Prise en charge du risque cardiovasculaire du patient infecté par le VIH Franck Boccara Cardiologie...
-
Upload
corneille-schmidt -
Category
Documents
-
view
113 -
download
2
Transcript of Prise en charge du risque cardiovasculaire du patient infecté par le VIH Franck Boccara Cardiologie...
Prise en charge du risque cardiovasculaire du patient
infecté par le VIH
Franck BoccaraCardiologie
CHU Saint Antoine, Paris
1. Liée à l’ infection1. Liée à l’ infection
Cardiomyopathie (1,6 %)Cardiomyopathie (1,6 %)
Péricardite (11 %)Péricardite (11 %)
Endocardite (6-34 %)Endocardite (6-34 %)
Hypertension artérielle Hypertension artérielle
pulmonaire (0,5 %)pulmonaire (0,5 %)
VasculariteVascularite
2.2. Liée au traitementLiée au traitement
AthéroscléroseAthérosclérose
CoronaropathieCoronaropathie
HypertensionHypertension
CardiomyopathieCardiomyopathie
Maladie cardiovasculaire et infection à VIH
CHD Risk --
Emerging factors:Lp(a), CRP, PAI-1 1 and tPA
antigen, ICAM-1,homocysteine, ADMA
Diabetes*Metabolic syndrome
Anemia
Lipids
Family history
Abdominal obesity*
Hyper-tension*
Facteurs de risque traditionnel contribuent le plus au risque CV dans la population HIV
Cigarette smoking
Hyper-glycemiaInsulin
resistance*
Obesity, inactivity,
diet
HIV infection
HAART
?
Age
Gender
Age
Sexe
Ménopause
HTA Diabète
Obésité
Inactivité physique
Tabac
RégimeMaladie infra-clinique
HVG Ca++ Sténose carotide Inflammation Dysfonction artérielle
AVC Artérite AngorIDM
Mort subiteInsuffisancecardiaque
Maladie clinique
GENES
ENVIRO
NNEMENT
Dyslipidémies
Tabagisme : prévalence > VIH- (57 % vs 33 %, APROCO FRANCE)
Hypertension : 20-74 % associée à insulinorésistance, lipodystrophie
Hypercholestérolémie : HTG mixte (50-90 %), baisse HDLc (70 %) , hausse LDL (30-50 %)
Diabète (5-10 %), Insulinorésistance (25-62%)
Syndrome lipodystrophique ? lié à l’insulinorésistance
Infection et inflammation chronique avec VIH ? Durée, Immunité, Cytokines (IL6, TNF alpha…), Co-infection VHB, VHC, CMV, VHS
HAART lui-même ? IP, INNRT, INRT ?
Facteurs de risque cardiovasculaire spécifique chez le patient VIH+???
Excès de risque CV chez les patients VIH+ traités
0,200,59
0,00
0,50
1,00
1,50
2,00
HOMMES FEMMES
RR*RR*
* Equation PRIME* Equation PRIME
APROCO/MONICA FranceAPROCO/MONICA France
Savès et al., CID, 2003 ; 37 : 292-298
Friis-Moller N, CROI 2006, Abs.144
DAD cohortDAD cohort
23.437 patients (24 % W), median age : 39 ans, 23.437 patients (24 % W), median age : 39 ans,
CD4 count (median) : 418/mmCD4 count (median) : 418/mm33
94.469 patients-years, 94.469 patients-years, 345 MI345 MI
MI incidence MI incidence (( between 1999 and 2005) between 1999 and 2005)
MI incidence (pt -years)
Global 7/1 000
Naive patients for PI 1,53/1000
Patients under IP > 6 yrs 6/1000
MI (n) 16 7 12 19 25 23 12 22 136
F.U. (pt-y) 11815 3108 3808 5144 6108 5199 3525 3306 42013
0
MI (n) 16 6 3 3 3 2 33
F.U –pt-y) 11815 2585 2294 1980 1525 1424 21623
Friis-Moller N, CROI 2006, Abs.144
Total
109876543210
< 1 1-2 2-3 3-4 4-5 5-6 > 6
MI f
or 1
00
pt-
y 95
%(C
I)
PINNTRI
Years of exposure
DAD cohort : incidence of MI according to HAARTDAD cohort : incidence of MI according to HAART
Prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémiquePrise en charge thérapeutique du patient dyslipidémiqueSujet atteint du VIHSujet atteint du VIH
Les sujets atteints du VIH ont actuellement une survie prolongée etLes sujets atteints du VIH ont actuellement une survie prolongée etcertaines données suggèreraient qu'ils ont certaines données suggèreraient qu'ils ont un risque cardiovasculaireun risque cardiovasculaireaugmentéaugmenté
Leur affection et les traitements utilisés pour la traiter favorisent lesLeur affection et les traitements utilisés pour la traiter favorisent leshyperlipidémieshyperlipidémies, notamment les , notamment les hypertriglycéridémieshypertriglycéridémies parfois sévères parfois sévères
Il convient de tenter Il convient de tenter d'optimiser le traitement en identifiant uned'optimiser le traitement en identifiant unecombinaison antirétrovirale ayant la même efficacité et un effetcombinaison antirétrovirale ayant la même efficacité et un effetdyslipidémiant moindredyslipidémiant moindre
En cas d'échecEn cas d'échec, ces patients doivent être traités comme les autres, ces patients doivent être traités comme les autrespatients, en choisissant les patients, en choisissant les hypolipémiantshypolipémiants présentant le risque le plus présentant le risque le plusfaible d'interactions médicamenteuses avec les traitements du SIDAfaible d'interactions médicamenteuses avec les traitements du SIDA
