Probiyotikler Prebiyotikler

Sağlıklı Kalmak İçinPROBİYOTİKLER & PREBİYOTİKLER

Anlatılmayan Tarihçe

Editör

Doç. Dr. Metehan ÖzenSüleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi

Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı

NOBEL TIP KİTABEVLERİ

© 2011 Nobel Tıp Kitabevleri Ltd. Şti.

Sağlıklı Kalmak İçin PROBİYOTİKLER & PREBİYOTİKLER Anlatılmayan Tarihçe

Editör: Doç. Dr. Metehan Özen

ISBN: 978-975-420-857-3

Bu kitabın, 5846 ve 2936 sayılı Fikir ve Sanat Eserleri Yasası Hükümleri gereğince yazarın yazılı izni olmadan kitabın bir bölümünden alıntı yapılamaz; fotokopi yön-temiyle çoğaltılamaz; resim, şekil, şema, grafik, vb’ler kopya edilemez. Her hakkı Nobel Tıp Kitabevleri Ltd Şti’ne aittir.

Düzenleme: NobelTıpKitabevleri/HakkıÇakırKapak: AnılÖzsoyBaskı/Cilt: NobelMatbaacılık,Hadımköy-İSTANBUL

© 2010 Nobel T›p Kitabevleri Ltd. fiti.

TORAKS RADYOLOJ‹S‹ Geniflletilmifl 2. Bask›

Yazar: Prof. Dr. Kemal Ödev

Birinci Bask›: 2005

ISBN: 978-975-420-766-8

Bu kitab›n, 5846 ve 2936 say›l› Fikir ve Sanat Eserleri Yasas› Hükümleri gere¤ince yazar›n yaz›l› izni olmadankitab›n bir bölümünden al›nt› yap›lamaz,; fotokopi yöntemiyle ço¤alt›lamaz; resim, flekil, flema, grafik, vb.’lerkopya edilemez. Her hakk› Nobel T›p Kitabevleri Ltd fiti’ne aittir.

Düzenleme: Nobel T›p Kitabevleri

Hakk› Çak›r

Kapak: Hakk› Çak›r

Bask› / Cilt: Nobel Matbaac›l›k,

Had›mköy-‹STANBUL

NOBEL TIP K‹TABEVLER‹ LTD. fiT‹.ÇAPAMillet Cad. No:111 Çapa-‹stanbul Tel: (0212) 632 83 33 Fax: (0212) 587 02 17

CERRAHPAfiACerrahpafla T›p Fakültesi Karfl›s› Park içi Cerrahpafla-‹stanbul Tel: (0212) 586 17 58

KADIKÖY R›ht›m Cad. Derya ‹fl Merkezi No: 7 Kad›köy-‹stanbul Tel: (0216) 336 60 08

SAMSUNUlugazi Mah. 19 May›s Bulvar› 16/6 Tel: (0362) 435 08 03

ELAZI⁄Yahya Kemal Cad. Üniversite Mah. No: 36/BTel: (0424) 233 43 43

ANTALYAMeltem Mahallesi, Dumlup›nar Bulvar›Falez Sit. Toros Apt. No:183/2Tel: 0 (242) 238 15 55

BURSAAlt›parmak Cad. Burç Pasaj›, BursaTel: (0224) 224 60 21

AnkaraMN MED‹KAL & NOBEL TIP K‹TABEV‹Halk Sok. No: 5 S›hhiye-AnkaraTel: (0312) 431 16 33

‹zmir / Bornova‹ZM‹R GÜVEN K‹TABEV‹168. Sok. No: 10/1 Bornova-‹zmir Tel: (0232) 339 16 96

‹zmir / Konak‹ZM‹R GÜVEN K‹TABEV‹SSK ‹fl Han› P/36 Konak-‹zmirTel: (0232) 425 27 58

AdanaADANA NOBEL K‹TABEV‹Adnan Kahveci Bulvar› 31/C AdanaTel: (0322) 233 00 29

nobeltıp kitabevleri

Bir ideali gerçekleştirmek için;Bilimsel desteklerini esirgemeyen değerli meslektaşlarımaİçten teşekkürlerimi sunarım...

Çeşitli Sivil Toplum Örgütleri’nin üyesi ola-rak Türkiye’de çeşitli doğa koruma projesinde görev aldı. İngilizce ve Türkçe olarak doğa koru-ma ve kuş gözlemi hakkında pek çok yayını bu-lunmaktadır. Anadolu doğasının güvencesi olan “Doğa Derneği” tarafından 2007 yılında basılan ve çok sayıda ödül alan Türkiye’nin Önemli Doğa Alanları kitabına hem “Bilimsel Danış-man” hem de “Yazar” olarak katkıda bulundu. 2010 yılında Türkiye’nin ilk uluslararası ornito-loji kitabını “Birds of Turkey; Status, Taxonomy and Distribution” yayımladı. Doğanın saflığına ve korunmasına olan me-rakı yüzünden doğadaki mikro-organizmaların insan sağlığı üzerindeki olumlu etkilerine dikkat çekmek amacıyla, son yıllarda probiyotik- prebi-yotik konusuna yoğunlaştı. 2011 yılında “Probi-yotik Prebiyotik Günlükleri” isimli, konusunda Türkiye’nin ilk ve tek bilimsel dergisini çıkardı. Daha sonra, Türkiye’den konunun uzmanlarını bir araya getiren “Bifiform Probiyotik Akade-misi” isimli toplantıyı Danimarka’da düzenle-di. 2011 yılında editörlüğünü yaptığı bilimsel içerikli “Sağlıklı Kalmak İçin Probiyotikler ve Prebiyotikler: Anlatılmayan Tarihçe” kitabının oluşmasını sağlayarak yine bir ilke imza attı. Yurt dışında 20 ve yurt içinde ise 35’in üze-rinde bilimsel yayını bulunmaktadır. Ayrıca po-püler dergilere doğal hayatı koruma üzerine ya-zılar hazırlamaktadır. Yurt dışında ve yurt içinde düzenlenen toplantılarda pediatri, enfeksiyon, probiyotik ve ornitoloji konularında çok sayıda konuşma yapmıştır. Halen bazı pediatri, enfeksi-yon ve doğa koruma ile ilgili dergilerin Danışma Kurulu üyeliğini yürütmektedir.

1969 yılında Üsküdar - İstanbul’da doğdu. İlköğ-retimini İstanbul’da tamamladıktan sonra ortao-kul eğitimine Konya Anadolu Lisesi’nde devam etti. 1984 yılında İstanbul Atatürk Fen Lisesi’nde okumaya hak kazandı. Marmara Üniversite-si İngilizce Tıp Fakültesi’ni bitirdikten sonra 1996-2000 yılları arasında İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Has-talıkları Ana Bilim Dalı’nda uzmanlık eğitimi aldı ve tezini Çocuk Alerji, Enfeksiyon ve Klinik İmmünoloji Ünitesi’nde Türk Pediatri Kurumu Başkanı Prof Dr Haluk Çokuğraş danışmanlı-ğında tamamladı. Askerlik hizmetini Edirne’de yaptıktan son-ra, 2002 Şubat – 2004 Temmuz tarihleri arasında “Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları” uzmanlık eği-timini Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Ço-cuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı’nda aldı ve tezini Prof Dr Güler Kanra gözetiminde bitirdi. Temmuz 2004 tarihinde İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı’nda yardımcı doçent olarak Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı’nı kurdu. Kasım 2006 tarihinde “Çocuk Enfeksiyon Has-talıkları Doçenti” olmaya hak kazandı. Ekim 2009 tarihinden itibaren ise Süleyman Demirel Üniversitesi’nde akademik görevine devam et-mektedir. Kuş Gribi ve Kırım-Kongo Kanamalı Ate-şi konularında 2006 Ocak ayından itibaren Sağlık Bakanlığı Bilimsel Kurulu’nda ve Doğa Derneği’nde danışman olarak çalıştı. Başarılı çalışmalarından dolayı Sağlık Bakanı Prof Dr Recep Akdağ tarafından ödüllendirildi.

