Prof. Dr. Fernando Antonio de Almeida Faculdade de Ciências Médicas e da Saúde Pontifícia Universidade Católica de São Paulo Campus Sorocaba-SP

PUC-SP

Duplo Bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina na Doença Renal Crônica: Útil ou Prejudicial?

Prevenção e Tratamento da Doença Renal Crônica

Doença  Renal  Crônica  

Alta  Mortalidade  Cardiovascular  e  Renal  

Diabetes    Mellitus  

Hipertensão  Arterial  

eGFR distribution curves among NHANES participants age 20 & older, 1988-2012

USRDS - 2014 Annual Report

Incident cases by primary cause Prevalent cases by primary cause

USRDS - 2014 Annual Report

Diabetes

Hypertension

Glomerulonephritis

2012 ~ 640.000 patients with ESRD

0

10

20

30

40

50

1987 1997 2005 2013

Hipertensão Diabetes GNC Outros

Causas da Doença Renal Crônica Terminal no Brasil

Sabbaga E. Sec. Saúde /SP Romão Jr JE Sesso RCC Censo SBN Censo SBN

35%

30%

23%

Por

cent

agem

12%

2013 ~ 100.000 pacientes em diálise

9,0 %

NHANES 2007-2012

População Americana ≥ 20 Anos

USRDS - 2014 Annual Report

Glomérulo Normal

Nefropatia Diabética

Microalbuminúria Proteinúria Déficit progressivo da função renal Piora da hipertensão arterial

Diabetes, Hipertensão e Doença Renal Crônica

Cardio - Vascular

50% Renal 23%

Outras 18%

AVC 9%

Causas de Morte

Jude EB, et al. Q J Med 95: 371, 2002

n=170

Diabetic nephropathy in type 2 diabetes

Características dos pacientes na fase intermediária da nefropatia diabética (Estudo TREAT, n= 4.044)

Idade (anos) 68 ± 9 Masculinos 43 % Brancos 64 % Negros 20 % BMI (Kg/m2) 30 ± 6 Duração DM 15 ± 8 PAS (mmHg) 136 ± 10 PAD (mmHg) 71 ± 7

Doença Coronária 44 % IM prévio 18 % AVC prévio 11 % Ins. Cardíaca 33 % Retinopatia 47 % Amputação 6 % EUA/creatinina (mg/g) 400 RFG (ml/min/1,73m2) 34 ± 13

Pfeffer MA. Am J Kidney Dis 54: 59, 2009

Diabetes, Hipertensão e Doença Renal Crônica

Pressão arterial média, filtração glomerular e

albuminúria antes e após o tratamento anti-hipertensivo

em indivíduos com diabetes mellitus tipo 1 e nefropatia

Pre

ssão

arte

rial

méd

ia (m

mH

g)

Filtr

ação

glo

mer

ular

(m

l/min

/1,7

3m2 )

A

lbum

inúr

ia

(µg/

min

)

Anos -2 -1 0 1 2 3 4 5 6

Δ FG 0,94( ml/min/mês)

Δ FG 0,29( ml/min/mês)

Δ FG 0,10( ml/min/mês)

125

115

105

95 105

95

85

75

65

55 1250

750

250

Parving H et al. Br Med J 294:1443, 1987

Início do tratamento anti-hipertensivo

(metoprolol, hidralazina, furosemida)

(n=12)

PAM = 107 (140/90 mmHg)

IECA e Proteção Renal em Diabetes Tipo 1

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0 1 2 3 40

5

10

15

20

25

30

35

40

0 1 2 3 4Anos de seguimento

% c

om d

uplic

ação

do

valo

r ini

cial

de

crea

tinin

a

Placebo

Captopril Redução de risco = 48,5% p = 0,007

Lewis EJ. NEJM 329:1456, 1993.

Proteção Renal - Estudo AIPRI

Paci

ente

s Li

vres

do

Eve

nto

(%)

Tempo (anos)

39%

Benazepril

Placebo

Cre

atin

ina

Plas

mát

ica

Tempo (anos)

Insuficiência Renal (Creatinina > 1,4 mg/dL) Média 2,1 ± 0,6 mg/dL

Hipertensão 82% Proteinúria 1,8 ± 2,4 g/dia

+ Placebo (n=283)

ou Benazepril (n=300) (10 mg/dia) Desfechos: Dobrar creatinina ou Necessidade de diálise

N Engl J Med 1996;334:939.