Dyslipidémies et risque CV chez le patient VIH : Dyslipidémies et risque CV chez le patient VIH : Nouvelles recommandations de l'AFSSAPSNouvelles recommandations de l'AFSSAPS
Prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique - Recommandations. Consultable sur le site internet http://afssaps.sante.fr/pdf/5/rbp/dysreco.pdf - 8 mars 2005
Evaluation des sujets à haut risque CV
Initial• Au cours de la Cs• Profil lipidique à jeun
– LDL-C, cholesterolT, HDL-C, triglycerides
• Evaluer le RCV– FDR CV– Identifier les comorbidités
et athérosclérose infra ou clinique
– ATCD pancréatite, maladie coronaire, AoMI, Sténose carotide, AVC ou AIT
Conséquences• Modifier les FDR CV
• Modifier style de vie
• Traitement si nécessaire
• Suivi bio et clinique
FDR CV pris en compte pour les seuils en prévention primaire
• 50 ans ou plus chez l’homme
• 60 ans ou plus chez la femme
• ATCD familiaux de coronaropathie précoce
• Tabagisme actuel ou < 3 ans
• HTA permanente traitée ou non
• Diabète sucré traité ou non
• HDL-c inférieur à 0.40 g/l• HDL-c supérieur à 0.60 g/l
Cholestérol total(mg/100 ml)
100 150 200 150 300
Mor
talit
é co
rona
ire p
our
1,0
00
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Multiple Risk Factor Intervention Trial (n =361 622)
Etude PROCAM (n= 25 500)
2,3%
4,3%
< 1.3 g/l [1.3-1.6] g/l > 1.6 g/l
Tau
x d
’évé
nem
ents
co
ron
aire
s m
ajeu
rs
dan
s le
s 8
ans
LDL-c
EUR Heart J 1998JAMA 1986
10%
LDL cholestérol
Le cholestérol : un facteur de risque majeur de maladie coronaire
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
Risk of CAD over 4 yrs of follow-up*
100 160 220
8565
4525
LDL-Cholesterol
*Men aged 50-70
CHD rel. risk
HDL-C
(mg/dl
(mg/dl)
Cholestérol HDL versus LDL (Framingham)
Seuil/objectif pour le LDL-cholestérol
Nombre de facteur de risque
Seuils de LDL en mg/dl
Seuils de LDL en mmol/l
Zéro 2,20 g/l 5,7 mmol/l
Un 1,90 g/l 4,9 mmol/l
Deux 1,60 g/l 4,1 mmol/l
Trois 1,30 g/l 3,4 mmol/l
Haut risque 1,00 g/l 2,6 mmol/l
Statines systématiques sauf CIDoses progressives
« Différences » avec les recommandations AHA/ACC
Further reduction of LDL-c (<70 mg/dl) is reasonable (secondary prevention only)
If Tg > 200 mg/dl, non HDL-c should be below 130 mg/dl. Further reduction of non HDL-c (<100 mg/dl) is reasonable
If Tg > 500 mg/dl, fibrate or niacin and then treat LDL-c to goal
Meilleure évaluation du facteur de risque lipidique
- Dépistage chez l’adulte par une EAL
- Evaluation systématique du LDLc
Si bilan normal, pas de bilan plus d’une fois tous les 5 ans
Au moins une fois par an si VIH+ et avt tout changement ARV
Meilleure appréciation du risque CV
- Dénombrement des FdR
- Si nécessaire, évaluation de Risque Absolu :
Calculé à partir d’une équation de risque (choix non imposé)
Utile pour les patients avec au moins 2 FdR
Les points forts de recommandations AFSSAPS 2005- Rapport Yeni
SUIVI CARDIOVASCULAIRE DU SUJET VIH+ saint antoine
AFSSAPS 2005 AFSSAPS 2005
Réaliser un bilan lipidique par une EAL chez tous les patients
Réaliser un bilan lipidique par une EAL chez tous les patients1
Etape suivante : Compter le nombre de facteurs
de risque cardio-vasculaire
Etape suivante : Compter le nombre de facteurs
de risque cardio-vasculaire2
Réalisation du bilan lipidique par une EALRéalisation du bilan lipidique par une EAL
Bilan normalchez un patient sans FDR
LDL-c <1,60TG < 1,50
HDL-c > 0,40
Bilan normalchez un patient sans FDR
LDL-c <1,60TG < 1,50
HDL-c > 0,40
Le dépistage d’une dyslipidémie repose sur l’EAL =
cholestérol total + triglycérides + HDL-cholestérol + LDL-cholestérol calculé
Refaire un bilan pour confirmationSi dyslipidémie confirmée, prévoir une glycémie à jeun
Refaire un bilan pour confirmationSi dyslipidémie confirmée, prévoir une glycémie à jeun
Prochain contrôle dans 5 anssauf si changement des habitudes alimentaires,
intervention médicamenteuse spécifique, événement cardiovasculaire, augmentation du poids
Prochain contrôle dans 5 anssauf si changement des habitudes alimentaires,
intervention médicamenteuse spécifique, événement cardiovasculaire, augmentation du poids
Bilan normalchez un patient avec un ou des FDR
OU
BILAN PATHOLOGIQUE
Bilan normalchez un patient avec un ou des FDR
OU
BILAN PATHOLOGIQUE
AFSSAPS. Prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique. Mars 2005.
En FranceEn FranceAFSSAPS 2005, des objectifs de LDL-c revus à la baisseAFSSAPS 2005, des objectifs de LDL-c revus à la baisse
AFSSAPS. La prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique. Septembre 2000.AFSSAPS. Prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique. Mars 2005.