Doç. Dr. Metehan Özen

ÖNSÖZ

Hastaların vizitini bitirdikten sonra odama dönerken aklımda tek düşünce vardı: Kosko-ca kitabı topladım ama hala bir editör yazısı yazamadım. Kendi kendime hayıflanırken cep telefonum çaldı. İstanbul’daki bir probiyotik konuşması sonrası yanıma gelip “Hocam, bun-lar gerçekten anlattığınız kadar etkili mi?” diye soran hekim arkadaşım arıyordu. Neden merak ettiğini öğrenmek isteyince, “yıllardır duodenal ülser nedeniyle çok ızdıraplar çektiğini ancak bir türlü ilaç tedavisini tam kullanamadığını çünkü bu antibiyotiklerin gastrointestinal sistemine ciddi yan etkileri olduğunu” söylemişti. Hatta inanmasa da pek çok kocakarı ilaçlarına başvur-duğunu itiraf etmişti. Ben de kendisine bir şans vermesini ve ilaç tedavisiyle beraber probiyotik başlamasını tavsiye etmiştim. Telefondaki sesin-den şimdi mutlu olduğu anlaşılıyordu ve bana “Hocam, sizi dinleyip tedavi sırasında probiyo-tik aldım ve ilk kez bir tedaviye sonuna kadar uyabildim. Izdırabım azaldı, sizlere çok müte-şekkirim” dedi. Artık neden probiyotiklerle ilgili bir kitap hazırlamaya ihtiyaç hissettiğimin daha iyi anlaşılacağını umuyorum. Kadim tarihçe bölümünde okuyacağınız üzere, atalarımız binlerce yıldır besinlerini sak-lamak, salgınlardan korunmak, hastalıklarını tedavi etmek ve sağlıklı kalmak gibi sebeplerle yaygın olarak probiyotikleri kullanmaktaydılar. Mikroskop, taksonomi, genetik araştırmalar ve randomize kontrollü çalışmalar olmadan bile çok yaygın kullanılan bu iyi dostların, maalesef pek çok şeyi unuttuğumuz gibi (piramitlerin yapımı vb..), faydalarını da unuttuk. Sanayinin, bilgisayar ve nanoteknolojinin bizleri kurtara-cağına inandık. Evet, artık cep telefonumuz-dan e-mail kutumuzu, Facebook ve Twitter gibi sosyal sitelerimizi takip ediyor ve internetten yemek siparişi verebiliyoruz. Ancak hepimizin

bildiği gibi her geçen gün daha çok kardiyovas-küler, alerjik, otoimmün ve malinite kökenli hastalıklarımız ortaya çıkıyor. Daha çabuk has-talanıyoruz ya da şikayetlerimiz daha uzun sü-rüyor... Bu nedenle, atalarımızın mirasını sizlere ha-tırlatmak ve bunları “Kanıta Dayalı Tıp” çerçe-vesinde sağlık camiasıyla paylaşmak istedik. Bu kitabın içerisinde, televizyon programlarındaki gibi “Bir tutam otun içine iki diş sarımsak koyup bir taşım kaynayana kadar karıştırıp üç vakte kadar için” benzeri mucizevi tarifler bulunma-maktadır. Ancak, sofistike yöntemlerle ve çok sıkı güvenlik önlemleriyle üretilip sizlere sunu-lan probiyotik ve prebiyotikli ürünlerle yapılan klinik çalışmalar hakkında bilgi sahibi olacak ve muhtemelen hekimlik sanatınızın değiştiğini gözlemleyeceksiniz. Günümüzde tıp, biyoteknoloji ve gıda sana-yinde üzerinde en çok çalışma yapılan konu, hiç tartışmasız (2010 yılında 1000’den fazla) pro-ve-prebiyotikli ürünler veya fonksiyonel gıdalardır. Ayrıca bu sektörün satış rakamları ve pazar payı tüm dünyada inanılmaz bir hızla artmaktadır. Sadece 2010 yılında, 20 milyar Amerikan dola-rından fazla bir ticaret hacmine sahip olan bu ürünlerin, önümüzdeki yıllarda ürün yelpazele-rini genişletmeleri beklenmektedir. Pediatri alanında bu işe gönül veren değerli meslektaşlarımla beraber sizlere konuyla ilgili son gelişmeleri aktarmak istedik. Türkiye’nin en tecrübeli ve hevesli kadrosu sayesinde, şimdiye kadar hazırlanmış en geniş içerikli probiyotik ve prebiyotik kitabını ilginize sunuyoruz. Bu kitabın sizlere yeni ufuklar açması ve ge-lecek çalışmalarınıza rehber olması en büyük dileğim... Saygılarımla, Dr Metehan Özen

VII

İÇİNDEKİLER

IX

1 Probiyotikler: Anlatılmayan Tarihçe. . . 1 Doç.Dr.MetehanÖzen

2 Sağlıkta ve Hastalıkta Probiyotikler – Prebiyotikler – Simbiyotikler . . . . . . 17 Prof.Dr.RaşitVuralYağcı

3 Gastrointestinal Sistem Florasının Özelliği ve Önemi . . . . . . . . . . . . 21 Prof.Dr.NecdetKuyucu

4 Probiyotikler ve Mukozal İmmünite (GALT ve BALT). . . . . . . . . . . . . 27 Prof.Dr.AliBülentCengiz Uzm.Dr.MeldaÇelik

5 Prebiyotikler ve Çocukluk Çağı Enfeksiyonları . . . . . . . . . . . . . . 37 Prof.Dr.TurgayCoşkun

6 Probiyotiklerin Anti-enfektif Özellikleri . . . . . . . . . . . . . . . . 43 Prof.Dr.AteşKara Uzm.Dr.AslınurÖzkayaParlakay

7 Çocukluk Çağı Viral Gastroenteritlerde Probiyotiklerin Yeri . . . . . . . . . . . 53 Prof.Dr.RehaArtan

8 Çocukluk Çağı Antibiyotik İshallerinde Probiyotik Kullanımı . . . . . . . . . . 61 Doç.Dr.GökhanTümgör Prof.Dr.MehmetTurgut

9 Perinatal Dönemde Probiyotik Kullanımı . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 Prof.Dr.AyperSomer Uzm.Dr.SeldaHançerliTörün

10 Yenidoğanlarda Probiyotik Kullanımı . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 Prof.Dr.İlknurKılıç Uzm.Dr.ÖzlemŞahin

11 İnfantil Kolikte Pro/Prebiyotiklerin Rolü . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 Prof.Dr.FügenÇulluÇokuğraş Uzm.Dr.ÖmerFarukBeşer

12 Konstipasyonda Prebiyotiklerin ve Probiyotiklerin Önemi . . . . . . . . . 95 Doç.Dr.MustafaAkçam

13 Atopik Dermatit ve Probiyotikler . . 103 Prof.Dr.HasanYüksel

14 Seyahat İshallerinin Önlenmesinde Probiyotik Kullanımı . . . . . . . . . 117 Prof.Dr.ZaferKurugöl Uzm.Dr.AslıAslan

15 Parazitlere Bağlı İshallerde Probiyotik Kullanımı . . . . . . . . . 123 Doç.Dr.AhmetSoysal Uzm.Dr.CananKuzdan

16 Bakteriyel İshallerde Probiyotik Kullanımı . . . . . . . . . . . . . . . . 133 Doç.Dr.HasanTezer Uzm.Dr.H.HakanAykan

17 Nozokomiyal İshallerde Probiyotik Kullanımı . . . . . . . . . . . . . . . . 145 Prof.Dr.ErginÇiftçi Uzm.Dr.AdemKarbuz

İÇİNDEKİLERX

21 Çocuk Yoğun Bakım Ünitelerinde Probiyotik Kullanımı . . . . . . . . . 183 Doç.Dr.İlkerDevrim Uzm.Dr.HasanAğın

