Prof.ssa Marina Frontali,
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SILENZIAMENTO O TAGLIO DEL GENE?
Marina Frontali- Istituto di Farmacologia Traslazionale del CNR, Roma [email protected]
AICH-ROMA 17 dicembre 2016
Aggiornamenti
GLI ASO oligonucleotidi antisenso che silenziano il gene
GACCCTGGAAAAGCT
HTT RNA
T
TTT
GG G
G
CC
C
A
A ASO
Il gene continua a produrre RNA
Reversibilita dell’azione degli ASO
ASO sono piccoli e non specifici per mutazione
Schema sperimentale
10 mg
10 mg
10 mg
10 mg
Post-treatment Period
30 mg
30 mg
30 mg
30 mg
Post-treatment Period
50 mg
50 mg
50 mg
50mg
Post-treatment Period
70 mg
70 mg
70 mg
70 mg
Post-treatment Period
screen
screen
screen
screen
Gruppo C 8 pazienti
Gruppo D 16 pazienti
Gruppo A 4 pazienti
Gruppo B 8 pazienti
COLPIRE IL DNA INVECE CHE RNA
Proteine zinc-finger che inibiscono la espressione del gene mutato
RepressoreZFP- CAG 11
Esone 1 mutato
Esone 1 wildtype
Wilson 2003
Garriga et al 2012
ZPF - Riducono preferenzialmente HTT
mutata colpendo triplette CAG- Riducono HTT mutata del 60%
- Possono colpire altri geni con triplette CAG?
- Durata del trattamento?
http://www.investorvillage.com/smbd.asp?mb=1933&mn=71872&pt=msg&mid=14737077
TAGLIARE VIA IL GENE MUTATO
Si puo farne a meno?
COLPIRE IL DNA INVECE CHE RNA
Mutazioni rare dell’HTT (Rodan et al Eur. J. Hum. Genet 2016)
Grave ritardo grave mentale e motorio
Portatrice sanamutazione HTT(c.[8156T>A]
x Portatore sanomutazione HTT(c.[4469+1G>A]
x
(c.[8156T>A] (c.[4469+1G>A]
x xMut. HTT Mut. HTT
DISTRIBUZIONE DEGLI APLOTIPI IN 699 INDIVIDUI CON CAG>35 E 1676 CONTROLLI. Lee et al 2012
Fibroblasti di paziente con 17/44 CAG Aplotipo1 (il piu frequente con mutazione) 44 CAGAplotipo 8 (il meno frequente con mutazione) 17 CAG
VANTAGGI SVANTAGGIASOAgisce su RNA
Somministrazione diretta (no virus)Diffusione in varie parti del cervelloTrattamento reversibile
Ripetizione del trattamentoDisattiva anche gene normale
ZINC-FINGERReprime la trascrizione del gene mutato
Silenzia prevalentemente il gene mutato e parzialmente il sano
Somministrazione viraleDiffusione nel cervello?Ripetizione trattamento?
CRIPR-CAS9Taglia via parte del gene mutato e lascia integro il sano
Trattamento permanente Trattamento non reversibileTrattamento personalizzatoSicurezza?Somministrazione?
CONCLUSIONILe prima tappe della sperimentazione sul silenziamento genico con
ASO ci dicono che il farmaco sembra sicuro e ben tollerato
Se tutto va bene nelle tappe succesive della sperimentazione con ASO bisogna attendere almeno fino al 2025 perche’ il farmaco
possa essere approvato per l’uso pubblico
Nel frattempo si sperimentano altre strade che - facilitino la diffusione di silenziatori del gene in tutto il
cervello- utilizzino la via ematica senza ricorrere alla via intratecale, o
chirurgica
Bambini come questi, affetti da Atrofia Muscolare Spinale tipo1, oggi stanno seduti e si muovono con la terapia sperimentale con ASO
https://www.youtube.com/watch?v=t8LuD6AKu2E