CATÉGORIE DE RISQUE
OBJECTIF DE LDL-c
À ATTEINDRE
Patient à HAUTrisque
LDL-c < 1,00 g/l (2,6 mmol/l)
-Antécédents de maladie
cardio-vasculaire avérée
- Diabète de type 2 à haut risque- Risque de survenue
d’un événement coronarien dans les 10 ans 20 %
Patient à FAIBLE risque
Patient à risque INTERMEDIAIRE
LDL-c < 2,20 g/l (5,7 mmol/l)
0 FDR*
LDL-c < 1,90 g/l (4,9 mmol/l)
1 FDR*
LDL-c < 1,60 g/l (4,1 mmol/l)
2 FDR*
LDL-c < 1,30 g/l (3,4 mmol/l)
3 FDR*
CATÉGORIE DE RISQUE
OBJECTIF DE LDL-c
À ATTEINDRE
LDL-c < 2,20 g/l (5,7 mmol/l)
0 FDR*
LDL-c < 1,90 g/l (4,9 mmol/l)
1 FDR*
LDL-c < 1,60 g/l (4,1 mmol/l)
2 FDR*
LDL-c < 1,30 g/l (3,4 mmol/l)
> 2 FDR*
LDL-c < 1,30 g/l (3,4 mmol/l)
Sujets ayant une maladie coronaire
Mars 2005Mars 2005Septembre 2000Septembre 2000
* FDR : Facteur De Risque Facteurs de risque cardiovasculaire associés à une dyslipidémie, d’après l’AFSSAPS 2005- Âge : - Homme 50 ans - Femme 60 ans - Antécédents familiaux de maladie coronaire précoce - IDM ou mort subite avant 55 ans chez le père ou chez un parent du 1er degré de sexe masculin ; - IDM ou mort subite avant 65 ans chez la mère ou chez un parent du 1er degré de sexe féminin.- Tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans- HTA permanente traitée ou non traitée (se reporter aux recommandations spécifiques)- Diabète de type 2 traité ou non traité (se reporter aux recommandations spécifiques)- HDL-c < 0,40 g/l (1,0 mmol/l) quel que soit le sexeFacteur protecteur : HDL-c ≥ 0,60 g/l (1,5 mmol/l) Soustraire alors « un risque » au score de niveau de risque
SUIVI CARDIOVASCULAIRE DU SUJET VIH+ saint antoine
AFSSAPS 2005 AFSSAPS 2005
Déterminer si le patient appartient à la catégorie des patients à haut risque
Déterminer si le patient appartient à la catégorie des patients à haut risque3
AFSSAPS. Prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique. Mars 2005.ANAES.Méthode d’évaluation du risque cardio-vasculaire global. Juin 2004.
Antécédents de maladie cardio-vasculaire avérée
(prévention secondaire)
Antécédents de maladie cardio-vasculaire avérée
(prévention secondaire)
Diabète de type 2 à haut risque
Diabète de type 2 à haut risque
Risque de survenue d’un événement coronarien
dans les 10 ans > 20 %
Risque de survenue d’un événement coronarien
dans les 10 ans > 20 %
-antécédents coronaires(angor stable et instable, revascularisation, IDM,
IDM silencieux documenté), - accident vasculaire cérébral
ischémique -artériopathie oblitérante des membres inférieurs
à partir du stade II
Par extension : les patients asymptomatiques avec une sténose carotidienne supérieure à 50% ; les patients
asymptomatiques avec un IPS < 0,9 ; les patients porteurs d’un anévrisme de l’aorte abdominale asymptomatique
et isolé, de découverte fortuite (généralement par échographie
abdominale).
- une atteinte rénale. protéinurie > 300 mg/24 h
. ou clairance de la créatinine estimée par la formule de Cockcroft-Gault < 60 ml/min.
- ou au moins 2 des facteurs de risque suivants :
. âge. antécédents familiaux
de maladie coronaire précoce, . Tabagisme actuel ou arrêté
depuis moins de 3 ans, . HTA permanente traitée ou non traitée,
. HDL-cholestérol < 0,40 g/l quel que soit le sexe,
. microalbuminurie (>30 mg/24heures)
Le risque de survenue d’un événement cardio-vasculaire
dans les 10 ans est évalué en utilisant une équation de risque
(en prévention primaire et n’appartenant pas à la catégorie des diabétiques
de type 2 à haut risque)
*
Etape suivante : Calcul du risque à 10 ans
Etape suivante : Calcul du risque à 10 ans
4
Bas RisqueBelgique, France, Grèce, Italie,
Luxembourg, Espagne, Suisse, Portugal
Haut Risque
ESC 2003 : SCOREESC 2003 : SCORE
Prise en charge des dyslipidémies dans la population infectée par le VIH
• Etude rétrospective, appariée pour l’âge de vétérans VIH(+) et VIH(-) présentant une dyslipidémie
– CT ou TG > 200 mg/dL– Sous hypolipémiant > 2 mois– Sujets VIH (+) sous HAART
• Les sujets VIH(+) ont moins souvent atteint les objectifs NCEP après 6 mois de traitement pour dyslipidémie
• Les sujets VIH(+) pourraient ne pas recevoir le traitement optimal pour leur dyslipidémie
– 85 % des patients VIH(-) ont reçu la simvastatine vs 23 % des sujets VIH(+)
– La différence d’utilisation est probablement due aux interactions entre la simvastatine et les IP
Hollowell S, et al. ICAAC 2005. Abstract H-338.