22 Probiyotik Kullanımının Güvenilirliği . . . . . . . . . . . . . . 191 Doç.Dr.EnerÇağrıDinleyici Uzm.Dr.ZeynelAbidinYargıç

23 Pro/Prebiyotiklerin Gelecekteki Kullanımları . . . . . . . . . . . . . . 203 Doç.Dr.MetehanÖzen Uzm.Dr.YaseminDemirkol

18 Çocukluk Çağı Alt Solunum Yolu Enfeksiyonlarının Tedavi ve Korunmasında Probiyotik Kullanımı . . . . . . . . . . . . . . . . 155 Yrd.DoçDr.MuratTutanç

19 Çocukluk Çağında Üst Solunum Yolu Enfeksiyonları Tedavi ve Korunmasında Probiyotik Kullanımı . . . . . . . . . . . . . . . . 165 Yrd.Doç.Dr.VefikArıca

20 HelicobacterPyloriEnfeksiyonu Tedavisinde Probiyotiklerin Yeri ve Önemi . . . . . . . . . . . . . . . . 177 Prof.Dr.M.AyşeSelimoğlu Uzm.Dr.MümtazAktaş

YAZARLAR

XI

Uzm. Dr. Hasan Ağın Dr. Behçet Uz Çocuk Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim ve Araştırma HastanesiÇocuk Yoğun Bakım Ünitesi

Doç. Dr. Mustafa AkçamSüleyman Demirel Üniversitesi Tıp FakültesiÇocuk Gastroenteroloji Bilim Dalı

Uzm. Dr. Mümtaz Aktaşİnönü Üniversitesi Tıp FakültesiÇocuk Hepatoloji ve Gastroenteroloji Bilim Dalı

Yrd. Doç. Dr. Vefik ArıcaMustafa Kemal Üniversitesi Tıp FakültesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

Prof. Dr. Reha ArtanAkdeniz Üniversitesi Tıp FakültesiÇocuk Hepatoloji ve Gastroenteroloji Bilim Dalı

Uzm. Dr. Aslı AslanEge Üniversitesi Tıp FakültesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

Uzm. Dr. H. Hakan Aykan Ankara Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hematoloji Onkoloji EAH

Uzm. Dr. Ömer Faruk Beşerİstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp FakültesiÇocuk Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Bilim Dalı

Prof. Dr. Ali Bülent Cengiz Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Ünitesi

Prof. Dr. Turgay CoşkunHacettepe Üniversitesi Tıp FakültesiÇocuk Metabolizma Hastalıkları Ünitesi

Uzm. Dr. Melda ÇelikHacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Ünitesi

Prof. Dr. Ergin ÇiftçiAnkara Üniversitesi Tıp FakültesiÇocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı

Prof. Dr. Fügen Çullu Çokuğraşİstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp FakültesiÇocuk Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Bilim Dalı

Uzm. Dr. Yasemin DemirkolSüleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı

Doç. Dr. İlker Devrim Dr. Behçet Uz Çocuk Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim ve Araştırma HastanesiÇocuk Enfeksiyon Hastalıkları Servisi

Doç. Dr. Ener Çağrı DinleyiciEskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp FakültesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları

Uzm. Dr. Selda Hançerli Törünİstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp FakültesiÇocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı

Prof. Dr. Ateş KaraHacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Ünitesi

Uzm. Dr. Adem KarbuzAnkara Üniversitesi Tıp FakültesiÇocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı

Prof. Dr. İlknur KılıçPamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Neonatoloji Bilim Dalı

YAZARLARXII

Uzm. Dr. Özlem ŞahinPamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Neonatoloji Bilim Dalı

Doç. Dr. Hasan TezerAnkara Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hematoloji Onkoloji EAH

Prof. Dr. Mehmet TurgutAdana Numune Eğitim ve Araştırma HastanesiÇocuk Enfeksiyon Hastalıkları Uzmanı

Yrd. Doç. Dr. Murat TutançMustafa Kemal Üniversitesi Tıp FakültesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

Doç. Dr. Gökhan TümgörAdana Numune Eğitim ve Araştırma HastanesiÇocuk Gastroenteroloji ve Hepatoloji Uzmanı

Prof. Dr. Raşit Vural YağcıEge Üniversitesi Tıp FakültesiÇocuk Hepatoloji ve Gastroenteroloji Bilim Dalı

Uzm. Dr. Zeynel Abidin YargıçEskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp FakültesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

Prof. Dr. Hasan YükselCelal Bayar Üniversitesi, Tıp FakültesiÇocuk Alerji Bilim Dalı ve Solunum Birimi

Prof. Dr. Zafer KurugölEge Üniversitesi Tıp FakültesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

Prof. Dr. Necdet KuyucuMersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı

Uzm. Dr. Canan KuzdanMarmara Üniversitesi Tıp FakültesiÇocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı

Doç. Dr. Metehan ÖzenSüleyman Demirel Üniversitesi Tıp FakültesiÇocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı

Uzm. Dr. Aslınur Özkaya ParlakayHacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Ünitesi

Prof. Dr. M. Ayşe Selimoğluİnönü Üniversitesi Tıp FakültesiÇocuk Hepatoloji ve Gastroenteroloji Bilim Dalı

Prof. Dr. Ayper Somerİstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp FakültesiÇocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı

Doç. Dr. Ahmet SoysalMarmara Üniversitesi Tıp FakültesiÇocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı

Çocukluk Çağı Antibiyotik İshallerinde Probiyotik Kullanımı

61

GİRİŞ

Antibiyotikler çocukluk çağında sıklıkla akut oti-tis media, streptokok farenjiti, pnömoni ve sellülit gibi hastalıkların tedavisi için reçete edilmektedir. Çocuklar erişkinlere göre yaklaşık üç kat anti-biyotik kullanmaktadırlar. Bu antibiyotikler bir yandan hastalığı tedavi ederken diğer yandan is-tenmeyen yan etkilere yol açabilmektedir (1). Antibiyotik ilişkili ishal (Aİİ); antibiyotik baş-landıktan sonraki 2 saat ile 2 ay’ lık sürede başka

nedenlerle açıklanamayan ishalin oluşumu ola-rak açıklanabilir. İshal iki gün, günde ikiden faz-la, normal formda olmayan dışkılama olarak ta-nımlanmaktadır (2). İnsan bağırsağında 400’den fazla bakteri türü bulunmaktadır ve bu mikro-organizmaların dengesi normal gastrointestinal (Gİ) fonksiyonun sağlanması için önemlidir (3). Antibiyotik tedavisi Gİ floranın kolonizasyon direncini bozarak ishal gibi klinik semptomlara yol açabilmektedir. Özellikle anaerob bakterilere etkili amino penisilinler, sefalosporinler ve lin-

Doç. Dr. Gökhan TümgörProf. Dr. Mehmet Turgut

8

ÖZET

Çocukluk çağında enfeksiyonlar nedeniyle erişkinlere oranla 3-4 kat fazla antibiyotik kulla-nılmaktadır. Antibiyotik tedavisi esnasında pek çok istenmeyen yan etkiyle karşılaşılmaktadır. Antibiyotik ilişkili ishal bu yan etkilerin ilk sırasında yer almaktadır. Her ne kadar çoğunlukla hafif bulgularla seyretse bile, antibiyotiği değiştirmek veya antibiyotiği kesmek hekimi ciddi sıkıntıya sokabilmektedir. Bağırsak florasını düzenleyen probiyotiklerin verilmesi ile antibiyo-tikler nedeniyle dengesi bozulmuş yerleşik mikrofloranın normal hale getirilmesi ve yeniden oluşturulması amaçlanmaktadır. Antibiyotik ilişkili ishalin önlenmesinde probiyotiklerin etki-sini araştıran pek çok çalışma bulunmaktadır ve yapılan meta-analizlerde; çocukları içeren ça-lışmaların % 67’sinde probiyotiklerin antibiyotik ilişkili ishalin önlenmesinde önemli etkisinin olduğu gösterilmiştir. Lactobacillus rhamnosus GG ve S. boulardii kullanımının korunmada en yüksek potansiyeli olan suşlar olduğunu göstermişlerdir. Sonuç olarak antibiyotikle ilişkili ishal sık, ciddi ve maliyeti yüksek toplum sağlığı problemidir. Hekimler antibiyotiğin tetiklediği ishal-li çocuklar için tedavinin kesilmesi veya başka bir antibiyotik tedavisine geçiş ve/veya tedaviye probiyotik eklenmesi seçimini yapabilirler.

