Prof. Dr.Nural Kiper;H.Ü.Tıp Fakültesi

25-28 Nisan-2007/ANTALYA TürkToraks Derneği 10.Yıllık Kongresi

Kistik Fibrozis Hastalığı;

YENİLİKLER

Kistik Fibrozis Hastalığı;

YENİLİKLER

CFTR geninde mutasyon

Defektif/eksik CFTR proteini

cAMP ilişkili CLkanallarında bozukluk

Anormal iyon salınımı>Na reabs,< Cl ekskres

Yapışkan mukus

Bakteri yerleşimi

Bozulmuş lokal yanıt

Solunum yolu hasarı

İnflamatuaryanıt

Ağır klinik Hafif klinikMODİFİER GENLER

TGFB1,MBL,IL10,HLA2,

Sentez yok

işlemde hata

regülasyondablok

iletimde hata

azalmış sentez

Kistik fibroziste klinik bulgular

* Hastanın yaşına,

* Taşıdığı genetik mutasyona,

* Tutulan organlara,

* Komplikasyonların varlığına göre değişir.

Yenidoğan Dönemi

* Anne-baba akrabalığı,* Kardeş ölüm öyküsü,* Mekonyum ileusu,peritonit* Obstrüktif sarılık

Süt çocukluğu Dönemi* Büyüme geriliği* Bol, yağlı, kötü kokulu gayta* Sık tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonu* Anemi* Ödem* Psödobartter sendromu* Rektal prolapsus* Öpülünce tuzlu tat

Çocukluk ve Adölesan Dönemi

ERİŞKİNLER*Öksürük, pürülan balgam çıkarma* Nazal polipozis, kronik sinüzit* Parmaklarda çomaklaşma* Gecikmiş puberte* Hemoptizi* Biliyer siroz* DİOS* Diabetes mellitus* İnfertilite, sterilite *

KF TANISINDA KULLANILAN TESTLER

Ter testi Mikrobiyolojik testler Genotip analizi Nazal potansiyel farkı ölçümü Fekal Elastaz ölçümü Ürogenital sistemin incelenmesi

TER TESTİ (TERDE KLOR ÖLÇÜMÜ)

Standart metodla, güvenilir, deneyimli personel gereklidir

Ter, ön koldan pilokarpin iyontoforez yöntemi ile elde edilmeli Normal: < 40 mmol/L Şüpheli: 40-60 mmol/L KF > 60 mmol/L Ter testi sonucu hastanın yaşı ve klinik bulguları ile birlikte değerlendirilmeli ve tekrar edilmelidir

Terde Cl konsantrasyonu

KF hata

Sınır Erişkin sınır

Yalancı Pozitiflik:ödem,glikojen depo,

adrenal yetmezlik,hipotirodi,Atopi,buharlaşma,v.b

Yalancı negatiflik:Ödem,bazı mutasyon,

Dilüsyon hatası

Yeni Ölçme Teknikleri

“Macroduct Coil”yöntemi ile kondüktivite ölçülmekte; Cl konsantrasyonu değerleri ile karıştırılmakta.

Laboratuarların cut-off değerlerini belirlemeleri gerekir.

Bizim çalışmamız;Tanı için-90 mmol/L Uzaklaşmak için-70

mmol/LDr. GüzinCinel(Tez Çalışması 2006)

NAZAL POTANSİYEL FARKI ÖLÇÜMÜ

İyonların solunum yolu epitelinden aktif transportu transepitelial bir potansiyel fark yaratır ve bu in vivo olarak nazal epitelden ölçülebilir Burun içine yerleştirilen elektrotlarla her yaş gurubundaki hastaya uygulanabilir KF’de artmış Na+ absorbsiyonu ve azalmış Cl- permeabilitesi sonucu bu bazal potansiyel fark artmıştır (N: -15 ile -25 mV) Atipik kistik fibrozis hastalarının tanımlanmasında önemli bir testtir

Nazal Epitelyal Potansiyel Farkı

• Çalışmamızda Kistik Fibrozis .............>-36.9

Normallerde..........<-24.18

T J Pediatr 2004;Ergönül

KF’de HRCT’nin rutin kullanımı,Akciğer grafisi ve SFT ile yapılan izleme ek bir katkı sağlamamaktadır.

