limba română, Teora, 2003, 2047-2056.Katzung B.G.- Basic and Clinical Pharmacology, Lange, 2007,255-277.Kemp S. F., Lockey R. F. – “Anaphilaxis: a review of causes and mechanism”, J. Allergy Clin. Immunol, 2002, pag. 110,341.Landry Y. Gies J-P – “pharmacologie des cibles vers l’indication therapeutique”, Ed. Dunod Paris, 2003, pag. 390-403.Leurs R., Blandina P., Teford C., Timmerman H. – “Therapeutic potentials of histamine H3 receptor agonists and antagonists”, Trends Pharmacol. Sci, 1998, pag. 19, 177, 183.Lovenberg T. W., Roland B. L., Wilson S. J. est al. – “Cloning and funcţional expression of the human histamine-H3- receptor”, Mol Pharmacol, 1999, pag.55,1101.Leung D.Y.- “Atopic dermatitis: new insights and opportunities for therapeutic intervention, J. Allergy Clin. Immunol. 200, pag. 105,860.Lindquist M., Edwards I.R. – “Risk of nonsedating antihistamines”, Lancet 1997, pag. 349, 1332.Mc. Clellan K., Jarvis B. – “Desloratadine” Drugs, 2001,61(6), pag. 789,796.Middleton E., Ellis F., Yunginger W. J, Charles E.R., Adkinson N. F., Busse W. – Allergy: Principles and Practice Fifth edition, vol I, Ed Wairan Ltd., New York 1998, pag. 614-616,628-632.Manolescu E. – “Farmacologie” – Ed. Didactică şi Pedagogică Bucureşti, pag. 149-154.Markham A., Goa K.L. – “ketotifen: a review of it’s therapeuticefficacy în dermatological disordes “, Clin Immunother 1996, pag. 5,400.Memomed 2009. Ed. Minesan, Bucureşti, 2009.Popescu F.D.- “Antihistaminicele în alergologie”, Ed. Universitară “Carol Davila” Bucureşti 2003, pag. 5-199.Stroescu Valentin – “Farmacologie”, Ed. ALL Medicinalis- Bucureşti 1993, pag. 120-125.Simons F.E.R., Simons K.J.- “the pharmacology and use of H1 –receptor antagonist drugs “, N. Engl. J. Med. 1994, pag. 330,1663.

31

Stroescu Valentin – “Bazele farmacologice ale practicii medicale”, Ed. Medicală Bucureşti 1998, pag.99-101.Slater J. W. Zechnich A. D., Haxby D.G. – “Second generation antihistamines. Acomparative reviews”, Drugs, 1999,57(1), pag. 31-47.Stroescu Valentin – “Baze farmacologice ale practicii medicale”, Ed. Med. Craiova 1955, pag. 761-768.Simons K.J., Simons F.E.R.- “H1-receptor antagonists: pharmacokinetics and clinical pharmacology”, Clinical allergy and Immunologi Ed. Dekker Inc. New York 1996, pag. 175-213.Simons F.E.R.- “Non- cardiac adverse effects of antihistamines (H1-receptorantagonists”, Clin Exp. Allergy 1999,29(S3), pag. 125-132.Simons F.E.R., Freaser T. G., Reggin J. D. – “Comparison of central nervous system effects produced by six H1- receptor antagonists”, Clin. Exp. Allergy 1996, pag. 26,1092.Schatz M. – “H1 – Antihistamines în pregnancy and lactation”, în Simons F.E.R.,” Histamine and H1-antihistamines în allergic disease” ed. 2, Ed Deckker New York 2002 pag. 421.Woosley R.L. – Cardiac actions of antihistamines”, Annu Rev Pharmacol. Toxicol 1996, pag. 36,233

32