Proteção Renal – Estudo REIN

Ramipril

Placebo

Tempo de seguimento (meses)

Paci

ente

s Li

vres

de

Eve

ntos

(%)

Lancet 1997;349:1857

Insuficiência Renal Clearance de Creatinina 20 a 70 mL/min/1,73m2

Média 45 mL/min/1,73m2 Hipertensão 82%

Proteinúria 5,3 ± 2,4 g/dia +

Placebo (n=88) ou

Ramipril (n=78) (10 mg/dia)

Desfechos: Dobrar creatinina ou Necessidade de diálise Redução da proteinúria

p < 0,001

% de alteração da proteinúria entre o período basal e o mês 1

Alte

raçã

o no

RFG

à L

ongo

Pra

zo (>

6 m

eses

) (m

l/mim

/mês

)

Estrato 2 (proteinúria > 3,0 g/dia)

45

40

35

30

25 Estudo (3 anos)

Seguimento (3 anos)

- 0,61 (1 – 12) - 0,14 (0 – 87) Continuaram Ramipril - 0,44 (0 – 50) - 0,10 (0 – 50) p=0,017 Substituíram por Ramipril - 0,61 (1 – 12) - 0,14 (0 – 87) p=0,017

Grupo Declínio do RFG (mL/min/1,73m2)

Estudo REIN – Declínio médio do RFG durante o estudo e durante o seguimento em pacientes que continuaram ou substituíram por Ramipril

RFG

(mL/

min

/1,7

3m2 )

Ramipril

Continuaram

Substituíram

Conven- cional

Ruggenenti et al. Lancet 352:1237, 1998

Pacientes (%)

(meses)

Lewis EJ, et al. N Engl J Med 345: 851, 2001 RRR= Redução do Risco Relativo

6 12 18 24 30 36 42 48

Irbesartan

Amlodipina Placebo

0

10

20

30

40

50

60

RRR - 37% X Amlodipina (p<0.001) RRR - 33% X Placebo (p<0.01)

Duplicação da Creatinina Plasmática

Estudo IDNT – DM tipo 2

Dobrar creatinina sérica

% c

om e

vent

o

P L

Redução risco 25% p=0.006 30

20

10

12 24 36 48

12 24 36 48

IRC ou óbito Redução risco 20% p=0.010

P

L

50 40 30 20 10

P

L

12 24 36 48

IRC

Redução risco 28% p=0.002 30

20

10

Meses

Meses

Meses

P = Placebo L = Losartan

Brenner BM, et al. N Engl J Med 345: 861, 2001

Estudo    RENAAL  

Angiotensinogênio

Angiotensina I

Angiotensina II

Catepsina, Quimase (outras)

Renina

Bradicinina

Fragmentos inativos

Receptor AT1 Receptor AT2

Reabsorção de Na Liberação de aldosterona Estímulo simpático Contração do músculo liso vascular Hipertrofia cardíaca e vascular

Hipertensão Arterial

Vasodilatação (BK,NO) Inibição do crescimento

celular Apoptose

Sistema Renina Angiotensina Aldosterona

ECA

362

121 100 103

0

100

200

300

400

Baselilne 20 mg 40 mg 60 mg

Redução da Albuminúria com diferentes doses de Lisinopril

EUA (mg/24h)

Lisinopril (estudo cruzado - 2 meses cada período)

Schjoedt KJ, et al. Diabetologia 2009;52:46.

(n=49) * p<0,05 vs Lisinopril 20 mg

* *

Diabetes Mellitus tipo 1 com Nefropatia

Schjoedt KJ, et al. Diabetologia 2009;52:46.