• Bir veya daha fazla karakteristik fenotopik özellik• Veya KF olan bir kardeş öyküsü• Veya yenidoğan tarama pozitifliği

+• İki veya daha fazla kez terde yüksek klor konsantrasyonu• Veya iki kistik fibrozis mutasyonunun gösterilmesi• Veya anormal nazal potansiyel farkı ölçümü

“ACFF Consensus Rapor, 1998”;

1.Kronik sinopulmoner hastalık;

a. Özel patojenler ile kolonizasyon/ enfeksiyon

b. Kronik öksürük ve balgam çıkarmac. Akciğer grafisinde persistan anormallikd. Hışıltılı çocuke. Nazal polipler, pansinüzitf. Parmaklarda çomaklaşma

KF AKCİĞERİNDE GEÇ DÖNEMDE YERLEŞEN PATOJENLER;

P. aeruginosa Burkholderia cepacia (genomovars 2,3,5) Stenotrophomonas maltophilia Achromobacter xylosoxidans MRSA Non-tuberküloz mikobakteriler Aspergillus fumigatus (ABPA)

2. Gastrointestinal ve/veya Beslenme bozuklukları;

a. İntestinal; Mekonyum ileusu,DİOS,rektal prolapsusb. Pankreatik; Pankreatik yetmezlik (ishal,yağlı gayta,karında gaz),rekürren pankreatit,DMc. Hepatik; Fokal bilier siroz veya multilobuler siroz bulguları ile uyumlu kronik karaciğer hastalığıd. Nutrisyonel; Büyüme geriliği (PEM), hipoproteinemi, yağda eriyen vitamin eksikliğine bağlı bulgular

3. Tuz kaybı ile giden durumlar (Hiponatremik hipokloremik metabolik alkaloz)

4. Erkek ürogenital sistem anomalileri sonucu gelişen azospermi (konjenital bilateral vaz deferans yokluğu)

GEN TEDAVİSİFaz 1-2 klinik çalışmalar Gen transferi

veekspiresyonu

Parsiyel düzelme

GEN TEDAVİSİ

VEKTÖRLER

- Virusler; .Adenovirus .AAV- Sentetik vektorler; .Liposom .Plazmid

KISITLAMALAR

- Mukosiliyer klirens- Kalın mukus örtüsü- Kolonizasyon

SORULAR

- Hedef hücreler?- Ekspresyon miktarı?- Uzun süreli ekspresyonun sağlanmasi için gerekli şartlar?

CFTR Proteini Tamir Tedavileri

GentamisinG418

4-PBA 4-PBA 4-PBAMilrinoneİsoflavonesİsoflavones

MilrinoneİsoflavonesMilrinone

Milrinoneİsoflavones

Yapışkan mukus

Mukus birikimi

Bronşiyal kolaps

Bronş duvarında hasar

DNA,hücre atıkları

Ödem,bronkokonstrüksiyon

Tekrarlayan enfeksiyon

KF;MUKUS,MUKOSİLİYER KLİRENS,ENFEKSİYON

HAVAYOLLARININ TEMİZLENMESİ

Balgam viskozitesini azaltmak için mukolitik ajanlar

• N-asetil sistein• Rekombinant human DNase• Hipertonik salin

Mukolitik Tedavi I.Aerosolised rhDNase

“Fuchs HJ. N Engl J Med 1994; 331: 637-642.”

* Akut pulmoner ekzaserbasyon sayısında %28-37 azalma

* n=968 (çocuk ve erişkin), FVC >%40

164 CF (>6 yaş)

Çalışma Grubu Kontrol GrubuHipertonik salin (%7’lik) SF (%0.9’luk)2X4 cc inhale, 48 hafta 2X4 cc inhale, 48 hafta

. Çalışma grubunda FEV1 ve FVC’de İlk değerlere göre % değişim oranında artma (p=0.03)

. Çalışma grubunda daha az pulmoner eksezerbasyon (p=0.02)

Öncesinde bronkodilatör verilmesi ile uygulanan hipertonik salin inhalasyonu CF’de etkin, güvenli ve ucuz bir tedavi yöntemidir

Pilot Study of Safety and Tolerability of InhaledHypertonic Saline in Infants With Cystic FibrosisPadmaja Subbarao, MD, MSc, FRCP(C), Susan Balkovec, BSc, RRT,Melinda Solomon, MD, and Felix Ratjen, MD, PhD, FRCP(C)*

Pediatr Pulmonology 2007

Nebulize Tedavi

• Kolistin*• Tobramisin*• Azteranom?• Vankomisin?

