Prezentace aplikace PowerPoint - Katedra...Strategie optimalizace hitů Tvar křivky závislosti...
Transcript of Prezentace aplikace PowerPoint - Katedra...Strategie optimalizace hitů Tvar křivky závislosti...
OPVK CZ.1.07/2.2.00/28.0184
Základní principy vývoje nových léčiv OCH/ZPVNL
Mgr. Radim Nencka, Ph.D.
ZS 2012/2013
Optimalizace hitu
Molekulární interakce - doplnění
Halogenová vazba – CLK1
Chemistry & Biology 2011, 67–76
Molekulární interakce - doplnění
Interakce nitrilů
• HBA – běžná vazba s backbone, NH2, vodou
• silně EWG – dipol-dipolové interakce a dipol-ion
interakce
a jejich použití jako bioisosterů
• bioisoster karbonylu
• bioisoster halogenů
• bioisoster vody
Strategie optimalizace hitů
Optimalizace hitu
• Známe farmakofor (důležité vazebné skupiny nezbytné
pro aktivitu a jejich relativní postavení v prostoru )
• Hity nejsou většinou ideální
• nízká aktivita
• nízká selektivita
• vedlejší účinky
• Nezbytná je optimalizace - nezbytná pro zvýšení
aktivity a selektivity
Obměna substituentů
Analogie
Homologie
• Homologní série – je série látek lišících se určitou
konstantní jednotkou – obecně CH2
1.Monoalkylované deriváty
• R-X R-CH2-X R-CH2-CH2-X …..
• Neuramidasové inhibitory
R = IC50(nM)
H 6300
CH3- 3700
CH3-CH2- 2000
CH3-CH2-CH2- 180
CH3-CH2-CH2-CH2- 300
(CH3)2-CH2-CH2- 200
CH3-CH2-CH(CH3)- 10
(CH3-CH2)2CH- 1
(CH3-CH2-CH2)2CH- 16
cyklopentyl 22
cyklohexyl 60
phenyl 530
Obměna substituentů
1.Monoalkylované deriváty – agonisté TLR7 (Toll-Like
Receptor 7) – terapie virových hepatitíd
R MEC (M)
H 10 CH2CH3 1
n-Bu 0,03 Ph 10
n-PrO 0,01 n-BuO 0,0001
n-C5H11O 0,01 n-BuNH 0,1 n-BuS 0,01
Strategie optimalizace hitů
2. Cyklopolymethylenderiváty
• Zvětšující se velikost cyklu po CH2
• Analogy enalaprilatu
Size n IC50 (nM)
2 19.000
3 1.700
4 19
5 4,8
6 8,1
Strategie optimalizace hitů
3. Otevřená, difunkční, polymethylenová serie
• X-(CH2)n-Y X-(CH2)n+1-Y • X a Y – různé funkční prvky – polární nebo
funkcializované cyklické systémy
• Symetrické i asymetrické
• X a Y – alkoholy, aminy, kyseliny, amidy, guanidiny
• X a Y – cyklické systémy – homocyklické i heterocyklické
Strategie optimalizace hitů
J. Med. Chem. 2005, 48, 3816-3822
Strategie optimalizace hitů
4. Substituované kationty
• Zvyšování objemu skupiny a vzestup lipofilicity v
homologní řadě
Strategie optimalizace hitů
Tvar křivky závislosti biologické
odpovědi na počtu C
A. Zvonovitá křivka – růst hydrofobní
části má vliv na fyzikálně
chemické parametry jako logP,
rozpustnost ve vodě, Rf, kritická
micelární koncentrace
• Vrchol – optimální rozdělovací
koeficient = optimální přechod
přes biologické membrány – často methyl – pentyl až
nonyl = růst farmakologického efektu, tento jev je
způsoben vyšší propustností přes biologické
membrány = zvýšeným průnikem do buněk
– další prodlužování = vede ke strmému poklesu
Strategie optimalizace hitů
A. Zvonovitá křivka – pokles je
způsoben snížením rozpustnosti
ve vodě nebo formováním micel –
v tom případě je pokles většinou
pozorován kolem C12 –
znemožnění přístupu léčiva k
biolog. cíli – farmakokinetické
důvody
• Může to mít také důvody
farmakodynamické – velikost lipofilní kapsy –
dosáhne maxima
Strategie optimalizace hitů
B. Zdánlivě kontinuální růst – nebylo
ještě dosaženo potřebné délky
řetězce – „nic neroste do nebes“
C. Nesymetrické křivky s maximem
aktivity
Strategie optimalizace hitů
R IC50 (nM)
n-Bu 56 n-C5H11 177 n-C6H13 1300
Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56, 84-96.
