Prof. Dr. Gilda Ângela Neves 2015 - icb.ufrj.br · Absorção errática Fosfenitoína ... -...
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Anticonvulsivantes
Prof. Dr. Gilda Ângela Neves2015
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Convulsões
Alteração transitória do comportamento causada pela
ativação desordenada, sincrônica e ritmada de
populações de neurônios cerebrais.
Causa: descargas locais rápidas, excessivas e ocasionais
Perda do mecanismo de
controle inibitório
Aumento da
excitabilidade neuronal
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Epilepsias
Distúrbio da função cerebral caracterizado pela
ocorrência periódica e imprevisível de convulsões
2o distúrbio neurológico mais comum, depois do AVE
(0,8% da população)
Sinais e sintomas determinados pelo sítio (foco) e pela
propagação (localizada vs. generalizada) da atividade
anormal
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Epilepsias - Classificação
Crises
Parciais
Começam em um
foco no córtexParciais
Crises
Generalizadas
Envolvem amplamente
ambos os hemisférios
cerebrais desde o seu
início
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Crises Parciais
Parcial Simples Preservação da consciência
Manifestações diversas determinadas
pela região do córtex ativada pela
convulsãoconvulsão
Parcial Complexa Alteração da consciência durante 30 s a
2 min
Movimentos sem objetivo
Parcial Secundariamente Generalizada
Evolução para uma convulsão tônico-
clônica com perda da consciência
Duram de 1 a 2 minutos
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Crises Generalizadas
Tônicas Aumento repentino do tônus muscular
Resulta em queda
Mais comum em crianças
Clônica Períodos de contração muscular alternados Clônica Períodos de contração muscular alternados com relaxamento
Mais comum em bebês ou crianças pequenas
Tônico-Clônicas (Grande Mal)
Resposta epilética máxima do cérebro
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Crise Tônico-Clônica
Generalizada
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Crises Generalizadas
Atônicas Diminuição repentina do tônus muscular
Resulta em queda da cabeça, de um membro
Mais comum em crianças
Mioclonias Breve contração muscular
Ausência(Pequeno Mal)
Início súbito de alteração da consciência
Olhar parado, interrupção das atividades
Duração inferior a 30 s
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Farmacoterapia das Epilepsias
Objetivo: maximizar a qualidade de vida reduzindo a freqüência
e a intensidade das crises
60% dos pacientessem crise
20% com redução de frequência das crises sem crisefrequência das crises
20% refratários à farmacoterapia
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Fármacos Anticonvulsivantes
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Fármacos AnticonvulsivantesMecanismos de Ação
Diminuição dos disparos neuronais no foco da crise
convulsiva, reduzindo a propagação da mesma a partir
do foco
� Potenciação da Inativação de Canais de Sódio
� Potenciação da neurotransmissão GABAérgica
� Inibição da neurotransmissão glutamatérgica
� Bloqueio de Canais de Cálcio
� Outros
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Potencialização da Inativação de
Canais de Na+
Carbamazepina, Eslicarbazepina, Felbamato, Fenitoína, Lacosamida, Lamotrigina,
Oxcarbazepina, Rufinamida, Topiramato, Valproato, Zonisamida
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Potenciação GABAérgica
Fenobarbital e Primidona
Benzodiazepínicos (Clobazam, Clonazepam, (Clobazam, Clonazepam, Diazepam, Lorazepam,
Midazolam)
Felbamato, Topiramato, Zonizamida
Estiropentol (?)
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Potenciação GABAérgica
Tiagabina
ValproatoVigabatrina
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Inibição Glutamatérgica
Fenobarbital e PrimidonaTopiramatoTopiramato
FelbamatoValproato (?)
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Bloqueio de Canais de Ca2+
- Tipo T -zonisamida
Localização pós-sináptica
Responsáveis por correntes de baixo limiar
Importantes para a manutenção dos disparos e ondas ritmadas no tálamo que são vistas durante as crises de ausência.
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Bloqueio de Canais de Ca2+
- Tipo N -
Localização pré-sináptica
Regulam o processo de Regulam o processo de
exocitose e,
consequentemente,
liberação de outros
neurotransmissores
PregabalinaGabapentina
Lamotrigina (?)
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Outros Mecanismos Propostos...
� Ligação a proteína SV2A:Leviracetam
� Potenciação de canais HCN (CanaisAcoplados a Nucleotídeos CíclicosAcoplados a Nucleotídeos Cíclicosativados por Hiperpolarização):Lamotrigina
� Inibição da Anidrase CarbônicaCentral: Acetazolamida, Topiramato,
Zonisamida
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Resumindo...