ProfilaktikAlevlenmelere yönelikKolonizasyon önleme,/HastanedeEvde

Dry powder inhalation versus wet nebulisation delivery of antibiotics in CF patients. 

Westerman EM, Heijerman HG, Frijlink HW. Expert Opin Drug Deliv. 2007 Mar;4(2):91-4. 

KF tedavisinde antibiyotiklerin kuru doz inhaler formları,nebülize ajanlara göre daha fazla miktarda ilacındaha az sürede inhalasyonunu sağlamaktadır,

Ancak kullanımı pilot çalışmalarla sınırlıdır, rutin kullanımı için,konvansiyonel jet nebülizatörler kadar etkin olduklarının gösterildiği kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.

Antibiyotik Tedavisinde Yenilikler I.. P.aeruginosa kolonizasyonu-TOBI (preservative free tobramisin)-Pari LC nebulizator

* Hastaneye yatış oranlarında da %26 azalma.

“Hodson ME. Eur Respir J 2002; 20: 658-64.”

“Ramsey BW. N Eng J Med 1999; 340: 23-30.”

%12 ↑%12 ↑

Kronik psödomonas enfeksiyonunda;(300 mg klasik TSI ile karşılaştırmalı, çok merkezli çalışma)

• TIP daha hızlı ve daha etkin akciğer dağılımını sağlamıştır,• Yan etki; %20 öksürük !!!

Enfeksiyon

Defektif CF geni

Defektif veya eksik CFTR

İnflamatuar hücrelerde aktivasyon

Artmış nötrofil,monosit

Artmış elastaz,monositten kemoatraktan salınımı

Bronşektazi

Ampifilikasyon

Arch Dis Child 2006;91:786

KF’DE ORAL GLUKOKORTİKOİDLER

• Uzun süreli oral steroid tedavisinin yan etkileri faydalı etkilerinin önüne geçmektedir; (Glukoz intoleransı, katarakt, osteoporoz-osteopeni, cushing, anoreksia nervosa, vs.)

• Oral prednizolonun (2 mg/kg/gün aşırı-6 aydan uzun) veya (1 mg/kg/gün aşırı-24 aydan uzun) büyüme üzerinde ciddi yan etkileri olmuştur,

• Oral steroid kullanımı P. aeruginosa kolonizasyon sıklığını arttırmıştır.

Eigen H, et al. J Pediatr 1995; 126: 515-23.Donati MA, et al. Pediatr Pulmonol 1990; 5: 277.

KF’DE İNHALE KORTİKOSTEROİDLER

• Sistemik steroidlere oranla daha az yan etki oluştururlar;

- Beklametazon, - Budesonid, - Flutikazon kullanılmıştır.

Prescott WA, et al. Pharmacotherapy 2005;25: 556-73.

. 41 çocuk (8-18 yaş), ortalama FEV1: %61

. Azitromisin - plasebo ile 6 aylık tedavi

Azitromisin aldıkları dönemde;

. FEV1`de % 5.4 artış (p<0.05)

. Daha az akut ekzaserbasyon ve antibiyotik ihtiyaci

. Balgamdaki mikroorganizma çeşidi ve yoğunluğu üzerine etkisi olmadı. Balgamda inflamatuvar markerlara etkisi gösterilemedi. Yan etki gözlenmedi

AAT’nin BAL’da nötrofil elastaz (NE) aktivitesini inhibe ettiği gösterilmiştir,KF’de İnhale rAAT etkin ve güvenilir midir?

. 39 erişkin KF hastası (VC%40),. Prospektif, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma,

. 500, 250 ve 125 mg. rAAT’nin balgam NE üzerine etkisi incelendiğinde;

. Plaseboya göre 500 ve 250 mg. rAAT alan hastalarda balgam NE aktivitesinde ve diğer inflamatuvar belirteçlerde azalma (istatistiksel olarak anlamlı değil !) saptandı,

. Yan etki ve allerjik reaksiyon görülmedi,

. İyi tolere edilebilir ve güvenli bir ilaçdır.