BÖLÜM 8 • Çocukluk Çağı Antibiyotik İshallerinde Probiyotik Kullanımı62

hızını arttırmakta, amoksisilin-klavunat ise ince bağırsak motilitesini tetiklemektedir (2).

PREVALANS

Genel toplumda Aİİ oranı % 5-62 oranında bildirilmiştir (4,5,8). Bu oran antibiyotiğin tek doz kullanımı sonrası başlayabilir veya antibi-yotik kesilmesini takiben altı hafta kadar süre-bilmektedir. Geniş spektrumlu antibiyotik alan çocuklarda ishal insidansı % 11-40 olarak rapor edilmiştir (9,10). Antibiyotikle ilişkili ishal has-tanelere yatan hastalarda daha sık görülmekte-dir ve hastanede yatan hastaların % 29’undan fazlasında antibiyotik tedavisi sonrası gelişe-bilmektedir. Sonuçta hastanede kalış süresinin uzaması, artmış bakım maliyeti ve artmış mor-talite ile ilişkilidir (5) (Tablo 1). Birçok enteropatojenin aşırı çoğalması anti-biyotiğin tetiklediği ishalle ilişkilidir ve Aİİ’e en çok yol açan bakteri C. difficile’nin aşırı çoğal-

kozamidler (Klindamisin) gibi antibiyotikler sık-lıkla Aİİ ishal nedenidirler (4,5). Aİİ’in intestinal mikroflorada değişiklikler, mukozal bütünlüğün bozulması ve vitamin- mineral metabolizması yanında kramp tarzı karın ağrıları ile de ilişkili olduğu gösterilmiştir (6). Şiddetli Aİİ’ler; elekt-rolit bozukluğuna, dehidratasyona, antibiyotik tedavisinin erken kesilmesine, pseudomembra-nöz kolit’e, toksik mega kolon’a ve muhtemelen ölüme yol açabilmektedir (7). Antibiyotik ilişkili ishal genellikle hafif semp-tomlar ile seyreder, sporadiktir ve antibiyotiğin kesilmesi ile sonlanmaktadır. Genellikle Clost-ridium difficile toksin negatiftir ve ek tedaviye gerek duyulmamaktadır. Antibiyotiğe bağlı nor-mal enterik floranın bozulması patojen mikro-organizmaların artmasına, bağırsak safra asiti ve karbonhidrat metabolizmasının fonksiyonel bo-zukluğuna ve sonuçta ozmotik ishale yol açmak-tadır. Bazı ilaçlar intestinal mukoza ve motiliteyi etkileyebilmektedir. Eritromisin gastrik boşalma

TABLO 1. Antibiyotik ilişkili ishal çalışmaları (2)

Yer Çalışma tipi

Aİİ’in tanımlan-ması

Aİİ prevalansı

Yaş Tüm veya özel anti-biyotikler

Poliklinik veya yatan hasta

Mitchell Amerika Prevalans Yeterli 22/76 (% 28) 12- 47 ay Amoksisilin/Klavunat

Poliklinik

Vanderhoof Amerika RKÇ* Yeterli 25/95 (% 26) 6ay-10y Tüm Poliklinik

Arvola Finlandiya RKÇ Yeterli 9/58 (% 16) 2 haf-18y Tüm, fakat 38/56 olgu Amoksisilin almış

Poliklinik

Jirapinyo Tayland KÇ** Bilinmiyor 8/10 (% 80) 1ay-36ay Tüm Yatan

Turke Amerika Prevalans Yeterli 71/650 (% 11) 1ay-15.4y Tüm Poliklinik

La Rosa İtalya KÇ Yetersiz 31/50 (% 62) 6.6y Tüm Poliklinik

Sekhi Japonya KÇ Bilinmiyor 16/27 (% 59) Tüm Poliklinik

Kotowska Polonya RKÇ Yeterli 22/127(% 17) 5ay- 15y Tüm Her ikisi

Damrongma-naaeve Karapol

Tayland Prevalans Yeterli 14/225 (% 6) 3ay- 14.5y Tüm Poliklinik

Ruszczynski Polonya RKÇ Yeterli 20/120 (% 17) 3ay- 14y Tüm Her ikisi

*RKÇ; Randomize kontrollü çalışma, **KÇ; Kontrollü çalışma

BÖLÜM 8 • Çocukluk Çağı Antibiyotik İshallerinde Probiyotik Kullanımı 63

Probiyotikler proflaktik ve terapötik olarak kul-lanılmakta, mukozal, epitelyal, intestinal ve sis-temik immün aktiviteyi insan yararına olacak şekilde düzenlemeyi sağlamaktadırlar. Probiyo-tiklerin insanlarda bağırsakta mikrobiyal denge-yi düzelttiği, ayrıca anti-bakteriyel ve immün düzenleyici etkilerinin de olduğu gösterilmiştir (19-21) (Tablo 4). İnsanlarda iyi kontrollü klinik ve nutrisyonel çalışmalarda normal bağırsak mikroflorasının potansiyel sağlıklı etkileri tanımlanmıştır (22, 23). Çeşitli gastrointestinal enfeksiyonların ve inflamatuvar durumların önlenmesi ve tedavi-

masıdır (5, 11). Antibiyotikle ilişkili ishal deki en ciddi yan etkilere C. difficile ishali neden ol-maktadır ve sıklıkla yaşlılarda, immün yetmez-likli hastalarda ve hastanede yatan erişkinlerde görülmektedir. Sık olmasa da çocuklarda da gö-rülebilmektedir (12). Antibiyotikler normal dışkı florasını değiş-tirmektedirler ve Gİ mikroekolojide ki bu den-gesizlik kolonizasyon direncinin kaybına ve C. difficile gibi patojenik mikroorganizmaların ko-lonizasyonuna yol açmaktadır (13). Antibiyotik ve C. difficile ilişkili ishallerde (CDİİ) risk fak-törleri Tablo-2’de gösterilmiştir. Yaşamı tehdit eden komplikasyonlar, narko-tikler veya anti-ishal ilaçları alan C. difficile en-fekte hastalarda oluşabilir ve toksik megakolona yol açabilir. Aİİ/CDİİ komplikasyonları hasta-nede uzamış kalış süresi ile de ilişkilidir (orta-lama 3-7 gün). Hastanede kalma süresi uzadıkça ilişkisiz enfeksiyon oranlarında da artış olmakta ve mortalite riski 2-3 kat artmaktadır (14, 15).

PROBİYOTİKLER

Probiyotikler, kolonize veya implante olarak mikroflorayı konakçı yararına değiştiren “dost” non-patojenik bakteri veya mantar mikroorga-nizmalardır (16-18) (Tablo-3). Probiyotik verilmesi ile dengesi bozulmuş yerleşik mikrofloranın normal hale getirilme-si ve yeniden oluşturulması amaçlanmaktadır.

