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Problemsymptom Pruritus – wen, wie, womit behandeln?

57. Jahrestagung – Bay. Internistenkongress 20. Oktober 2018

Andreas E. Kremer, MD, PhD, MHBA

Medizinische Klinik 1

• Consultant / Advisor: Beiersdorf, Elsevier, GSK,

Intercept, Janssen, MSD

• Speaker: Abbvie, BMS, CMS, Falk, Intercept,

Janssen, MSD

• Clinical Studies: Bayer, BMS, CymaBay, Eli Lilly, Falk,

Gilead, GSK, Intercept, Janssen, Lilly, MSD, NGM,

Novartis

Disclosures

A. Kremer

Histamin

Akute Formen des Pruritus

A. Kremer

Mediatoren ?

Chronischer Pruritus kann quälend und unerträglich sein

www.drug-rehab-headquarters.com

A. Kremer

Pruritus auf primär normaler Haut

Chronische Kratzläsionen

Pruritus auf primär veränderter Haut

Dermatologische Erkrankungen

Prurigo nodularis, Lichen simplex

Systemische Erkrankungen

Neurologische Erkrankungen

Somatoformer Pruritus

CHRONISCHER PRURITUS

Entstehung von Juckreiz in der Haut

Yosipovitch and Bernhard, NEJM 2013;368:1625

Interaktion von Schmerz- und Juckreiz

Juck-

Stimulus

Schmerz-

Stimulus

DRG Rückenmark Gehirn

Peripheres

Nervensystem

Zentrales

Nervensystem

Juckempfinden

Schmerzempfinden

Haut

μ-Opioide/

Anästhetika

κ-Opioide

DRG: Hinterstrangganglion

Kremer et al., Drugs 2008; 68 (15): 2163 (modifiziert) A. Kremer

Chronische Niereninsuffizienz

Hepatobiliäre Erkrankungen

Hämatologische Krankheiten

Endokrinopathien

Infektionskrankheiten

Neurol. / Psychiatr. Krankheiten

Solide Malignome

Arzneimittelnebenwirkungen

Eisenmangel

Malassimilationssyndrome

Internistische Ursachen für chronischen Pruritus – Differenzialdiagnosen –

Galle

Hepatozyt

Gallengänge

Schwangerschaftscholestase BRIC / PFIC Alagille-Syndrom Hormone Medikamente Alkohol HCV

Primär biliäre Cholangitis

Primär sklerosierende Cholangitis Sekundär sklerosiernde Cholangitis Gallengangssteine Cholangiozelluläre Karzinome Hilare Lymphadenopathie Metastasen / Tumoren Biliäre Atresie

Hepatobiliäre Erkrankungen assoziiert mit Pruritus

Kremer et al., Dig Dis 2014; 32: 637

Charakteristika des cholestatischen Pruritus

A. Kremer

• Pruritus an Extremitäten, insbesondere an Hand-

flächen und Fußsohlen, aber auch generalisiert

• Zirkadiane Rhythmik mit maximaler Intensität in

frühen Abendstunden

• Verschlechterung prämenstruell, bei Hormon-

ersatztherapie und am Ende der Schwangerschaft

• Häufiger bei intrahepatischer als bei extra-

hepatischer Cholestase

A. Kremer

Hönig S et al., J Hep 2018; 68: S213; EASL 2018

Real-Life Daten in PBC-Patienten - Umfage in Deutschland (> 600 Patienten) -

Therapieplan bei chronischem Pruritus

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0

• Fingernägel kürzen

• Lockere

Baumwollkleidung

• Kühle nächtliche

Umgebung

• Kalte Dusche

• Reizstoffe meiden

• Juckreiz-verstärkende

Nahrungsmittel meiden

Schweregrad: Numerische Rating Skala

• Hydratisierende,

rückfettende Basiscreme

• Harnstoff

• Menthol

• Kampher

• Chloralhydrat

• Capsaicin

• Polidocanol

• (Glukokortikoide)

• Medikamentöse Therapie

• UV-Behandlung

• Klinische Studien

Allgemeine Maßnahmen Topische Behandlung Systemische Therapie

Individueller Therapieplan

• akkumulieren in der Zirkulation

Potentielle Pruritogene in der Cholestase - therapeutische Strategien -

A. Kremer

Albumin-Dialyse: • Molecular Adsorbents Recirculating System (MARS®) • Prometheus®

Cohen et al., Gut 1985; 26: 291 Pares et al., Am J Gastroenterol 2004; 99: 1105 Pusl et al., J Hepatol 2005; 45 : 887 Pares et al., J Hepatol 2010; 53 : 307