KF’DE İBUPROFEN

• 4 yıllık, prospektif, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma,

• 5-39 yaş 85 CF’li hasta; 43 KF plasebo grubu42 KF ibuprofen po. grubu(20-30 mg/kg/2 kez/gün)=(ilaç plazma düzeyi 50-100 g/ml)

• İbuprofen grubunda FEV1’de azalmada anlamlı yavaşlama (sadece 13 yaş altı hastalarda),

• İbuprofen grubundaki hastalar IBW’i çalışma boyunca koruyabildiler, (5-13 yaş arası çocuklarda bu etki daha belirgin)

Konstan MW, et al. N Eng J Med 1995;332: 848-54.

KF’DE MONTELUKAST

KF’li hastalarda astım ya da allerjik rinit komponenti de varsa;

<5 yaş 4 mg6-14 yaş 5 mg>15 yaş 10 mg Montelukast kullanılabilir

Prescott WA, et al. Pharmacotherapy 2005;25: 556-73.

Antiinflamatuvar Tedavi

“Konstan MW. Adv Drug Del Rev 2002;54:1409-23.”

Anti IL-8 Ab

IL-10

IF-γ

LTB4 antagonisti

Omega 3 yağ asit

Pentoksifilin

• 12 hafta, haftada 3 kez, inhale verildi;

• SFT, • Balgam bakteri koloni sayısı, • Balgamdaki inflamatuvar markerlar üzerine iyileştirici etkisi saptanmadı.

KF’li erişkin hastalardan;Kemik iliği stromal (mezenşimal) “stem cell” hücreleri toplandıİnvitro ortamda havayolu epiteline farklılaştıİnvitro ortamda bu hücrelere gen transferi yapıldıKlor sekrete edebilen hücreler haline getirildi

Plan:Kişinin gen transferi yapılan kendi hücrelerinin otolog KIT ile yine kendisine verilmesi

Limited restoration of CF lung epithelium in vivo with adult bone marrow-derived cells. 

Loi R, Beckett T, Goncz KK, Suratt BT, Weiss DJ.  Am J Respir Crit Care Med. 2006 Jan 15;173(2):171-179.

Adult kemik iliği stromal/tüm hücre transplantasyonu sonrası;fare akciğerinde 1. hf, 1. ay ve 3. ay sonunda nadir (%0.025) kimerik epiteller ve çok az miktardaCFTR mRNA ekspresyonu (%0.01) saptandı,protein sekresyonu tespit edilmedi.

Akciğer Transplantasyonu

. İki ayrı sağlıklı vericiden bilateral lob transplantasyonu (sağ ve sol akciger alt loblar)

. Transplantasyon sonrası; 1 yıllık survival %70-80 5 yıllık survival %30-45

“Woo MS. Paed Respir Rev 2004; 5: 249-54.”

Ülkemizle İlgili Veriler • H.Ü. Tıp Fakültesi......................439 *35y• Marmara Ü. Tıp Fakültesi.........110 *30y• İstanbul Ü.Tıp Fakültesi...........100• 9Eylül Ü.Tıp Fakültesi................ 46 *20y• Ege Ü.Tıp Fakültesi..................... 19• Uludağ Ü.Tıp Fakültesi.................17• Akdeniz Ü.Tıp Fakültesi...............14• Gazi Ü.Tıp Fakültesi......................11 *25y• Erciyes Ü.Tıp Fakültesi................10• Manisa ...............................................7• Ankara Ü.Tıp Fakültesi...................5• Osmangazi Ü.Tıp Fakültesi............4• Harran Ü.Tıp Fakültesi...................3*En yüksek yaş

334 Hasta kayıdı• Cinsiyet 185 E/ 149 K;• Yaş 3 ay-35 yaş• Erişkin yaş 38(26ç + 12 e)• Başvuru Yakınması 244-solunumsal 184-malnütrisyon 161-ishal, 92psödoBartter

send• Akrabalık 132• Kardeş öyküsü 60

1938-2008’e değişiklikler

Kistik Fibrozis Merkezi

Çocuk Göğüs Hastalıkları Uzmanı

Ç.Gastroenteroloji Uzmanı

DiyetisyenFizyoterapist

Erişkin Göğüs Hastalıkları

Uzmanı

Ç.EndokrinolojiUzmanı

Mikrobiyolog

Hasta ve Ailesi

Transplant Ünitesi

Ürolog,Jinokolog

K.B.B. Uzmanı Ruh Sağlığı Uzmanı