Strategie optimalizace hitů
D. Cik-cak křivky (Zig-zag curves)
Strategie optimalizace hitů
E. Specifické případy –agonisté a antagonisté
acetylcholinových receptorů
n ~ 5-6 –agonisté nikotinových receptorů na synaptických gangliích
n ~ 10 –parciální agonista muskulárních nikotinových acetylcholin.
receptorů
Strategie optimalizace hitů
Strategie optimalizace hitů
Inverze aktivity homologů
• Nižší analoga – jedna aktivita x vyšší jíná
• N-alkylované deriváty
noradrenalinu – vysvětleno
interakcí noradrenalinu s dvěma
typy receptorů
• a a b- adrenergní receptory
• Méně stericky bráněné deriváty
mohou interagovat s oběma typy
receptorů
• Více stericky bráněné – vyšší
homology – mohou interagovat
pouze s b-adrenergními
receptory
Strategie optimalizace hitů
Vinyloga – zanedbatelný význam v MedChem
• Nevyzpytatelná aktivita
• Metabolická nestálost
• Často zvýšení toxicity – reaktivita konjugované
vazby
• Výjimečně přínosem – inhibitory COMT -
tolkapon – poškození jater x entakapon – nemá
tento nežádoucí účinek
Strategie optimalizace hitů
Benzologa
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 3168–3171
Isosterie a bioisosterie
Isosterie
• Pojem zavedený Langmuirem
• Isostery – jsou atomy nebo skupiny atomů, které mají
stejné mocenství (valenční číslo, stejný počet elektronů
ve valenční vrstvě) a sdílejí obdobné fyzikálně-
chemické vlastnosti
• Isostery důležité pro medicinální chemii – často
podobnější na biologické úrovni než na fyzikálně-
chemické
Isosterie a bioisosterie
Bioisosterie
•Pojem zavedl Friedman
•Dle Burgera – Bioisostery jsou látky nebo skupiny které
v podstatě mají ekvivalentní tvar a objem, přibližně
stejnou distribuci elektronů, a které mají podobné
fyzikálně-chemické vlastnosti jako je např. hydrofobicita.
Bioisosterní sloučeniny ovlivňují stejné biochemické
systémy jako agonisté a antagonisté a proto vyúsťují v
biologické vlastnosti, které jsou víceméně navzájem
příbuzné.
•Dle Thornbera jsou bioisostery látky nebo jejich skupiny,
které sdílejí fyzikální a chemické podobnosti a poskytují
značně podobné biologické efekty.
Isosterie a bioisosterie
Bioisostery
• Co můžou ovlivnit?
• Velikost
• Konformaci
• Induktivní a mezomerní efekt
• Polarizovatelnost
• Formování vodíkových vazeb
• pKa
• logS
• logP
• Reaktivitu a stabilitu
Isosterie a bioisosterie
Bioisostery
• Klasické bioisostery
• Neklasické bioisostery
• Klasické bioisostery
• Splňují původní vlastnosti pro isostery – stejný
počet valenčních elektronů, ale můžou mít
různý počet atomů (atomy, ionty, molekuly –
jejichž periferní elektronová slupka může být
považována za identickou)
Isosterie a bioisosterie
Klasické bioisostery •Monovalentní atomy a skupiny
OH NH2 CH3 Cl F H
SH PH2
Br iPr
I tBu
•Bivalentní atomy nebo skupiny
-CH2- -NH- -O- -S-
-COCH2R -CONHR -COOR -COSR
•Trivalentní atomy nebo skupiny
-CH= -N=
-P= -As=
Isosterie a bioisosterie
Klasické bioisostery • Tetravalentní atomy
• Ekvivalenty kruhů
-CH=CH- -S-
-CH= -N=
-O- -S- -CH2- -NH-
Isosterie a bioisosterie
Klasické bioisostery – náhrada H za F
•Fluorouracil and derivatives
Avendano C., Menéndez J.C.