Redução da Albuminúria com diferentes doses de Lisinopril

Diabetes Mellitus tipo 1 com Nefropatia

Irbesartan 300 mg Albuminúria queda progressiva

Parving H-H, N Engl J Med 345:870, 2001

IRMA – IRbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and MicroalbuminuriA

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

160 mg320 mg640 mg

Dose de Valsartan

Basal 4 sem 16 sem 32 sem

Hollenberg NK, et al. J Hypertens 25:1921, 2007

Diabetes Mellitus tipo 2 com Hipertensão Arterial e Albuminúria

DROP- Study (n=391) – Meta de controle pressórico < 130/80 mmHg

Albuminúria (∆ %)

Estudo RENAAL

Influência da proteinúria sobre a evolução da doença renal crônica

De Zeeuw D, et al. Kidney Int 2004;65:2309 Proteinúria basal

Estudo RENAAL

Influência da proteinúria sobre a evolução da doença renal crônica

Proteinúria Residual De Zeeuw D, et al. Kidney Int 2004;65:2309

Estudo RENAAL

Influência da proteinúria sobre a evolução da doença renal crônica

De Zeeuw D, et al. Kidney Int 2004;65:2309 Redução da Proteinúria

Conclusão (intermediária)

Redução da proteinúria (albuminúria) é (talvez) a principal meta a ser alcançada

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

Candesartan Lisinopril

Combinação

Redução da Albuminúria (%)

The Candersartan and Lisinopril Microalbuminuria (CALM) Study

Mogensen et al. BMJ 2000;321:1440

(n=197)

p=0,04 vs Candesartan

Estudo AVOID - Duplo Bloqueio do SRAA (Losartan + Aliskiren)

Diabéticos tipo 2 com EUA>300mg/g creat. Todos receberam Losartan 100 mg/dia + Placebo ou Aliskiren 150mg → 300mg/dia + Outros agentes necessários para alcançar Valores de PA < 130/80 mmHg Nenhum 2% 1 agente 16% 2 agentes 19% 3 ou mais 63%

Parving H-H et al. N Engl J Med 358:2433, 2008

Placebo

Aliskiren

Placebo

Aliskiren

Redução da Proteinúria em Relação à Função da Pressão Arterial Atingida

Persson F et AL. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1025

-30

-20

-10

0

120/71 133/78 145/81

Estudo AVOID – Duplo Bloqueio do SRAA (Losartan + Aliskiren)

Estudo AVOID – Duplo Bloqueio do SRAA (Losartan + Aliskiren)

Função Renal Basal DRC Estágio 1

DRC Estágio 2

DRC Estágio 3

0,5 1,0 2,0

0,82 (IC 95% 0,61-1,11); p=0,202

0,78 (IC 95% 0,63-0,96); p=0,021

0,81 (IC 95% 0,66-1,00); p=0,045

Favorece Aliskiren Favorece Placebo

Redução da Proteinúria em Relação à Função Renal Basal (DM tipo 2)

DRC Estágio 3 - Elevação da Creatinina > 2,0 mg/dL em 24 semanas

Aliskiren = 13,6% vs Placebo = 29,2% (p=0.032)

Persson F et AL. Diabetes Care 2010;33:2304

Mann JFE, et al. Lancet 2008;372:547.

ONTARGET – Renal outcomes in people at high cardiovascular risk

Primary  renal  outcome:    dialysis,  doubling  of  serum  crea6nine,  and  death  

*

*

*

*

*

* p<0.0001  vs  Ramipril  Dec

reas

e in

eG

FR fr

om ru

n-in

(m

L/m

in/1

.73m

2 )

ONTARGET – Renal outcomes in people at high cardiovascular risk

Mann JFE, et al. Lancet 2008;372:547.

ALTITUDE – Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints

Participantes:

DM2 com nefropatia ou doença CV manifesta em uso de IECA/BRA

+ Aliskiren ou placedo

Endpoints Renais

DRC terminal Morte por causa renal

Dobrar creatinina

Parving H-H, et al. N Engl J Med 2012;367:2204

EUA/C > 200mg/g e RFG > 30 mL/min/1,73m2

ou EUA/C entre 20 e 200 mg/g e RGF entre 30 e 60 mL/min/1,73m2 ou DCV (IM ou RM, AVC ou ICC) e RFG de 30 a 60 mL/min/1,73m2