Pat
ient
s at
teig
nant
les
obje
ctifs
du
NC
EP
à
6 m
ois
(%)
TG LDL HDL0
20
40
60
CT
VIH(+) VIH(-)
80
100
P = 0,014
P = 0,033
28%
60%
25%
64%
43%
58%
11%11%
Lipid-lowering therapy overview
Acide nicotinique
• LDL , TG , HDL • Effets IIaires : flush,
hyperglycemie, hyperuricemie, hepatotoxicité
Statines
• LDL , TG , ApoB , HDL• Effets IIaires : myopathie, hépatite
Fibrates
• LDL , TG , HDL • Effets IIaires: dyspepsie,
myopathies
Ezetimibe
• LDL , TG , HDL
• Effets IIaires : hépatite, diarrhée
Acides Omega 3
• LDL , TG , HDL
• Effets IIaires : Tbles GI, haleine
Inhib. absorption Ac Biliaires
• LDL , TG , HDL• Effets IIaires : Tble GI, constipation,
diminution asborption medctsX
FibratesFluvastatine
Pravastatine *Rosuvastatine
Statine-FibratesAtorvastatine
Simvastatine
Faible intéraction Faible intéraction
Use cautiouslyUse cautiously
Contre-indiqué avec Contre-indiqué avec les IPles IP
Hypolipémiants et HAART
*Interaction with TMC114
Rosuvastatin is not metabolised by the P450 pathway. A pilot study has shown that it is a safe and effective treatment for increased cholesterol and triglycerides in patients taking protease inhibitors
Initial Drug Therapy in IDSA/AACTG Guidelines
Lipid abnormality First choice Alternative
LDL-C
or
non-HDL-C
(when triglycerides 2-5 g/L)
Statin
Pravastatine
Atorvastatin
Fluvastatin
Fibrate
or
Niacin
Triglycerides
> 5 g/LFibrateGemfibrozil
Fenofibrate
Niacin
or
Fish oils
Dube MP. Clin Infect Dis. 2003 ; 37 : 613-27
Initiate therapy
• Le dosage du HDL-c apporte une information prédictive supplémentaire. Dans l’étude PROCAM menée chez 4559 hommes âgés de 40 à 64 ans suivis durant 6 ans, la valeur prédictive du HDL-c apparaît considérable:
- une concentration de HDL-cholestérol inférieure à 0,35 g/l multiplie le risque vasculaire par 4
- à l’inverse, une concentration de HDL-cholestérol supérieure à 0,55 g/l divise le risque par 2.
Que disent les recommandationsSur la place de l’HDL
Une activité physique régulière réduit le risque CV par le biais de trois mécanismes :
1) une modification du profil lipidique avec baisse des Tg et augmentation du HDL-c,
2) une diminution du risque de thrombose 3) une modification de la taille des artères et de leur capacité de VD.
Une perte de poids modérée (10%) permet la correction de plusieurs paramètres: réduction de 10 mm Hg de la PAD et de 20 mm Hg de la PAS, réduction de 50% de l’hyperglycémie à jeun, réduction du CT (-10%), du LDL-c (-15%), des Tg (-30%) et augmentation de 8% du HDL-c.
Le régime diététique n’a pas d’effet direct notable sur l’hypoHDLémie, mais il peut avoir un impact significatif indirect par le biais de la perte de poids et de la baisse des Tg.
Facteurs à corriger pour augmenter le HDL-c
HHS, sujets jeunes en prév. primaire. Critère de jugement principal positif (-34%)
VA-HIT, sujets hypoHDLémiques en prév. secondaire. Critère de jugement principal positif
(-23%)
BIP, sujets en prév. secondaire. Critère de jugement principal négatif
FIELD, sujets en prév. secondaire. Critère de jugement principal négatif
+ LOCAT, DAIS, BECAIT….
Quatre essais d’intervention avecles fibrates
FIELD VA-HIT BIP HHS
LDL-c*** - 12% - 3.6% - 6% -10%
HDL-c1 year
+ 4.5% + 6% + 18% + 10%
HDL-c study close
+ 1.2% + 4.5% + 9%* + 9%
Tg*** -28.6% -31% ** -27% * - 43%
Lipid changes in Fibrate Trials
•Extrapolated from fig•** mean during study
•***one year when not specified otherwise
Essais d’intervention avecles fibrates: lipides
FIELD VA-HIT BIP HHS
n 9795 2531 3090 4081
Objectif principal
-11% -22% - 9.4% -34%
Non fatal MI
-24% - 23% - 12.8% -36.6%
CHD death
+ 11% - 22% 0% Small nb
Stroke - 10% - 25% - 6.5% Small nb
Mortality + 11% - 11% + 3% +6.6%
Event reduction in Fibrate Trials Essais d’intervention avecles fibrates: accidents CV
L’acide nicotinique, est actuellement le médicament le plus hyperHDLémiant. Toutefois, comme pour les fibrates, l’action de l’acide nicotinique est plus marquée en présence d’une hypertriglycéridémie. Elle est modeste si l’hypoHDLémie est isolée. Les doses nécessaires se situent entre 1,5 et 3 g/jour.
Les fibrates exercent un effet hyperHDLémiant plus ou moins marqué, compris entre 5 et 15%. Cet effet dépend de la concentration initiale du HDL-c et de la présence ou non d’une hypertriglycéridémie.
Que disent les recommandationsSur la place de l’HDL
HDL-c bas vérifié après recommandations HD
Et
Bonne compliance et suivi régulier
Bonne tolérance
Haut risque vasculaire
Avec augmentation du HDL-c vérifiée sous traitement (plus fréquente si hyperTg associée)
Bon « candidat » à la bithérapie statine + ac nicotinique ou fibrates
Le « prudent » peut choisir de limiter cette stratégie au HDL-c très bas associé à une hyperTg et au très haut risque: artérite, Db en prev sec, SCA
Meta-analyse prospective bénéfice statine [CTT]
Effet sur la moralité liée à la réduction d’1 mmol/L de LDLc
Lancet 2005;366:1267-1278.