Medicinal chemistry of anticancer
drugs, Elsevier 2008
Isosterie a bioisosterie
Klasické bioisostery – náhrada H za F
•Fluorouracil and derivatives
Avendano C., Menéndez J.C. Medicinal
chemistry of anticancer drugs, Elsevier
2008
Isosterie a bioisosterie
Klasické bioisostery – náhrada dvojmocných atomu a
skupin
• O, S, NH, CH2 – antagonisté Smoothened (Smo) receptoru -
„Hedgehog“ signalizační dráhy – důležitá embryonální dráha regulující
diferenciaci kmenových buňek
J. Med. Chem., 2012, 55 (4), 1559–
1571
Isosterie a bioisosterie
Neklasické bioisostery
•Nemusejí mít stejný počet atomů a nesplňují sterické
a elektronové požadavky na klasické bioisostery
Isosterie a bioisosterie
1. Neklasické bioisostery – náhrada karboxylových
kyselin
•Karbonylová funkce s může obměnit za účelem změny
kyselosti nebo modifikace lypofilicity za zachování pKa
•Přímé deriváty – zůstává kyselý vodík i HBA
Isosterie a bioisosterie
1. Neklasické bioisostery – náhrada karboxylových
kyselin –hydroxamová kyselina resp. ester •Raf-activated MAP/ERK kinasa (MEK) inhibitory – proliferující onemocnění
jako je rakovina
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 6501–6504
Isosterie a bioisosterie
1. Neklasické bioisostery – náhrada karboxylových
kyselin
•Karbonylová funkce s může obměnit za účelem změny
kyselosti nebo modifikace lypofilicity za zachování pak
•Přímé deriváty – zůstává kyselý vodík i HBA
•Neplanární kyselé deriváty síry a fosforu
Isosterie a bioisosterie
1. Neklasické bioisostery – náhrada karboxylových
kyselin
Isosterie a bioisosterie
1. Neklasické bioisostery – náhrada karboxylových
kyselin
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 5363–5367
Schering-Plough
Isosterie a bioisosterie
2. Neklasické bioisostery – náhrada esterů
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 5363–5367
Schering-Plough
Isosterie a bioisosterie
2. Neklasické bioisostery – náhrada esterů
J. Med. Chem. 2007, 50, 3314-3321
Isosterie a bioisosterie
3. Neklasické bioisostery – náhrada amidů
Isosterie a bioisosterie
3. Neklasické bioisostery – náhrada amidů
Isosterie a bioisosterie
3. Neklasické bioisostery – náhrada amidů
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 6017-6021
Isosterie a bioisosterie
4. Neklasické bioisostery – náhrada karbonylové
skupiny
Isosterie a bioisosterie
4. Neklasické bioisostery – náhrada karbonylové
skupiny
• HCV NS5B polymerasový inhibitor – alosterický
J. Med. Chem. 2009, 52, 4099–4102
Isosterie a bioisosterie
4. Neklasické bioisostery – náhrada karbonylové
skupiny
• HCV NS5B polymerasový inhibitor – alosterický
J. Med. Chem. 2009, 52, 4099–4102
Molekulární interakce - doplnění
J. Med. Chem. 2010, 53, 7902–7917
4. Neklasické bioisostery –Nitrily jako bioisostery
karbonylových sloučenin
Isosterie a bioisosterie
4. Neklasické bioisostery – náhrada karbonylové
skupiny za oxetan
Isosterie a bioisosterie
5. Neklasické bioisostery – náhrada močovinové a
thiomočovinové části
Isosterie a bioisosterie
5. Neklasické bioisostery – náhrada močovinové a
thiomočovinové části – kličková diuretika
torsemid
Eur. J. Med. Chem. 2000, 923–929
Isosterie a bioisosterie
6. Neklasické bioisostery – náhrada hydroxylu v
alkoholech a fenolech
Isosterie a bioisosterie
6. Neklasické bioisostery – náhrada hydroxylu v
alkoholech a fenolech – inhibitory HIV proteasy
Isosterie a bioisosterie
6. Neklasické bioisostery – náhrada hydroxylu v
alkoholech a fenolech
Bioorg. Med. Chem. 2010, 2037–2048
Isosterie a bioisosterie
6. Neklasické bioisostery – náhrada hydroxylu v
fenolech – antagonisté D1/D5 receptoru – vykazují stejnou nebo
vyšší aktivitu jako fenolový analog – lepší selektivitu k D2-D4 a lepší in
vivo pharmakokinetiku
Isosterie a bioisosterie
7. Neklasické bioisostery – náhrada katechol
8. Neklasické bioisostery – náhrada halogenů
-X -CF3 -CN -N(CN)2 C(CN)3
Molekulární interakce - doplnění
J. Med. Chem. 2010, 53, 7902–7917
Nitrily jako bioisostery halogenů – HIV-1 NNRTI
Isosterie a bioisosterie
9. Neklasické bioisostery – náhrada thioetherů
10. Neklasické bioisostery – náhrada fosfátů
Isosterie a bioisosterie
10. Neklasické bioisostery – náhrada fosfátů a
fosfonátů
Molekulární interakce - doplnění
J. Med. Chem. 2010, 53, 7902–7917
11. Neklasické bioisostery - Nitrily jako bioisostery
vody – p38a MAP kinasové inhibitory
Ki = 3.7 nM Ki = 0.057 nM