Temporäre Verbesserung hartnäckigen Juckreizes in PBC Patienten

Entfernung potentieller Pruritogene aus der Zirkulation

Apoptose Nekrose

Gallensalze

Reduktion der Gallentoxizität

Stimulierung der hepatozellulären Sekretion

Stimulierung der cholangiozellulären Sekretion

Beuers, Nature Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006; 3: 318

antiapoptotische Effekte

Cholestase UDCA

Hepatozyt

Galle

Cholangio- zyt

Potentielle Mechanismen von UDCA

Juckre

iz-I

nte

nsität

(score

)

Cholestyramin

n=42

UDCA

n=42

Behandlungszeit (Tage) Kondrackiene et al. Gastroenterology 2005; 129: 894

Behandlung der Schwangerschaftscholestase mit UDCA

EASL Clinical Practice Guidelines, J Hepatol 2009; 51: 237 Kremer et al. Drugs 2008; 68: 2163

Ursodeoxycholsäure (13-15 mg/kg/d) nur ICP

Therapie des Pruritus bei Schwangerschaftscholestase

A. Kremer

Gong et al., Amer J Gastroenterol 2007; 102: 1799

UDCA vermindert nicht Pruritus bei PBC

Ursodeoxycholsäure (UDCA) verbessert nicht

Studien RR* 95%-CI*

Patientenzahl mit Pruritus 5 0,97 0,78 bis 1,19

Juckreizintensität 3 -0,20 -0,44 bis 0,05

* RR, relatives Risiko; CI, Konfidenz-Intervall

A. Kremer


• werden biliär sezerniert und durchlaufen enterohepatischen Zyklus


A. Kremer

Nasobiliäre Drainage

Temporäre Remission hartnäckigen Juckreizes in BRIC und PBC Patienten

Beuers et al., Hepatology 2006; 44 (1): 280 Stapelbroeck et al, Hepatology 2006: 43 (1): 51

Entfernung potentieller Pruritogene aus der Zirkulation

(n=5)

Modifiziert nach Beuers et al., Hepatology 2006; 44 :280

Kremer AE et al., Hepatology 2012; 56:1391

Ju

ckre

iz-I

nte

nsit

ät

[%]


0

20

40

60

80

100

120

140

0 1 2 3 4 5 6 7

Zeit nach Beginn der Intervention [Tage]

Juckreizintensität (VAS)

15-144

A. Kremer

Nasobiliäre Drainage vermindert rasch den Pruritus

Colestyramin (4–16 g/d) 1. Wahl:


Van Itallie et al. NEJM 1961; 265: 469 Datta et al. Gastroenterology 1966; 50: 323 Duncan et al. BMJ 1984; 289:22 Di Padova et al. Meth Find Exp Cin Pharmacol 1984; 6:773 Tandon et al. Am J Gastroenterol 2007;102:1528

(Cave: getrennt (> 4h) von anderen Medikamenten)

Colesevelam (1350 mg/d) nicht besser als Placebo

Aber…

Kuiper et al. Hepatology 2010; 52: 1334

Therapie des cholestastischen Pruritus

EASL PBC Guideline, J Hepatol 2017; 67: 145 S2k-Leitlinie chronischer Pruritus, JDDG 2017; 15: 860 Kremer et al. Drugs 2008; 68: 2163



• werden in der Leber oder dem Darm biotransformiert


A. Kremer

Transkriptionelle Modifikation der “Detoxifizierungskapazität” über nukleäre Rezeptoren

Pregnan X-Rezeptor Retinoid X-Rezeptor

Promotor

CYP3A4

UGT1A1

MRP2, MRP3 +

Rifampicin

Tandon et al. Am J Gastroenterol 2007; 102: 1528

Rifampicin verbessert deutlich Pruritus bei cholestatischen Erkrankungen

Studien SMD* 95%-CI*

Juckreizintensität 4 -1,62 -3,05 bis -0,18

* SMD, standardisierte Medianabweichung; CI, 95%-Konfidenzintervall

Studie oder

Subgruppe N

Rifampicin

Durchschnitt

(SD)

N

Kontrolle

Durchschnitt

(SD)

SMD

(random)

95%-CI

Gewichtung

(%)

SMD

(random)

95%-CI

Ghent 9 220,00 (60,00) 9 378,00 (88,00) 23,59 -2,00 (-3,18, -0,82)

Bachs 22 0,81 (0,87) 22 1,44 (0,92) 27,20 -0,69 (-1,30, 0,08)

Woolf 12 53,00 (11,00) 12 54,00 (18,00) 26,27 -0,06 (-0,87, 0,74)

Podesta 14 5,21 (10,74) 14 67,50 (17,66) 22,58 -4,14 (-5,52, -2,57)

Gesamt (95%-CI) 57 57 100,00 -1,62 (-3,05, 0,18)