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Farmacocinética
Maioria tem boa absorção por via oral (BD 80 – 100%);
Maioria sofre biotransformação hepática;
Condições que alteram níveis de proteínas plasmáticas podem requerer Condições que alteram níveis de proteínas plasmáticas podem requerer ajuste de doses e acompanhamento:
� insuficiência renal,
� doença hepática,
� queimaduras,
� gravidez,
� desnutrição,
� idade
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Fenitoína - Farmacocinética
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Fenitoína
Alta ligação às proteínas plasmáticas
Administração: individualização da dose!!!
Inicio de ação lento (Cmáx em 3 – 12 horas v.o.) – necessita de dose de ataque!!
NHHN
O
O
fenitoína
dose de ataque!!
Começar com doses baixas e aumentar considerando benefício x reações adversas
Evitar via IM!! Absorção errática
Fosfenitoína
Mais indicada para vias IM e IV
Maior solubilidade em água
NHN
O
O
fosfenitoína
OPO3
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Carbamazepina
Administração: 2 x dia (formas de liberação controlada) –aumentar a doses a cada 2 semanas
Uso com alimentos aumenta a BD
N
NH2
O
Uso com alimentos aumenta a BD
Altamente metabolizada - 3% eliminada na forma inalterada
Auto-indutor enzimático
± um mês para obtenção de uma concentração plasmática estável
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Oxcarbazepina e Acetato de
Eslicarbazepina
Oxcarbazepina
Menos potente e melhor tolerado
que a CBZ
Menor indição de enzimas hepáticas
Acetato de Eslicarbazepina
Isômero S(+)
Administração em dose única diária
Menor número de estudos clínicos
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Formas de Administração
Etossuximida: duas vezes ao dia (↓ queixas GI), aumentargradativamente a dose por um período de uma a duas semanas.
Valproato: FF revestimento entérico e junto com alimentos (↓queixas GI)queixas GI)
Gabapentina: BD saturável (↓ com aumento da dose).inicialmente, aumentar freqüência de administração (1 x dia – 2 xdia – 3 x dia). Correção de doses em pacientes nefropatas!!
Tiagabina: aumentar a dose a cada semana até respostasatisfatória
Felbamato, Topiramato, Zonisamida: aumentar a dose a cadaduas semanas até resposta satisfatória
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Interações MedicamentosasInduz CYP
Induz UGT
Inibe CYP
Inibe UGT
Metabolizado por CYP
Metab. p/ UGT
Carbamazepina 2C9; 3A* Sim 1A2;2C8;2C9;3A4 Não
Oxcarbazepina 3A4 / 5 Sim 2C19 Fraca Não Sim
Fenobarbital 2C*; 3A* Sim Sim Não 2C9;2C19 Não
Fenitoína 2C*; 3A* Sim Sim Não 2C9;2C19 Não
Primidona 2C*; 3A* Sim Sim Não 2C9;2C19 Não
CYP3A4 metaboliza oscontraceptivos orais !
Primidona 2C*; 3A* Sim Sim Não 2C9;2C19 Não
Valproato Não Não 2C9 Sim 2C9;2C19 Sim
Lamotrigina Não Sim Não Não Sim Sim
Topiramato Não Não 2C19 Não
Etossuximida Não Não Não Não ? ?
Gabapentina Não Não Não Não Não Não
Tiagabina Não Não Não Não 3A4 Não
Levetiracetam Não Não Não Não Não Não
Zonisamida Não Não Não Não 3A4 Sim
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carbamazepina, fenitoína, oxcarbazepina
fenobarbital, primidona, tiagabina, levetiracetam,
BZDs i.v. valproato, lamotrigina
felbamato, topiramato, zonisamida
PARCIAL E GENERALIZADA TÔNICO-
CLÔNICAMIOCLONIA
lamotrigina
clonazepamgabapentina
etossuximida
AUSÊNCIA
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Consenso de Especialistas Brasileiros (2003)
Crises Generalizadas IdiopáticasCrises Generalizadas Idiopáticas
Crises ParciaisCrises Parciais
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Crises Parciais e Tônico-
Clônicas Generalizadas
Primeira EscolhaFármacos
AlternativosFármacos
Adjuvantes
Carbamazepina Fenobarbital GabapentinaCarbamazepina Fenobarbital Gabapentina
Fenitoína Lamotrigina Tiagabina
Valproato Vigabatrina Topiramato
Primidona Felbamato*
*apenas para crises parciais
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Mioclonias
Primeira EscolhaFármacos
AlternativosFármacos
Adjuvantes
Valproato Clonazepam Felbamato
Lamotrigina
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Ausência
Primeira Escolha
Fármacos Alternativos
Fármacos Adjuvantes
Contra-indicados
Etossuximida Clonazepam Lamotrigina Carbamazepina
Valproato Topiramato GabapentinaValproato Topiramato Gabapentina
Fenobarbital
Fenitoína
Tiagabina
Vigabatrina