Parving H-H, et al. N Engl J Med 2012;367:2204

Pressão Arterial

Ritmo de Filtração Glomerular

Albuminúria

Potássio

Parving H-H, et al. N Engl J Med 2012;367:2204

ALTITUDE – Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints

VA NEPHRON-D

População do Estudo Veteranos de guerra com diabetes mellitus tipo 2 RFG entre 30 e 89,9 mL/min/1,73m2 (MDRD) Albuminúria ≥ 300 mg/g creatinina Potássio ≤ 5,5 mEq/L Tratamento (n= 724 em cada grupo) Losartan 100 mg/dia + Lisinopril 10 a 40 mg/dia ou Placebo Manter PAS entre 110 e 130 mmHg

PAD < 80 mmHg Tempo previsto do estudo = 48 meses

Fried LF, et al. NEJM 2013;369:1892

VA NEPHRON-D

End points: Redução RFG > 30mL/min/1,73m2 em pacientes com RFG>60 mL/min/1,73m2 Redução > 50% do RFG em pacientes com RFG entre 30 a 59 mL/min/1,73m2 DRCT – Diálise ou RFG < 15 mL/min/1,73m2 Morte

End points: Primeira ocorrência de um declínio no RFG como especificado nos end point primário

Número de eventos 152 (21,0%) 132 (18,2%)

O estudo foi suspenso com média de seguimento de 2,2 anos

pela frequência de eventos adversos graves mais prevalentes

no grupo Losartan + Lisinopril (Hiperpotassemia, insuficiência

renal aguda ou agudização da DRC).

Fried LF, et al. NEJM 2013;369:1892

VA NEPHRON-D

VA NEPHRON-D

Fried LF, et al. NEJM 2013;369:1892

Insuficiência renal aguda necessitando hospitalização (ou ocorrendo durante) Hiperpotassemia - K > 6 mEq/L, atendimento em emergência ou diálise

Estudo Idade PAS PAD Albumi- núria

Diabetes Mellitus

IM AVC

ONTARGET 66,5 ± 7,3 141 ± 18 82 ± 10 13 % 37,9% 49,3%

CAD 85%

20,9%

ALTITUDE 64,5 ± 9,6 137 ± 16 74 ± 10 207 mg

Todos 16,6 %

10,2%

VA NEPHRON-D 64,5 ± 7,9 136 ± 17 73 ± 11 842 mg Todos 22% ND

AVOID 59,8 ± 9,6 135 ± 12 78 ± 8 513 mg Todos 6,3% 3%

Condição clínica ao entrar no estudo dos participantes dos grupos de “duplo bloqueio”

?

Recomendações Finais

O controle pressórico e a redução da proteinúria (albuminúria) são as metas as serem alcançadas com vistas à proteção renal em pacientes com doença renal crônica. O uso de doses plenas de bloqueadores do SRA é muito útil neste sentido. O duplo bloqueio do SRA não deve ser utilizado em paciente com alto risco CV (doença CV manifesta) ou apenas microalbuminúria, pois os benefícios não compensam o risco de hipoperfusão de orgãos nobres ou de hiperpotassemia.

Recomendações Finais

O duplo bloqueio do SRA pode ser utilizado como uma alternativa para impedir a progressão da doença renal em pacientes que apresentem proteinúria que não pode ser controlada com o adequado controle pressórico e apenas um inibidor do SRA. Nestes casos o médico deve garantir a monitoração clínica e laboratorial periódica do paciente.

Prevalence of CKD by stage among NHANES participants age 20 & older, 1988-2012

Stages of CKD – KDOQI 2012 Definitions

1: eGFR ≥ 90 ml/min/1.73m2 and ACR ≥ 30 mg/g

2: eGFR 60-89 ml/min/1.73m2 and ACR ≥ 30 mg/g

3: eGFR 30-59 ml/min/1.73m2

4: eGFR 15-29 ml/min/1.73m2

5: eGFR < 15 ml/min/1.73m2 USRDS - 2014 Annual Report

NHANES participants with CKD, by age & risk factor, 1998-2012

SR = Self-reported

USRDS - 2014 Annual Report

Marcadores de Doença Renal Crônica entre os Participantes do NHANES 2007-2012

USRDS - 2014 Annual Report