90 056 sjts sous statine, 54% en prévention IIaire, entre 1994-2004
CTT
Relation linéaire entre baisse LDLcet rédcution évts CV
Lancet 2005;366:1267-1278.
CTT
Réduction évts en fonction des FDR CV de base
Lancet 2005;366:1267-1278.
Pravastatine et IP
• Diminution des concentrations pravastatine :
• RTV/SQV (50%)
• NFV (35%)
Fichtenbaum, 2002, AIDS.
• Diminution LDLc : - 20% (- 32 % chez sujet non VIH)
Moyle, 2001,AIDS. Aberg, 2004,CROI.
• Diminution triglycérides : < 5% Aberg, 2004,CROI.
Ezetimibe plus pravastatine chez des patients infectés par le VIH
• Ezetimibe, inhibiteur sélectif de l’absorption du cholestérol
• Etude prospective, ouverte d’association de l’ezetimibe (10 mg/jour) chez des patients infectés par le VIH recevant déjà 20 mg/j de pravastatine
– N = 22 sous HAART– LDL ≥ 130 mg/dL– TG < 350 mg/dL
• Amélioration modeste mais significative du cholestérol total et LDL lors de l’association d’ezetimibe
Negredo E, et al. ICAAC 2005. Abstract H-336.
Tau
x lip
idiq
ues
méd
ians
(m
g/dL
)
CT LDL HDL
0 6 12 240
40
80
120
160
200
240
280
Semaines
P < 0,05 vs valeurs initiales à tous
les points de mesure
Benefits of fish oil in treatment of hypertriglyceridemia
• Fish oil (3 g BID) + fibrate: 48% decline in TG with both agents1
• Salmon oil (3 g/d) lowered TG mean 96 mg/dL at Week 122
1. Gerber J, et al. 13th CROI, Denver 2006, #146; 2. Baril J-G, et al. ibid, #756
Group A: Salmon oil for 24 weeks Group B: Salmon oil for Weeks 12–24
275
325
375
425
475
Baseline Week 12 Week 24
Mea
n T
G (
mg
/dL
)
Group A
No LLMs
LLMs
After adjusting for LLM use, salmon oil treatment produced a significant additional decrease in TG (p=0.022)
275
325
375
425
475
Baseline Week 12 Week 24
Group B
No LLMs
LLMs
A5148: Impact sur les lipides de la supplémentation en niacine
• N = 37 Hommes infectés par le VIH
– 4 semaines régime assidu
– 44 semaine niacine (↑ dose)
• Amélioration significative des lipides à 48 semaines
• Aucune modification significative observée des transaminases
• Insuline & HOMA-IR à jeun constamment élevés
– Mais altération seulement transitoire de l’ASC de l’insuline pendant l’HGPO
-13
Sem. 12 Sem. 24 Sem. 48
Dubé MP, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 12.
-250
-200
-150
-100
-50
0
50
Var
iati
on
mo
yen
ne
des
lip
ides
(IQ
R)
(mg
/dL
)
CT HDL Non-HDL TG
-24
-8
3,5 3 5
-20-30
-19
-154-176
-153
P ≤ 0,01 pour toutes les valeurs
SYNDROME METABOLIQUE VIH+ et MODIFICATION DU STYLE DE VIE
1ère étude interventionnelle non pharmacologique chez le VIH+SM+12 sjts avec modif du style de vie [6 mois de régime, consultation et entretiens de soutien, 3H d’activité physique par semaine]
Grinspoon SK et al. AIDS 2006:1843–1850
SYNDROME METABOLIQUE VIH+ et MODIFICATION DU STYLE DE VIE
Grinspoon SK et al. AIDS 2006:1843–1850
Conclusions
L’athérosclérose constitue désormais la principale cause de maladie CV chez les sujets VIH+ sous HAART (4ème cause de décès)
La prévention primaire doit se focaliser sur les patients VIH+ > 40 ans, fumeurs avec lipodystrophies et troubles lipidiques
La stratification du risque cardiovasculaire s’impose désormais chez les patients VIH+ avant et sous HAART
Sujets à haut risque CV : Prévention IIaire, diabétique + 2FDR, score de risque > 20% Statines en 1ère intention
Si HDLc bas et TG > 5g/L Fibrates en 1ère intention
Prise en charge des facteurs de risque CV
Prise en charge des dyslipidémies• diététique : apports de graisses totales, graisses saturées et cholestérol ( alcool si triglycérides ), surpoids, exercice
• hypolipémiants : statines, + fibrates si triglycérides • dosage des antirétroviraux
• modification de la trithérapie ?…
Interactions statines - HAART
• pravastatine (ELISOR ou VASTEN et fluvastatine LESCOL: seules statines sans interaction avec le cytochrome P 450 3A4)
• Rosuvastatine (CRESTOR) Essai comparatif en cours vs prava
Bezafibrate in Metabolic syndrome
Outcomes Beza retard n=740
PCB n=730
HR (95% CI) P value
MI 70 101 0.67 (0.49-0.91) 0.009
Primary endpoint
104 134 0.75 (0.58-0.97) 0.03
Cardiac death
63 84 0.74 (0.54-1.03) 0.056
All deaths 126 139 0.90 (0.70-1.14) 0.30
Tenenbaum A et al, Arch Intern Med 2005
BIP trial, post hoc subgroup analysis of patients with MS, BMI > 28.0 as a surrogate for increase WC. Overall 3122 patients 45-74 years with history of MI
RIO~Eu: Effect on Insulin Resistance (HOMA)RIO~Eu: Effect on Insulin Resistance (HOMA)
L.Van Gaal, Lancet 2005; 365: 1389-97
ITT, LOCF: R5 mg v. placebo : nsR20 mg v. placebo: p=0.003
1 yearBaseline
2,3
2,4
2,5
2,6
2,7
2,8
2,9
3
