Prodrug : sebuah tantangan untuk pengembangan obat

Perlu kita tahu bahwa 10% dari obat yang beredar di seluruh dunia merupakan

prodrug. Senyawa pertama yang diklisifikasikan sebagai prodrug ialah asetanilida. Konsep

prodrug pertama kali dipakai pada abad 20 an oleh perusahaan parke davis yang berhasil

memodifikasi struktur dari kloramfenikol. Karena keberhasilan ini maka ditemukan 2 bentuk

prodrug dari kloramfenikol yakni kloramfenikol sodium sucinat yang kelarutannya baik

dalam air dan kloramfenikol palmitate yang biasanya digunakan untuk suspensi anak.

Tujuan dasar dari desain prodrug ialah untuk menutupi beberapa sifat obat yang

kurang baik, seperti kelarutan yang rendah dalam air atau membran lipid, kurang selektif,

tidak stabil secara kimia, toksik, mengiritasi atau sakit setelah pemberian lokal dan

metabolisme presistemik. Ada dua kelas dari prodrug. Carrier linked prodrugs dan biocursors

prodrug. Pada carrier linked prodrug zat aktif berikatan bersama promoieti, dengan ikatan

kovalen yang reversibel. Secara umum promoieti harus memiliki sifat nonimunogenik,

mudah disintesis dengan biaya yang kecil, dan stabil saat perjalanan prodrug. Jadi, obat

ditambah promoieti dimana bahan aktif dan proietinya saat dimetabolisme sama-sama

memiliki aktivitas. Sedangkan bioprekursor prodrug tidak mengandung promoieti tapi

dihasilkan dari modifikasi molekul dari senyawa aktif itu sendiri. Proses ini terjadi selama

metabolisme atau secara kimia oleh proses hidrasi, oksidasi, reduksi menjadi bahan yang

aktif.

Berdasarkan tempat berubahnya prodrug menjadi bentuk aktifnya dapat diklasifikasi

menjadi 2 kelas, yaitu tipe 1 yang termetabolisme di dalam sel dan tipe 2 yang

termetabolisme di luar sel. Prodrugs juga bisa diaplikasikan untuk meningkatkan kelarutan

zat dalam air dengan mekanisme esterifikasi dengan asam amino contoh valaclovir,

valgancyclovir, gancyclovir, benzodiazepine. Untuk meningkatkan kelarutan dalam lemak

dengan mekanisme hidrolisis menjadi asam karboksilat contoh latanoprost dan trovoprost.

Serta bisa sebagai substrat untuk membran transporter GI contoh gabapetin adalah substrat

untuk asam monokarboksilat dan SMVT.

Prodrugs juga bisa di desain untuk melewati Sistem Saraf Pusat (SSP) yang memiliki

rute yang cukup rumit. Ada tiga strategi dasar prodrugs untuk melewati SSP, meningkatkan

difusi pasif dengan menutupi gugus polar dari zat aktif, meningkatkan media pembawa atau

media transport, dan mengurangi aliran aktif obat dari otak menuju ke darah. Biotranformasi

obat harus pelan di jaringan perifer tapi harus cepat di otak.

Prodrugs untuk antikanker, harus melalui sel neoplastik yang akan bertranformasi

menjadi zat aktif sitotoksik oleh enzim alami atau rekombinan.

Prodrugs antikanker dapat di desain untuk target spesifik dimana terjadi overekspressi pada

sel tumor. Prodrugs tipe antikanker memiliki Penekanan khusus kepada terapi antibodi

enzim prodrug langsung (ADEPT) dan terapi gen enzim prodrugs langsung (GDEPT). Terapi

ini dimulai dari enzim yang mengaktifakan prodrug dari non toxic menjadi sitotoksik di luar

sel (ADEPT) dan di dalam sel (GDEPT). Prinsip dari (ADEPT) adalah menggunakan

antibodi secara langsung pada antigen tumor. Nontxic prodrugs, substrat kemudian diberikan

lalu akan berubah menjadi sitotoksik hanya pada sisi tumor dimana ezime berada, hasilnya

sel tumor mati. Sedangkan (GDEPT) ada 2 proses. Pertama gen untuk enzim lokal di antar

ke sel tumor kemudian tahap ke dua agen nontoxic diberikan secara sistemik dan diubah oleh

enzim menjadi sitotoksik.

Beberapa prodrugs kemoterapi lainnya meliputi:

1. prodrugs Target-ligan terkonjugasi-antibodi konjugat obat, konjugat peptida-obat,

konjugat aptamer-drug, and konjugat obat asam folat.