TABLO 2. Antibiyotik ve C. difficile ilişkili ishallerde risk faktörleri (13)

Florokinolon kullanımıPrematüre doğan yenidoğanlarCiddi hastalıkUzamış antibiyotik kullanımıNazogastrik tüp takılmasıAntineoplastik tedaviProton pompa inhibitör kullanımıHastanede kalış süresinde uzamaGastrointestinal cerrahi veya girişimlerİmmün yetmezliklerNarkotik ve anti-ishal ilaçlar

TABLO 3. Çocukluk çağında ishal tedavisinde test edilmiş probiyotikler (18)

Bakteriler Lactobacillus rhamnosus GG (LGG)Lactobacillus reuteriLactobacillus acidophilusLactobacillus acidophilus LB Lactobacillus bulgaricusBifidobacterium animalis ssp. lactisBifidobacterium breveStreptococcus thermophilusEnterococcus spp.Escherichia coli Nissle 1917

Mantar Saccharomyces boulardii

TABLO 4. Probiyotiklerin olası etki mekanizmaları (21)

• Tutunma bölgeleri ve besinler için patojen mikroorganizmalar ile rekabet

• Mikrobiyal toksinlerin etkisinin inhibisyonu• IgA’nın stimülasyonu• Bağırsak mukozasına trofik etki• Epitelyum yüzeyinde asit pH’yı devam

ettirme (patojen bakteriler için inhibitör)• Patojen bakteri ve mantarlar için antagonist

olan hidrojen peroksit üretimi• Antimikrobiyal mikrosin üretimi• Epitelyum hücreleri için enerji kaynağı olan

maddeler üretme• İmmün sistemi uyarıcı etkisi• Enfeksiyonlara karşı mukoza direncinin

devamlılığının sağlanması• Karsinojen ve mutajen üretiminin azalması


killerde değerlendirilmiştir. Lactobacillus rham-nosus GG (LGG) (7, 26, 27), Lactobacillus bulga-ricus ile kombine Lactobacillus acidophilus (28, 29), L. acidophilus ile kombine Bifidobacterium infantis (30), Lactobacillus sporogens (8), Strep-tococcus thermophilus ile kombine Bifidobacte-rium lactis (31), Bifidobacterium longum, Ente-rococcus faecium SF68 (32), Bacillus clausii (33), Clostridium butyricum (34) ve mayarladan Sacc-haromyces boulardii bu amaçla kullanılan mik-roorganizmalardır. Bu farklı çalışmalar küçük olgu sunumlarından büyük randomize plasebo kontrollü çalışmalara kadar geniş bir çalışma şeklini kapsamaktadır. Çalışmaların sonucunda destekleyici kanıtların gücü zayıf ile iyi arasında değişmektedir. Antibiyotik ilişkili ishalin önlenmesinde probiyotiklerin etkisini araştıran, 35 randomi-ze kontrollü çalışma ile desteklenen bir meta-analizde 2810 olgu incelenmiştir. Çalışmaya alınan olguların % 64’ü erişkin, % 36’sı çocuk

sinde günlük destek olarak özellikle laktobasiller ve bifidobakteriler gibi probiyotiklerin kullanı-mı birçok çalışmada araştırılmıştır. Probiyotik tedavisinin hedefleri Tablo-5’de özetlenmiştir.

Antibiyotik İlişkili İshalin Önlenmesinde Probiyotikler

Probiyotikler yaşayan mikroorganizmalardır ve bağırsak da faydalı olan mikrobiyal sisteme ait dengenin kurulmasında ve antibiyotikle ilişkili ishallerin insidansını ve süresini azaltma da rol alırlar (24). Biyoterapötik ajan olarak probiyo-tiklerin muhtemel avantajları; genellikle pahalı olmamaları, aktivasyon için çoklu mekanizma-ları kullanmaları, güvenli olmaları ve iyi tolere edilebilmeleridir (25). Son 20 yıldır Aİİ’in ön-lenmesi ve tedavisi için çeşitli Probiyotik bakteri ve mantarlar değerlendirilmiştir. Antibiyotikle ilişkili ishalin primer olarak önlenmesi için farklı organizmalar değişik şe-

TABLO 5. Probiyotik tedavisinin hedefleri (23)

Etki Değerlendirme metodu SonuçHastalığın nutrisyonel tedavisi

- İshal- Alerjik inflamatuvar hastalıklar

RKÇ - Semptom süresinde azalma- Enfeksiyöz ajanların eradikasyonu

Hastalığın aktivitesi / reaksiyonları / relapsları / inflamasyonu üzerine kontrol

Klinik takip çalışması - Hastalığın aktivitesinde azalma - Spesifik pro-inflamatuvar sitokinler

de azalma

Artmış konakçı defansı - Bağırsak geçirgenliği- İn vitro/in vivo immün

düzenleme- Anormal bağırsak mikro

florası

- İmmünolojik ve non-immünolojik bariyer fonksiyonunun artırılması

- Anti-inflamatuvar sitokinlerin üretilmesi

Hastalık riskinde azalma- İshal- Alerjik hastalıklar

RKÇ Uygun takip sonrası hastalık sıklığında azalma

Bağırsak miko florasının stabilizasyonu

- Bağırsak hareketlerinin düzenlenmesi

- Yarışmacı dışlama

Bağırsak mikro ekolojisinin modern tekniklerle değerlendirilmesi

Yaş için uygun dengeli mikroflora

RKÇ; Randomize kontrollü çalışma.


ishal geliştiğini bildirmişlerdir (p=0.038) (36). 1-15 yaş arası 466 çocuğu içeren bir çalış-mada bir gruba sadece ampisilin-sulbaktam, ampisilin-sulbaktam + S. boulardii, diğer gruba sadece azitromisin ve azitromisin + S. boulardii verilmiş. Ampisilin-sulbaktam + S. boulardii verilen grupta ishal insidansında önemli de-rece azalma görülmüştür. Aksine azitromisin alan grupta bu saptanmamıştır. Önemli olarak hem erişkin hem de çocuktaki bu çalışmalarda S. boulardii alan çocuklarda yan etki gözlen-memiştir. Erdeve ve arkadaşları da sulbaktam-ampisilin tedavisi alan olgularda tedaviye ek olarak 250mg/gün S. boulardii verilmesi ile Aİİ oranının % 26,5’dan, % 5,7’ye düştüğünü bildir-mişlerdir (37).

Lactobacillus rhamnosus GG (LGG)

Lactobacillus rhamnosus GG bir insandan izole edilmiştir, safra asitlerine dirençlidir, bağırsak hücrelerine kuvvetle yapışır ve anti-mikrobiyal ajanlar üretmektedir (25). LGG çocuklarda akut ishal tedavisinde yaygın kullanılmasına ve etkili bulunmasına rağmen Aİİ’in önlenmesi için kul-lanımına ait daha az çalışma var ancak çocuklar-da etkili olduğu gösterilmiştir (38, 39) (Tablo 7).

olup hepsi antibiyotik tedavisi almıştır. Kulla-nılan probiyotikler, tedavi süreleri ve dozları değişkendir. Erişkin çalışmalarının % 44’ünde, çocukları içeren çalışmaların % 67’sinde probi-yotiklerin Aİİ’in önlenmesinde önemli etkisinin olduğu gösterilmiştir. S. boulardii, LGG ve kom-bine Probiyotik kullanımının, Aİİ’den korun-mada en yüksek potansiyeli olan probiyotikler olduğunu göstermişlerdir (14).