3,1
3,2
- 0.7 0.3p=0.005
HO
MA
(%
)
2.8
3.1 3.13.0
3.1
2.6
Placebo Rimonabant5 mg
Rimonabant20 mg
% units PlaceboRimonabant
5 mgRimonabant
20 mg
(Mean SD) n=317 n=330 n=315
Baseline 7.2 0.9 7.3 0.8 7.3 0.8
Year 1 7.3 1.1 7.2 1.1 6.7 0.9
Change 0.1 1.0 -0.1 1.0 -0.6 0.8
Difference rimonabant
v. placebo (SEM)-0.2 (0.1)* -0.7 (0.1)**
RIO~Diabetes: Change in RIO~Diabetes: Change in HbAHbA1c1c
*p=0.034 **p<0.001
COMPLETERS:R5mg v. Placebo : -0.1% v. +0.1%, p=0.035R20mg v. Placebo : -0.7% v. +0.1%, p<0.001
ITT, LOCF
18-year follow-up in the HHS
-15
-10
-5
0
5
10
15
CHD All causes-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
CHD Allcauses
Tg <184
Tg>=184
Patients with BMI < 27.5 kg/m2 Patients with BMI > 27.5 kg/m2
Similar results were observed in patients with low versus high HDL-c
Arch Intern Med, April 2006
Syndrome métabolique et coeur Blocage des récepteurs CB1
Site d’action Mecanisme(s) Conséquences
Hypothalamus /
Nucleus accumbens Faim
Perte de poids
Adiposité intra abdominale
Tissu adipeux Adiponectine Lipogenese
Dyslipidemie
Insulinoresistance
Muscle Stockage Glucose Insulinoresistance
Foie Lipogenese Dyslipidemie
Insulinoresistance
Tractus digestif Signaux satietéPerte de poids
Adiposité intra abdominale
DiMarzo 2001; Ravinet Trillou et al 2003; Cota et al 2003;Pagotto et al 2005; Van Gaal et al 2005; Liu et al 2005; Osei-Hyiaman et al 2005
Syndrome métabolique et coeurSyndrome métabolique et coeurBlocage des rBlocage des réécepteurs CB1cepteurs CB1
Syndrome Métabolique
Obésité abdominalePA
Blocage récepteursCB1
Adipocyte viscéral
Statut inflammatoire
Dyslipidémie athérogène BaisseHDL-C Augtriglycerides Aug VLDL
Intolerance Glucose ResistanceInsuline Hyperinsulinisme diabetesType 2
Ravinet Trillouet al 2003;Bensaidet al 2003; Pagottoet al 2005;VanGaalet al 2005; Carr & Brunzell 2004; Caballero 2003;Eckelet al 2005
RIO~program: Reduction in Metabolic Syndrome
OR=0.541 (p<0.001) OR=0.440 (p<0.001) OR=0.429 (p<0.001) OR=0.597 (p=0.007)
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
-39.1%
-53.6%
-18.9%
-51.2%
-7.9%
-21.3% -21%
-7.6%
ITT, LOCF
Placebo Rimonabant 20 mg
Tau
x d
’adi
pone
ctin
e (
µg/
mL
)
1 an
Var
iatio
n de
s ta
ux
d’a
dip
one
ctin
e (
µg/
mL
)Gain
poids Perte de poids (%)
Syndrome métabolique et coeur Efficacité du traitement, CB1 bloqueur
Résultats de l’étude RIO-LIPIDS Résultats de l’étude RIO-LIPIDS à un anà un an Depres et al. N Engl J Med 2005
ADIPONECTINE
TNT et Syndrome métabolique10 000 sjts angor stable 50% avec SMRandomisée, double aveugle, 5 ansAtorvastatine10 vs 80mg/j
Deedwania et al. Lancet 2006; 368: 919–28
SYNDROME METABOLIQUE et STATINE
Etude DAD : multithérapies et risque Etude DAD : multithérapies et risque d’infarctus du myocarde (IDM)d’infarctus du myocarde (IDM)
11 études de cohorte prospectives (Europe, Australie et 11 études de cohorte prospectives (Europe, Australie et USA)USA)
23 468 patients, 36 199 patients-années23 468 patients, 36 199 patients-années âge médian 39 ans, 76 % d’hommes âge médian 39 ans, 76 % d’hommes 75 % exposés aux traitements (médiane 1,9 an) 75 % exposés aux traitements (médiane 1,9 an) 67 % exposés à un IP (médiane 1,6 an)67 % exposés à un IP (médiane 1,6 an) 56 % tabagisme actuel ou ancien56 % tabagisme actuel ou ancien 26 % stade SIDA26 % stade SIDA Médiane des CD4 : 418 cellules/mmMédiane des CD4 : 418 cellules/mm33 (IQR : 255-612) (IQR : 255-612)
126 infarctus du myocarde, 29 % d’issue fatale126 infarctus du myocarde, 29 % d’issue fatale Incidence de 3,5/1000 pts –années (1,8 dans Monica) Incidence de 3,5/1000 pts –années (1,8 dans Monica)
DAD Study Group. N Engl J Med. 2003;349:1993-2003,
Incidence des IDM en fonction de Incidence des IDM en fonction de l’exposition au traitement dans DAD l’exposition au traitement dans DAD
Inci
den c
e /
1000
PA
(95
% I
C)
N IDM
Patient années
14 16 22 34 56 55 39 41 277 10 103 6 324 8 165 10 846 13 060 12 254 9 073 6 751 76 57776 577
Exposition TrT (ans) 0
2
4
6
8
0 <1 1–2 2–3 3–4 4–5 5–6 >6
El-Sadr et al, CROI 2005, oral session #10
*Ajusté sur les facteurs de risque conventionnels non influencés par le traitement
Risque relatif par année additionnelled’exposition au traitement*: 1.17
(95% CI: 1.08–1.26), p<0.0001
Factors to consider before switching therapy due to dyslipidemia
Gulick RM, et al. HIV7, Glasgow 2004; Bernstein B, et al. 8th European Conference on Clinical Aspects and Treatment of HIV-Infection, Athens 2001; DeJesus E, et al. 11th CROI, San Francisco 2004; Youle M, et al. 9th EACS, Warsaw 2003, #F11/3.