2. Enzyme-cleavable prodrugs.

3. Membrane transporter-associated prodrugs.

4. Polimer prodrugs

PRODRUG DESIGN FOR OPTIMIZED DRUG DELIVERY SYSTEMS

Prodrugs merupakan senyawa yang tidak aktif, tetapi bisa di konversi secara kimia

maupun enzimatik menjadi senyawa yang aktif. Prodrug dapat digunakan untuk mengatasi

masalah-masalh yang berkaitan dengan sensitifitas asam, permeabilitas yang rendah,

toksisitas dan aksi durasi pendek. Ada tiga pendekatan mengenai prodrugs, yakni pendekatan

biologi, untuk mengubah rute pemberian obat yang mungkin atau tidak acceptable bagi

pasien, pendekatan fisika, untuk modifikasi desain dosis dari pelepasan terkontrol, dan

pendekatan terpenting ialah meningkatkan selektifitas obat dengan meminimalkan toksisitas

secara kimia.

Prodrugs di bagi menjadi 4 kelas, yakni Carrier linked prodrugs, dimana bahan aktif

terikat pada pembawa yang disebut promoieti yang dapat diaktivasi dengan hydroisis,

oksidasi maupun reduksi. Terdiri dari biparte, triparte dan mutual prodrugs. Biparte yakni

terdiri dari satu pembawa yang mengikat obat. Triparte yakni pembawa berikatan dengan

obat dengan sebuah ikatan dan mutual prodrugs yakni 2 obat yang berikatan bersama.

Bio precursor prodrugs, dimana tidak terdapat promoieti tapi mempunyai gugus

fungsional yang bisa mengalami biotransformasi, yang diaktifasi oleh proses hidrasi, oksidasi

dan reduksi. Drug-polymer konjugates dimana bahan pembawanya adalah makromolekul

seprti polietilenglikol. Drug-antibody konjugates dan enzyme direct prodrugs diman

pembawnya adalah antibodi yang melawan sel tumor.

Non prodrugs terdiri dari Hard prodrugs, ialah senyawa yang secara farmakologi aktif

namun tidak sesuia untuk metabolisme, contoh chlopropamide. Soft drugs, ialah senyawa

yang setelah dilepaskan menimbulkan efek farmakologi yang di desain untuk memberikan

efek nontoksik. Contoh insulin dan adrenalin.

Objek desain prodrugs terdiri dari 3 objek yaitu, objek secara farmasetik untuk

meningkatkan kelarutan, meningkatkan kesetabilan kimia, meningkatkan rasa atau bau, dan

mengurangi sakit & rasa tidak enak. Objek farmakokonetik untuk meningkatkan absorbsi

oral, mengurangi metabolisme presistemik, meningkatkan absorbsi rute non oral, dan

meningkatkan aksi prolong. Objek farmakodinamik ialah untuk menutupi sifat reaktif dan

meningkatkann indeks teapeutics dan mengaktifkan agen sitotoksik secara insitu.

Aplikasi Prodrugs dapat diterapkan untuk mengurangi efek toksik maupun efek

samping obat, contoh Cyclophosphamide sebagai antikanker bisa bertransformasi menjadi

phosphoramide mustard dan asam salisilat yang dapat bertransformasi menjadi aspirin. Selain

itu prodrugs juga dapat diapliasikan untuk meningkatkan permeabilitas membran contoh

levodopa sebagai obat parkinsons. First pass metabolism juga dapat diatasi oleh prodrugs

artinya obat dapat terlindungi dari proses first pass metabolism contoh naltrexone.

Keuntungan lain dari prodrugs ialah dapat digunakan sebagai terapi DEPT (directed

Enzyme-Prodrugs Therapies). Prinsipnya ialah bahwa prodrugs didalam tubuh bekerja pada

sisi spesifik atau tepat aktif pada target yang diinginkan oleh enzim pengaktivasinya. Terdiri

dari ADEPT, GDEPT dan PDEPT.

ADEPT adalah strategi untuk mengatasi masalah kurangnya tumor selektivitas. Antibodi yang dirancang / dikembangkan terhadap tumor antigen yang terkait dengan enzim dan disuntikkan ke dalam darah, sehingga selektif mengikat enzim dalam tumor. GDEPT adalah gen bunuh diri terapi di mana enzim yang dibutuhkan untuk konversi prodrug diproduksi dalam sel target, menggunakan gen yang disampaikan kepadanya oleh terapi gen. Sedangkan PDEPT adalah sebuah novel dua-langkah pendekatan antitumor menggunakan kombinasi prodrug polimer dan polimer-enzim konjugat untuk menghasilkan obat sitotoksik selektif pada lokasi tumor. PDEPT memiliki kelebihan tertentu dibandingkan dengan ADEPT dan GDEPT.