Saccharomyces boulardii

S. boulardii non-patojenik bir mantardır. Mide-nin düşük pH’sına ve proteolize dirençlidir. Te-davi başlandıktan sonra 3-5 gün içinde dışkıda yüksek miktarda bulunmaktadır. Tedavi kesil-mesinin ardından 2-6 gün içinde artık dışkıda saptanamamaktadır. S. boulardii hem çocuk hem erişkinde Aİİ’in değerlendirilmesinde yaygın bir şekilde kullanılmıştır (35) (Tablo 6). Surawicz ve ark’ları randomize kontrollü çalışmada 180 yatan hastaya antibiyotikle birlikte 48 saat içinde 1gr/gün S. boulardii veya plasebo başlamışlar ve bu tedaviyi son antibiyotik dozundan iki hafta sonrasına kadar sürdürmüşlerdir. Plasebo ile te-davi edilen olguların % 21,8’inde ishal gelişirken, S. boulardii ile tedavi edilen grubun % 9,5’inde

TABLO 6. Antibiyotik ilişkili ishali önlemede S. boulardii (35)

Çalışma n Çalışma Doz Hastalar Sonuçlar YorumSurawicz 180 RKÇ 500 mg BID Yatan erişkin İshalde azalma

P = 0.038Değişken antibiyotik ve takip süresi

McFarland 193 RKÇ 500 mg BID Yatan erişkin ; β-laktamla tedavi edilen

İshalde azalmaP = 0.02

7 hafta takip

Lewis 69 RKÇ 113 mg BID 65 yaş üzeri yatan hasta

Farklılık yok Diğer çalışmalara göre daha düşük doz

Bleichner 128 RKÇ 500 mg QID Tüple beslenen erişkin yoğun bakım hastaları

Daha az ishalli gün p = 0,0069

Yoğun bakım hastalarında yan etki yok

Kotowska 269 RKÇ 250 mg BID 6 ay-14 yaş Daha az ishal 2 hafta takip

RKÇ; Randomize kontrollü çalışma


fruktooligosakkaridli L. sporogenes, B. infantis ve L. acidophilus kombinasyonu ve Clostridium butyricum MIYARI’nin çocuklarda Aİİ’i önle-mede yararlı etkileri gösterilmiştir (28, 30,31). Yoğurt 106 cfu/gr konsantrasyonda L. bulga-ricus ve S. thermophilus içermektedir ve hasta-nede yatan 202 erişkinde ishal süresi ve şiddetini önemli derecede azalttığı gösterilmiştir (41). Hickson ve ark’ları Aİİ önlenmesinde probi-yotik karışımı kullanarak yaptıkları randomize kontrollü çalışmada, antibiyotik alan 135 ol-gunun 69’una probiyotik karışımlı (L. casei, L. bulgaricus ve S. thermophilus) yoğurt içirmişler, 66’sına plasebo vermişlerdir. Antibiyotik teda-visi başlangıcından 48 saat içinde ve antibiyotik kesildikten sonra yedi gün daha içirmeye devam etmişler ve Aİİ riskinin % 22, CDİİ riskinin % 17 azaldığını göstermişlerdir (42). E. faecium SF68 türü laktik asit üreten, pH’yı düşüren, antibiyotiklere dirençli ve patojenleri inhibe etme özelliği olan bir probiyotiktir. E. fa-ecium SF68 alan grupta Aİİ % 9 olguda görülür-ken, plasebo grubunda % 27 oranında rastlanıl-mıştır (34). Pulmoner tüberküloz tedavisi için ilaçlarla kullanıldığında Aİİ, E. faecium SF68 alan grupta % 3, plasebo alan grupta %18 olarak saptanmıştır (43).

Solunum yolu enfeksiyonu olan 167 Finli çocuğa 2x1010 cfu dozunda LGG, antibiyotik te-davisinden iki hafta sonrasına kadar verilmiş ve plasebo grubuna göre ishalin önemli derecede azaldığı gözlenmiştir (7). Benzer başka bir çalış-mada 6 ay -10 yaş arası 210 çocuğa, LGG ve pla-sebo verilmiş ve LGG’nin ishalin süresini önemli derecede kısalttığı gösterilmiştir (27). Ruszcynski ve ark’ları antibiyotik tedavisi alan çocuklara LGG vermişler ve plasebo gru-bunda Aİİ ishal % 20 oranında görülürken, Pro-biyotik alan grupta % 9 oranında gözlendiğini bildirmişlerdir. LGG’nin Aİİ ishal riskini azalt-tığı sonucuna varmışlardır (40).

Çeşitli Probiyotik Bakteriler

Çeşitli probiyotikler, tipik olarak laktik asit fermente eden bakterilerin tek veya kombine kullanımı, Aİİ’i önlemede kullanılmıştır. Bu ça-lışmaların birkaçı yenidoğanlarda, süt çocukla-rında ve çocuklarda yapılmıştır. L. acidophilus ve L. bulgaricus kombinasyonu 2x108 cfu kon-santrasyonunda kullanıldığında amoksisilinin tetiklediği ishalin önlenmesinde etkili olmadığı saptanmıştır (28). Bunun yanında B. lactis ve S. thermophilus destekli süt çocuğu mamaları,

TABLO 7. Antibiyotik ilişkili ishali önlemede LGG (35)

Çalışma n Çalışma Doz (CFU) Hastalar Sonuçlar YorumVanderhoof 202 RKÇ 1-2x1010 Poliklinik çocuk

6ay-10yİshalde azalmaP=NS

İshal süresinde önemli fark fakat sıklıkta yok

Arvola 167 RKÇ 1x1010 Yatan ve poliklinikte çocuk, 2hafta–12,8y

İshalde azalmaP = 0.05

3 ay takip

Siitonen 16 RKÇ Yoğurtta LGG Erişkin İshalde azalma Ayrıca azalmış gaz ve karın ağrısı

Thomas 302 RKÇ 1x1010 BID Yatan erişkin İshalde farklılık yok

Yoğun bakım hastalarında yan etki yok

RKÇ; Randomize kontrollü çalışma


büyüme ve toksin salınımını inhibe etmektedir (47-49). Çoğu ülkede 2000 yılından itibaren C. dif-ficile ile ilişkili ishale bağlı hastane enfeksiyonu sıklığının artmakta olduğu bildirilmektedir (50, 51). CDİİ tanısı iki kat artmış ve C. difficile’nin hastalık yapma gücü yüksek (hiper-virulans) tipleri tanımlanmıştır. En virülan C. difficile suşu BI/NAP1/027 olarak adlandırılmıştır. Bu suşun ciddi komplikasyonlar, artmış yoğun ba-kım ihtiyacı, başlangıç enfeksiyonunu takiben tekrarlama oranında artma ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (50-54). C. difficile ile ilişkili ishal tedavisinde metro-nidazol ve vankomisin antibiyotiklerinin etkili olduğu gösterilmiştir. Metronidazol ilk tedavi seçeneği olarak önerilmektedir. Etkinliğinin vankomisin ile eş olduğu, daha ucuz ve vanko-misin dirençli enterokok gelişimi riskinin mini-mize olduğu bildirilmiştir (55). Probiyotiklerin C. difficile ilişki ishalin ön-lenmesinde rolü olup olmadığı veya başlangıç ve ciddi atakların tedavisindeki rolü tartışmalıdır. C. difficile’nin başlangıç spesifik tedavisi antibi-yotik ile tedavidir. Hastaların 1/3’ü tedavi son-rası tekrarlamakta ve persistan C. difficile olarak tanımlanmaktadır. Bu olgularda hem S. bou-lardii hem de LGG kullanılmış ve etkili olduğu bulunmuştur (56-58). Tablo-8 ve Tablo-9’da C. difficile ilişkili ishalde birincil ve ikincil koruma-

Bifidobakteriler doğum sonrası yenidoğan bağırsağında bulunan anne sütü alan bebeklerde baskın olan mikroorganizmalardır. Klindamisin ve eritromisin ile ilişkili ishallerin önlenmesinde yararlı etkileri gösterilmiştir. Klindamisin ile ya-pılan bir çalışmada fermente süt ile B. longum ve L. acidophilus’un daha az gastrointestinal rahat-sızlık hissine yol açtığı gösterilmiştir (44). Erit-romisin alan 10 gönüllü olguda B. longum’un dışkı ağırlığını ve sıklığını önemli ölçüde azalt-tığı gösterilmiştir (45).