Test auf Heterogenität: Chi2 = 28,71, df = 3 (p < 0,00001), F = 89,5%

Test auf Gesamteffekt: Z = 2,21 (p = 0,03)

-10 -5 0 5 10

Rifampicin besser Kontrolle besser


Rifampicin (150–600 mg/d) 2. Wahl:


(Cave: Hepatotoxizität in < 5%)


A. Kremer

Webb GJ et al., Aliment Pharmacol Ther 2018; 47, 1213




• beeinflussen das endogene serotoninerge und opioiderge System

• werden in der Leber oder dem Darm biotransformiert


Tandon et al. Am J Gastroenterol 2007; 102: 1528

μ-Opioid-Antagonisten verbessern geringgradig Pruritus in der Cholestase

Studien SMD* 95%-CI*

Juckreizintensität 5 -0,68 -1,19 bis -0,17

* SMD, standardisierte Medianabweichung; CI, 95% Konfidenz-Intervall

Studie oder

Subgruppe N

Rifampicin

Durchschnitt

(SD)

N

Kontrolle

Durchschnitt

(SD)

SMD

(random)

95%-CI

Gewichtung

(%)

SMD

(random)

95%-CI

01 Oral

Wolfhagen

Bergasa99

Terg

Gesamt oral (95%CI)

8

8

20

36

-49,00 (29,80)

-77,00 (62,00)

3,55 (2,41

8

8

20

36

7,50 (26,98)

0,00 (62,00)

5,23 (2,46)

11,77

13,91

23,57

49,26

-1,88 (-3,11, -0,65)

-1,17 (-2,26, -0,09)

-0,68 (-1,32, -0,04)

-1,08 (-1,75, -0,41)

Test auf Heterogenität:Chi2 = 3,03, df = 2 (p = 0,22), F = 34,0%


02 Intravenös

Summerfield

Bergasa95

Gesamt i.v. (95%-CI)

20

28

48

-0,95 (11,20)

-0,58 (1,05)

20

29

49

-1,33 (11,20)

0,00 (1,05)

24,10

26,64

50,74

0,03 (-0,59, 0,65)

-0,54 (-1,07, -0,02)

-0,28 (-0,84, 0,29)

Test auf Heterogenität:Chi2 = 1,93, df = 1 (p < 0,16), F = 48,2%


Gesamt (95%-CI) 84 85 100,00 -0,68 (-1,19, -0,17)

Test auf Heterogenität:Chi2 = 9,27, df = 4 (p < 0,05, F = 56,8%


-10 -5 0 5 10

Opioid-Antagonisten besser

Kontrolle besser



Naltrexon (25–50 mg/d) 3. Wahl:


(Cave: entzugsähnliche Symptomatik)


A. Kremer





Sertralin (75–100 mg/d) 4. Wahl:


Mayo et al. Hepatology 2007;45:666


A. Kremer


A. Kremer

http://www.n-tv.de/wissen/Juckreiz-neue-Volkskrankheit-article422323.html

Was tun, wenn alles nichts hilft?


Experimentell Ondansetron, Cannabinoide

Albumindialyse; Plasma-Separierung/Anionen-Absorption

Lebertransplantation




Sertralin (75–100 mg/d) 4. Wahl:




New drugs on the block…

A. Kremer

• Gabapentin / Pregabalin

• Nalfurafine

• Fibrate

• IBAT-Inhibitoren

Düll & Kremer, Dermatol Clin 2018; 36: 293

Bezafibrat verringert Juckreizintensität

A. Kremer Raig A et al., Am J Gastroenterol. 2018; 113:49-55

Severity of pruritus in patients

with PBC before and during

bezafibrate therapy

Pruritus recurrence after

bezafibrate discontinuation

Bezafibrat verringert Juckreizintensität

A. Kremer

Corpechot C et al., NEJM 2018; 378: 2171

Kremer AE et al, Gut 2018; in press

FITCH: Investigator-initiated trial

Geringer Benefit des κ-Opioidrezeptor-Agonisten Nalfurafin bei cholestatischem Pruritus

A. Kremer

Kumada H et al., Hepatol Res 2017; 47: 972

Yagi M et al., EASL 2018, THU-223

Bergasa NV et al., Hepatology 2006; 44: 1317 Huesmann M et al, JDDG 2013; 11: 158

Gabapentin/Pregabalin bei cholestatischem Pruritus?