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R2 – Lista C1; R4 – Lista B1; R5 – Lista A1, R45 – apenas em casos de eclâmpsia e pré-
eclâmpsia
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Reações Adversas
Sedação, SonolênciaBenzodiazepínicos, gabapentina,
lamotrigina, leviracetam, fenobarbital, fenitoína, vigabatrina, zonisamida
Tontura Gabapentina, leviracetam, zonisamida
Ataxia Carbamazepina, lamotrigina, fenitoína
Desconforto TGI Etossuximida, valproato
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Reações Adversas
- Principais Fármacos -
FenitoínaNistagmo, diplopia, hiperplasia gengival,
hirsutismo, anemia
Carbamazepina Diplopia, discrasias sanguíneas
Valproato Hepatotoxicidade, ganho de peso
Lamotrigina Rash, síndrome de Stevens-Johnson
Etossuximida Letargia, dores de cabeça
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Reações Adversas
- Fármacos Adjuvantes -
Felbamato Anemia aplásica, hepatotoxicidade
Gabapentina Alterações comportamentais
Leviracetam Astenia
Vigabatrina Ganho de peso, agitação, confusão, psicose
Zonisamida Agitação, rash, síndrome de Stevens-Johnson
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Uso Durante a Gravidez
� Utilização de anticonvulsivantes aumenta o risco de nascimentos abaixo do peso
� Malformações congênitas: evitar o uso de valproato, carbamazepina e fenitoína ou politerapia durante o 1o
trimestretrimestre
� Prejuízo cognitivo: evitar uso de valproato, fenitoína, fenobarbital ou politerapia durante todo o período gestacional
� Gravidez - ↑ depuração lamotrigina,fenitoína, carbamazepina, oxcabazepina e levetiracetam
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Uso Durante a Lactação
� Primidona e levetiracetam são excretados no leite materno em concentrações clínicamente relevantes
� Vigabatrina: crises de espasmos em flexão afetando lactentes, cursa com retardo mental.
� Valproato, fenobarbital, fenitoina e carbamazepina não são encontradas no leite materno em concentrações clinicamente relevantes
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Resultados Terapêuticos
Estabelecer regime de dosagem para cada paciente;
Monitoramento crônico: controle das crises, reações adversas, ajuste social, interações medicamentosas, adesão ao tratamento
Monitorar surgimento de outros distúrbios neuropsiquiátricos
Retirada da Medicação – considerar quando:
� Paciente sem crises a 2 – 4 anos;
� EEG e exame neurológico normais;
� Obteve controle completo das crises no primeiro ano de tratamento;
� Início das crises entre 2 e 35 anos;
Sempre retirada gradual!!!
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Estado de Mal Epiléptico(Status Epilepticus)
Convulsões recorrentes sem períodos conscientes intercalados entre as mesmas, ou convulsões de duração superior a 30 min.
Emergência médica!!!Emergência médica!!!
Crises > 60 min de duração podem ocasionar dano neuronal
Mortalidade – 20%
Objetivos do tratamento:
� Estabilizar o paciente (função cardiorespiratória, glicemia, etc.)
� Interromper a atividade clínica e elétrica
� Prevenir a reincidiva
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Farmacoterapia das Emergências Convulsivas
� Benzodiazepínicos: lorazepam i.v./i.o., diazepam i.v. ou retal, midazolam i.v., intranasal, i.m.
� Se não ceder em 10 min, repetir BZD
� Se não ceder em mais 10 min: fenitoína i.v. ou fosfenitoína i.v. � Se não ceder em mais 10 min: fenitoína i.v. ou fosfenitoína i.v.
� Após 30 min: repetir fenitoína ou fenobarbital i.v.
� Após 60 min: anestesia geral (tiopental, midazolam ou propofol i.v.)
� Att.: risco de depressão respiratória com BZD ou BZD + fenobarbital i.v.
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Outros Usos de Anticonvulsivantes
� Estabilizadores do humor (valproato, carbamazepina,
lamotrigina)
� TDAH � Transtorno de Estresse Pós-traumático (lamotrigina)� Transtorno de Estresse Pós-traumático (lamotrigina)
� Enxaqueca (fenitoína, gabapentina, topiramato)
� Obesidade (topiramato)
� Dor neuropática (carbamazepina, gabapentina, pregabalina)
� Neuralgias do trigêmeo e glossofaríngeo
� Tabes dorsalis
� Outras condições dolorosas crônicas, resistentes ao tratamento convencional
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Fitocanábinóides e Epilepsia
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Fitocanábinóides e Epilepsia
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Fitocanábinóides e Epilepsia