C. difficile İlişkili İshal ve Probiyotikler

İshal antibiyotik tedavisinin sık yan etkisi olarak görülse de, C. difficile aşırı çoğalmasına bağlı ishal ve pseudo-membranöz enterokolit antibi-yotik tedavisinin en önemli komplikasyonudur. C. difficile enfeksiyonu Aİİ’in % 15-25’inden so-rumludur. C. difficile ishali ve koliti % 20 olguda tekrarlayan ataklara neden olabilmektedir. C. difficile ile ilişkili ishalin semptomları ha-fif kolitten, fulminan kolit, toksik megakolona ve ölüme kadar değişmektedir. Gelişmiş ülke-lerde hastane kökenli ishallerin en sık nedenidir (11, 46). Sağlıklı erişkinlerde C. difficile koloni-zasyonu oranı yaklaşık % 3’tür. Bu oran hastane-de yatan olgularda % 15-35 olarak bildirilmekte-dir. Normal gastrointestinal floranın C. difficile

TABLO 8. C. difficile ilişkili ishale karşı ikincil korumada probiyotikler (50)

n Hastalar Doz (cfu)

Çalışma zamanı (gün) Relaps oranı (%)

Tedavi TakipProbiyotik alanlar Plasebo p

S. boulardii 124 CDİİ/TCDDİ 2x1010 28 28 26 45 0.03

L. rhamnosus GG 15 TCDİİ 5-6x1011 39 78 38 14 NS

S. boulardii 32 TCDİİ 2x1010 28 180 17 50 0.04

L. plantorum 299v 20 TCDİİ 5x1010 38 70 36 67 NS

L. rhamnosus GG 25 CDİİ Veri yok Veri yok Veri yok

36 35 NS

NS; istatistiksel anlamsız (p> 0.05), CDİİ; C. difficile ile ilişkili ishal, TCDİİ; tekrarlayan C. difficile ilişkili ishal


malarda gösterilmiştir. Ancak çocuklarda daha geniş kapsamlı RKÇ’lara gereksinim vardır.

KAYNAKLAR1. Szajewska H, Ruszczynski M, Radzikowski A. Pro-

biotics in the prevention of antibiotic-associated di-arrhea in children: A meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of Pediatrics 2006; 149(3): 367–372.

2. Alam S, Mushtaq M. Antibiotic Associated Diarrhea in Children. Indian Pediatrics 2009; 46: 17.

3. Madsen KL. The use of probiotics in gastrointestinal disease. Can J Gastroentrol 2001; 15(12): 817–22.

4. Wistrom J, Norrby SR, Myhre EB, et al. Frequency of antibiotic-associated diarrhoea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study. J Antimicrob Chemother 2001; 47(1): 43–50.

5. McFarland LV. Epidemiology, risk factors and tre-atments for antibiotic-associated diarrhea. Dig Dis 1998; 16(5): 292–307.

6. Saavedra JM. Probiotics plus antibiotics: regulating our bacterial environment. J Pediatr 1999;135(5): 535–7.

7. Arvola T, Laiho K, Torkkeli S, Mykkanen H, Salmi-nen S, Maunula L, et al. Prophylactic Lactobacillus GG reduces antibiotic-associated diarrhea in child-ren with respiratory infections: a randomized study. Pediatrics 1999; 104(5): 64.

8. LaRosa M, Bottaro G, Gulino N, Gambuzza F, Di For-ti F, Ini G, et al. Prevention of antibiotic-associated diarrhea with Lactobacillus sporogens and fructo-oligosaccharides in children: A multicentric double-blind vs placebo study. Minerva Pediatr 2003; 55 (5): 447–52.

9. Turck D, Bernet JP, Marx J, Kempf H, Giard P, Wal-

da probiyotiklerin etkilerini gösteren çalışmalar özetlenmiştir.

Antibiyotik ile İlişkili İshalin Probiyotiklerle Tedavisi

Çocukluk çağında antibiyotikle ilişkili isha-lin sadece tedavisinde probiyotiklerin etkisini araştıran RKÇ yayınlanmamıştır. Klinisyenler antibiyotiğin tetiklediği ishalli çocuklar için hastanın yararına göre mümkünse tedavinin kesilmesi veya başka bir antibiyotik tedavisine geçiş ve/veya tedaviye probiyotik eklenmesi se-çimini yapabilirler. CDİİ çocukların probiyotik-lerle tedavisi ile ilişkili RKÇ literatürde buluna-mamıştır (59). Sonuç olarak antibiyotikle ilişkili ishal sık, ciddi ve maliyeti yüksek toplum sağlığı proble-midir. Olguların çoğunun semptomları hafiftir. Antibiyotiğin kesilmesi ile semptomlar çoğu ol-guda düzelmektedir. Aİİ’in % 5-18’i C. difficile enfeksiyonu ile ilişkilidir. Günümüz antibiyotik-lerinden, geniş spektrumlu olan ve anaerobik et-kinliği yüksek olanların Aİİ’de en riskli antibiyo-tik olduğu bildirilmektedir. Son 20 yıldır Aİİ ve CDİİ’in önlenmesi ve tedavisi için çeşitli probi-yotikler araştırılmaktadır. Probiyotiklerin Aİİ’in insidansını önemli derecede azalttığı ve CDİİ’in önlenmesinde önemli rol oynadığı çeşitli çalış-

TABLO 9. C. difficile ilişkili ishale karşı birincil korumada probiyotikler (50)

n Doz (cfu)

Çalışma zamanı (gün) CDİİ oranı (%)

Tedavi Takip İlaç alan Plasebo p değeri

L. acidophilus, B. bifidum 138 2x1010 20 0 3 7 NS

LGG, L. bulgaricus, B. bifidum

100 Veri yok Değişken Değişken 11 40 0.001

L. casei DN 114 001, L. bulgaricus, S. thermophilus

135 2x1010 Değişken Değişken 0 17 0.01

S boulardii 180 2x1010 Değişken 14 3 8 NS

S. boulardii 246 1x1010 Değişken 14 3 8 0.08

NS; istatistiksel anlamsız (p>0.05), CDİİ; C. difficile ile ilişkili ishal.


the treatment of infectious diarrhea. Gastroentero-logy Clin NA 2001; 30: 837–853.

26. Thomas MR, Litin SC, Osmon DO, et al. Lack of effect of Lactobacillus GG on antibiotic-associated diarrhea: a randomized, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2001; 76: 883–9.

27. Vanderhoof JA, Whitney DB, Antonson DL, et al. Lac-tobacillus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children. J Pediatr 1999; 135: 564–8.

28. Tankanow RM, Ross MB, Ertel IJ, et al. A double-blind, placebo controlled study of the efficacy of Lactinex in the prophylaxis of amoxicillen-induced diarrhea. DCIP 1990; 24: 382-4.

29. Clements ML, Levine MM, Black RE, et al. Lactoba-cillus prophylaxis for diarrhea due to enterotoxige-nic Escherichia coli. Antimicrob Agents Chemother 1981; 20: 104–8.

30. Hoyos A. Reduced incidence of necrotizing entero-colitis associated with enteral administration of Lac-tobacillus acidophilus and Bifidobacterium infantis to neonates in an intensive care unit. Int J Infect Dis 1999; 3: 197–202.

31. Correa NB, Filho LAP, Penna FJ, et al. A randomi-zed formula controlled trial of Bifidobacterium lac-tis and Streptococcus thermophilus for prevention of antibiotic-associated diarrhea in infants. J Clin Gastroenterol 2005; 39: 385–9.

32. Wunderlich PF, Braun L, Fumagalli I, et al. Double-blind report on the efficacy of lactic acid-producing Enterococcus SF68 in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea and in the treatment of acute diarrhoea. J Int Med Res 1989; 17: 333–8.

33. Nista EC, Candelli M, Cremonini F, et al. Bacil-lus clausii therapy to reduce side-effects of anti-Helicobacter pylori treatment: randomized, double-blind, placebo controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 1181–8.