24
29
21
19
13
10
0 10 20 30 40 50
Percentage of total discontinuations
LPV/r BID (n=123)ATV + RTV (n=120)
LPV/r BID (n=167)SQV + RTV (n=172)
LPV/r BID (n=326)
NFV TID (n=327)
BMS 045 48 weeks, multiple-
regimen, experienced
MaxCmin2 Study 48 weeks,
ARV-naïve/experienced
Abbott Study 863: 60 weeks, ARV-naïve
• Discontinuation rates should be considered before switching regimens due to dyslipidemia
• Management of lipids using LLAs should be considered in otherwise succesfull regimens versus switching therapy
P = 0,04 Var
iati
on
de
la g
rais
se d
es
mem
bre
s* (
kg)
Impact de la pravastatine sur les lipides
et la graisse des membres
• 33 hommes infectés par le VIH randomisés pour recevoir la pravastatine 40 mg ( ) ou le placebo ( ) après 4 semaines de régime assidu
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
Mallon P, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 23.
-1,2
-1,0
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0
0,2CT HDL Non-HDL TG
Var
iati
on
des
lip
ides
* (m
mo
l/L)
- 0.34
- 0,82
- 0,03
0,06
- 0,4
-1,02
- 0,03
- 0,42
0,19
0,72
P = 0,01
P = 0,09
P = NS
P = 0,04
Graisse des membres*Variation entre la semaine 4 de régime assidu et la semaine 12 de traitement.
Patients justifiant d’une stratégie intensive
Les patients avec antécédents de maladie coronaire ou vasculaire avérée
Les patients ayant un diabète de type 2 avec un haut risque cardiovasculaire
Les patients ayant un risque calculé >20% de faire un événement coronarien dans les 10 ans
Deux catégories de diabétiques à haut risque
• 50 ans ou plus chez l’homme• 60 ans ou plus chez la femme• ATCD familiaux de coronaropathie précoce• Tabagisme actuel ou < 3 ans• HTA permanente traitée ou non• HDL-c inférieur à 0.40 g/l• Microalbuminurie > 30 mg/24h• HDL-c supérieur à 0.60 g/l
1) Une atteinte rénale définie par une protéinurie > 300 mg/24 h ou une clairance de la créatinine estimée par la formule de Cockcroft-Gault < 60 ml/min*
2) Deux facteurs de risque parmi:
*Formule de Cockroft-Gault : Clairance de la créatinine = (140 - âge ans) x poids (kg) x K en ml/min/1,73 m2 créatininémie en µmol/l avec K = 1,23 chez l’homme et 1,04 chez la femme
SUIVI CARDIOVASCULAIRE DU SUJET VIH+ saint antoine
En réponse au fait que :
• Des objectifs thérapeutiques plus stricts sont associés à un bénéfice clinique démontré
• En gardant à l’esprit que les fortes doses de statines et les associations thérapeutiques ne sont pas assez évaluées (discussion au cas par cas)
Cas des patients à haut risque CV
• Traitement hypolipémiant instauré le plus précocement possible, associé aux mesures hygiéno-diététiques et à la correction des autres FdR
• Objectif de LDL-c < 1 g/l
Apparition de la notion d’objectifs thérapeutiques en fonction du niveau de risque
Major CHD in clinical trials of statin therapy in patients with diabetes mellitus
Secondary prevention
Events rates (%)
Treatment PlaceboRRR, %
p value
NNT
4S
N = 4,44422.9 45.4 55% (0.002) 4
4S reanalysis
N =4,39823.5 37,5 42% (0.001) 7
CARE
N = 4,15917.7
28.7
20.4
36.813% NS
25% (0.05)
37
12
LIPID
N = 9,01419.6
11.8
23.4
17.8DM: 19% (0.11)
IFG : 36% (0.009)
17
20
HPS
N = 20,5369.4
20.2
12.6
25.127% (< 0.00001)
22% (< 0.0001)
20
From Ginsberg HN JCEM 2006
Essais d’intervention avecles statines (diabétiques en Prév Sec.)
Primary prevention
Events rates (%)
Treatment Placebo
RR %
(P value)
NNT
ALLHAT-LLT
N = 10,355
Not reported 11% (NS)
ASCOT-LLA
N = 10,305
3.0 3.6 16% (NS)
CARDS** 5.8 9.0 37% (0.001) 31
4D** 38 37 8% (NS)
Major CHD in clinical trials of statin therapy in patients with diabetes mellitus
From Ginsberg HN JCEM 2006
Essais d’intervention avecles statines (diabétiques en Prév Prim.)