A. Kremer

Gabapentin/Pregabalin etabliert bei neuropathischen Schmerz und urämischen Pruritus

Bergasa NV et al., Hepatology 2006; 44: 1317 Huesmann M et al, JDDG 2013; 11: 158 A. Kremer

RCT mit Gabapentin zeigte negative Ergebnisse, aber: - geringe Teilnehmerzahl (7 vs 6) - zu kurzer Beobachtungszeitraum von 2 Wochen

Gabapentin/Pregabalin etabliert bei neuropathischen Schmerz und urämischen Pruritus

Retrospekitve Studie mit positivem Effekt

Gabapentin/Pregabalin bei cholestatischem Pruritus?

Trauner M et al., Hepatology 2017; 65 : 1393

Wichtige Rolle des enterohepatischen Kreislaufs

IBAT

Maralixibat, A4250, GSK672

IBAT Inhibitor GSK672 senkt Pruritus deutlich

A. Kremer Hegade et al., Lancet 2017, 389: 1114

GLIMMER: Phase III Studie

A. Kremer

Hönig S et al., J Hep 2018; 68: S213

Real-Life Daten in PBC-Patienten - Umfage in Deutschland (> 600 Patienten) -

• Pruritus bei hepatobiliären Erkrankungen ist ein häufiges, teils

schwerwiegendes Symptom, welches oft unterschätzt wird.

• Die aktuellen Leitlinien empfehlen ein vier-stufiges Schema zur

Behandlung mit Colestyramin, Rifampicin, Naltrexon und

Sertralin.

• Bei unzureichendem Therapieerfolg sollten Patienten in klinische

Studien eingeschlossen oder experimentelle medikamentöse

sowie interventionelle Verfahren in spezialisierten Zentren

angewandt werden.

Take Home Message – aktueller Standard

• Gabapentin/Pregabalin

• IBAT-Inhibitoren

• Fibrate

• κ-Agonisten

- Bezafibrat (400 mg/Tag) effektiv in RCT - Aktuelle multizentrische RCT (D, E, F, NL)

- Negative RCT mit Gabapentin - Guter Effekt in retrospektiver Analyse

- Maralixibat nicht effektiver als Placebo in RCT - GSK672 mit signifikantem Effekt (> 50%)

- Nalfurafin in Japan zur Behandlung zugelassen - Fraglicher Benefit

Take Home Message – zukünftige Optionen

Dr. Dr. med. Andreas Kremer Medizinische Klinik 1

Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Ulmenweg 18, 91054 Erlangen

Tel: 09131/85-35000 Mail: [email protected]

Spezialambulanz für Juckreizpatienten (bei internistischen Erkrankungen)

Klinische Studien bei chronischem Juckreiz

Forschungslabor zur Erkennung der Ursachen des Juckreizes bei internistischen Erkrankungen

Schwierige Fälle / Fragen:

Vielen Dank!

Gallensalze

Contra • Ø Korrelation

• nicht alle Jucken

Pro • Cholestase ↑

• (induzieren Pruritus)

• Austauscherharze

• Obeticholsäure

Endogene Opioide

• Cholestase (↑)

• induzieren Pruritus

• μ-Opioid-Antagonisten

• Ø Korrelation

• Spätere Stadien ↑

Hypothesen des cholestatischen Pruritus

Pruritus wird vermeintlich ausgelöst durch

Progesteron- Metabolite

Contra • Ø Korrelation

• nur Schwangerschaft

Pro • Schwangerschaftscholestase ↑

• induzieren Kratzverhalten

• TGR5 in DRG

Autotaxin / Lysophosphatidsäure (LPA)

• Cholestase ↑

• induzieren Kratzen/Jucken

• Korrelation mit Intensität

und Therapieansprechen

• Kein ATX-Inhibitor /

LPAR Antagonist

Hypothesen des cholestatischen Pruritus

Pruritus wird vermeintlich ausgelöst durch

EASL Clinical Practice Guidelines, J Hepatol 2017; 67: 145

Fibrate bei cholestatischem Pruritus?

Maralixibat nicht effektiver als Placebo

A. Kremer

–25.63–27.34 –26.49

–23.36

-40,0

-35,0

-30,0

-25,0

-20,0

-15,0

-10,0

-5,0

0,0

LS m

ean

ch

ange

in

Itch

RO

we

ekly

su

m s

core

******

***

***

Maralixibat10 mg

(n = 21)

Maralixibat 20 mg

(n = 21)

Maralixibat overall(n = 42)

Placebo(n = 24)

***p < 0.0001 for within-group LS mean change from baseline to week 13/ET (nominal p value)Horizontal colored line, LS mean change; box, standard error; whiskers, 95% confidence interval (CI) for LS mean

0

−5.0

−10.0

−15.0

−20.0

−25.0

−30.0

−35.0

−40.0

Mayo et al., EASL 2016; PS 121

IBAT Inhibitor A4250 mit leichtgradigem Benefit

A. Kremer Baumann U et al., EASL 2017

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