34. Seki H, Shiohara M, Matsumura T, et al. Preventi-on of antibiotic associated diarrhea in children by Clostridium butyricum MIYARI. Pediatr Int 2003; 45: 86–90.

35. Katz JA. Probiotics for the Prevention of Antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile diarr-hea. J Clin Gastroenterol 2006; 40: 249-55.

36. Surawicz CM, Elmer GW, Speelman P, et al. Pre-vention of antibiotic-associated diarrhea by Saccha-romyces boulardii: a prospective study. Gastroente-rology 1989; 96: 981–8.

37. Erdeve O, Tiras U, Dallar Y, Savas S. Saccharomy-ces boulardii and antibiotic-associated diarrhoea in children. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 1507–9.

38. Shornikova AV, Isolauri E, Burkanova L, et al. A tri-al in the Karelian Republic of oral rehydration and Lactobacillus GG for the treatment of acute diarrhea. Acta Paediatr 1997; 86: 460–5.

39. Isolauri E, Kaila M, Mykkanen H, et al. Oral bacteri-otherapy for viral gastroenteritis. Dig Dis Sci. 1994; 39: 2595–600.

baum O, et al. Incidence and risk factors for of oral antibiotic-associated diarrhea in an outpatient pedi-atric population. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003; 37 (1): 22–6.

10. Elstner CL, Lindsay AN, Book LS, Matsen JM. Lack of relationship of Clostridium difficile to antibiotic-associated diarrhea in children. Pediatr Infect Dis 1983; 2(5): 364–6.

11. Bartlett JG, Chang TW, Gurwith M, Gorbach SL, Onderdonk AB. Antibiotic-associated pseudo-membranous colitis due to toxin producing clostri-dia. N Engl J Med 1978; 298(10): 531–4.

12. Gogate A, De A, Nanivadekar R, Mathur M, Saras-wathi K, Jog A, et al. Diagnostic role of stool culture and toxin detection in antibiotic associated diarrho-ea due to Clostridium difficile in children. Indian J Med Res 2005; 122(6): 518–24.

13. Rohde CL, Bartolini V, Jones N. The Use of Probio-tics in the Prevention and Treatment of Antibiotic-Associated Diarrhea With Special Interest in Clost-ridium difficile–Associated Diarrhea. Nutrition in Clinical Practice 2009; 24: 33-40.

14. McFarland LV. Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease. Am J Gastroenterol. 2006; 101: 812-822.

15. Rutz D. Increase in Clostridium difficile–related mortality rates, United States, 1994-2004 (Interview with Matthew Redelings, LA County Dept of Pub-lic Health). Podcast presented by Centers for isease Control and Prevention, 2007.

16. Schrezenmeir J, de Vrese M. Probiotics, prebiotics, and synbiotics - approaching a definition. Am J Clin Nutr 2001; 73: 361–4.

17. Havenaar R, Huis in’t Veld JHT. Probiotics: a general view. In: Wood BJB, editor. Lactic acid bacteria in health and disease. Vol 1: Elsevier Applied Science Publishers Amsterdam, 1992.

18. Guandalini S. Probiotics for children with diarrhea an update. J Clin Gastroenterol 2008; 42: 53-7.

19. Gibson GR. Dietary modulation of the human gut microflora using prebiotics. Br J Nutr 1998; 80(4): 209–12.

20. Goldin BR. Health benefits of probiotics. Br J Nutr 1998; 80(4): 203.

21. Coskun T. Pre- pro- ve sinbiyotikler. Katkı Pediatri Dergisi 2004; 26: 151-97.

22. Vanderhoof JA, Young RJ, Use of probiotics in child-hood gastrointestinal disorders. J Pediatr Gastroen-terol Nutr 1998; 27: 323-32.

23. Isalouri E, Salminen S. Probiotics. In Kleinman R, Sanderson IR, Goulet O, Sherman PM, Mieli-Vergani P, Shneider BL (eds). Walker’s Pediatric Gastrointestinal Disease. 5th, vol 1, Ontario, BC Dec-ker 2008; 391-7.

24. Fuller R. Probiotics in human medicine. Gut. 1991; 32: 439–42.

25. Elmer GW, McFarland LV. Biotherapeutic agents in


from various patient populations. Gastroenterology 1981; 81: 5-9.

50. O’Marra NB. Severe infections caused by Clostri-dium difficile: a growing problem. Pharmacists Lett 2006; 22: 2201-8.

51. Miller MA. Clinical management of Clostridium difficile–associated disease. Clin Infect Dis 2007; 45: 122-8.

52. Bartlett JG. Narrative review: the new epidemic of Clostridium difficile– associated enteric disease. Ann Intern Med 2006; 145: 758-64.

53. McFarland LV, Beneda HW, Clarridge JE, Raugi GJ. Implications of the changing face of Clostridium difficile disease for health care practitioners. Am J Infect Control. 2007; 35: 237-53.

54. Warny M, Pepin J, Fang A, et al. Toxin production by an emerging strain of Clostridium difficile associa-ted with outbreaks of severe disease in North Ameri-ca and Europe. Lancet 2005; 366: 1079-84.

55. Parkes GC, Sanderson JD, Whelan K. The mecha-nisms and efficacy of probiotics in the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhoea Lancet Infect Dis 2009; 9: 237-44.

56. Doron S, Hibberd P, Gorbach SL. Probiotics for prevention of antibiotic-associated diarrhea. J Clin Gastroenterol 2008; 42: 58–63.

57. Gorbach SL, Chang TW, Goldin B. Successful treat-ment of relapsing Clostridium difficile colitis with Lactobacillus GG. Lancet 1987; 2: 1519.

58. Biller JA, Katz AJ, Flores AF, et al. Treatment of re-current Clostridium difficile colitis with Lactobacil-lus GG. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1995; 21: 224–6.

59. Dan W. Thomas, Frank R. Probiotics and Prebiotics in Pediatrics Pediatrics 2010; 126; 1217-31.

40. Ruszczynski M, Radzikowski A, Szajewska H. Cli-nical trial: effectiveness of Lactobacillus rhamnosus (strains E/N, Oxy, and Pen) in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: 154-61.

41. Beniwal R, Arena VC, Thomas L, et al. A randomized trial of yogurt for prevention of antibiotic-associated diarrhea. Dig Dis Sci. 2003; 48: 2077–82.

42. Hickson M, D’Souza A, Muthu N, et al. Use of pro-biotic Lactobacillus preparation to prevent diarrhea associated with antibiotics: randomized double blind placebo controlled trial. BMJ 2007; 335: 80.

43. Borgia M, Sepe N, Brancato V, Borgia B. A controlled clinical study on Streptococcus faecium preparation for the prevention of side reactions during long-term antibiotic treatments. Current Therapeutic Research 1982; 31: 266–71.

44. Orrhage K, Brignar B, Nord CE. Effects of supple-ments of Bifidobacterium longum and Lactobacillus acidophilus on the intestinal microbiota during ad-ministration of clindamycin. Microbial Ecology in Health and Disease 1994; 7: 17–25.

45. Colombel JF, Cortot A, Neut C et al. Yoghurt with Bifidobacterium longum reduces erythomycin-induced gastrointestinal effects. Lancet 1987; 2: 43.

46. Bartlett JG, Willey SH, Chang TW, Lowe B. Cepha-losporin associated pseudomembranous colitis due to Clostridium difficile. JAMA 1979; 242: 2683–5.

47. Aslam S, Hamill RJ, Musher DM. Treatment of Clost-ridium difficile-associated disease: old therapies and new strategies. Lancet Infect Dis 2005; 5: 549–57.

48. Bartlett JG. Clinical practice. Antibiotic-associated diarrhea. N Engl J Med 2002; 346: 334–39.

49. Viscidi R, Willey S, Bartlett JG. Isolation rates and toxigenic potential of Clostridium difficile isolates

Probiyotikler Prebiyotikler

Documents

Transcript of Probiyotikler Prebiyotikler