HHS, seul les sujets avec HL mixte ont un bénéfice (Tg élevés et HDL-c bas)
VA-HIT, C’est la modification du HDL qui explique les bénéfices
BIP, le sous groupe Tg élevés et HDL-c bas tire bénéfice du traitement
FIELD, les sujets avec HDL-c bas (<1.03 mmol/l pour les hommes et 1.29 mmol/l pour les
femmes) ont une diminution significative des événements (p=0.03)
Essais d’intervention avecles fibrates: sous groupes
Relation entre l’augmentation du HDL-c et la baisse du risque vasculaire dans 3 grands
essais
HHS, gemfibrozil, résultats positifsUne augmentation du HDL de 5 mg/dl est associée à une diminution du risque de 12.5%
BIP, bezafibrate, résultats négatifsUne augmentation du HDL de 5 mg/dl est associée à une diminution du risque de 27%*
VA-HIT, gemfibrozil, résultats positifsUne augmentation du HDL de 5 mg/dl est associée à une diminution du risque de 11%
L’effet est le même quelque soit le sous groupe étudiéL’effet est atténué mais persiste après ajustement (y compris Tg) Am J Med 2006
Hypolipémiant > au switch IP
• 12-month, open-label study of 130 patients; 60% male; mean age = 39 years
• Stable on first HAART regimen but with mixed hyperlipidemia; randomized to:
– A – PI NVP (n=29)– B – PI EFV (n=34)– C – Add pravastatin (n=36)– D – Add bezafibrate (n=31)
• At baseline:– Mean CD4+ = 512 cells/mm3
– Mean duration of HIV infection = 6.2 years– Mean duration of PI-based HAART = 29 m– Mean plasma TG = 293 mg/dL;
mean plasma TC = 267 mg/dLConclusion• Pravastatin or bezafibrate significantly more
effective in management of hyperlipidemia than switching ART to an NNRTI
Calza L, et al. AIDS 2005;19:1051–8
0 3 6 9 12Months
A B C D
350
300
250
200
150
100
50
00 3 6 9 12
Months
Mean plasma TGs
mg
/dL
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
0
mm
ol/
L
300
250
200
150
100
50
0
Mean cholesterol
mg
/dL
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
0
mm
ol/
L
Prévalence du syndrome métabolique** Prévalence du syndrome métabolique** [SM][SM] chez les sujets infectés par le VIHchez les sujets infectés par le VIH
** ** défini selon le Groupe Européen de l’Etude de l’Insulino Résistance (EGIR) : défini selon le Groupe Européen de l’Etude de l’Insulino Résistance (EGIR) : présence d’une hyperinsulinémie à jeûn associée à au moins 2 parmi : glycémie à jeûn présence d’une hyperinsulinémie à jeûn associée à au moins 2 parmi : glycémie à jeûn ≥ ≥ 6.1 mmol/L et < 7 mmol/L, TA 6.1 mmol/L et < 7 mmol/L, TA 140 / 90 mmHg ou traitement antihypertenseur, TG 140 / 90 mmHg ou traitement antihypertenseur, TG 2,0 2,0 mmol/L ou HDLc < 1,0 mmol/L, obésité centrale (circonférence abdominale > 94 cm si mmol/L ou HDLc < 1,0 mmol/L, obésité centrale (circonférence abdominale > 94 cm si homme, >80 cm femme)homme, >80 cm femme)
0
10
20
30
40
50
Gazzaruso et al.2003 (n=574)
Bruno et al. 2002(n=402)
VIHnon VIH
Pré
vale
nce
du
syn
dro
me
mét
abo
liqu
e (
%)
*p<0,0001
*
Bruno R et al. JAIDS 2002; 31: 363–365; Gazzaruso C et al. J Hypertens 2003; 21: 1377–1382
Groupes appariés sur l’âge et le sexe
N=574, âge moyen = 41,1 ans, homme/femme 203/84N=402, âge moyen = 39,5 ans, homme/femme 138/63
*
Le syndrome métabolique de l’infection à VIH est associé Le syndrome métabolique de l’infection à VIH est associé indépendamment à l’âge, au BMI et à l’exposition aux IPindépendamment à l’âge, au BMI et à l’exposition aux IP
Paramètres OR ajusté (IC à 95 %) p
Age (par paliers de dix ans) 1,14 (1,12–1,77) 0,003
IMC 1,27 (1,19–1,36) 0,0001
Transmission sexuelle 1,29 (0,80–2,08) 0,3
Nadir des lymphocytes CD4 0,99 (0,99–1,00) 0,07
Naïfs 1,00 -
ART – Pas d’exposition aux IP 2,10 (0,69–6,29) 0,19
Exposition antérieure aux IP 2,96 (1,03–3,55) 0,04
Exposition actuelle aux IP 4,18 (1,4–12,5) 0,011
Etude observationnelle, analyse transversale chez 710 patients infectés par le VIH. 17% des patients avec SM (définition NECP ATP III ). Age moyen de 45,6 ans (patients SM+ ) et 41,2 ans patients (SM-).
Jerico C et al. Diabetes Care 2005; 28: 132–137
Syndrome métabolique et coeur Approche non pharmacologique•‘‘Diabetes Prevention Program’ (DPP)Diabetes Prevention Program’ (DPP)
Standard lifestyle Intensive lifestyle intervention
Réduction de 58% de survenu de diabète de type IIPerte de poids de 5,2 kg à 1 an (versus 0,1 kg, p<0,0001)Baisse significative de la PA, Réduction de la prévalence de l’HTA , de dyslipidémie.
Plus de 500 patients intolérants au glucose
Objectifs : survenu d’un diabète II et perte de poids
Suivi sur 3 ans.
DPP Research Group. N Engl J Med 2002;346:393-403