Prevenção Primária e Secundária da Aterosclerose: perspectivas ...

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6 Artigode Revisão

Prevenção Primária e Secundária da Aterosclerose:perspectivas atuais e futuras

Edson A. Saad

Universidade Federal do Rio de Janeiro

Professor Titular (Emérito) de Cardiologia da Universidade Federal do Rio de Janeiro e da Universidade Federal Fluminense Membro Titular da Academia Nacional de Medicina

Palavras-chave: Aterosclerose, Tratamento,Prevenção

Resumo

A confluência de fatores de risco cardiovascularcontribui para o desenvolvimento da doençaaterosclerótica e para a ocorrência de eventoscardiovasculares. Em certas situações, como nasíndrome metabólica, que inclui a resistência àinsulina, o diabetes e as dislipidemias, os danoscelulares e vasculares são potencializados eacelerados. Níveis elevados de colesterol estãorelacionados ao aumento da incidência de doençaaterosclerótica desde o estudo de Framingham.Diversos outros estudos epidemiológicos, clínicos eexperimentais confirmaram estes achados e o modelolipídico da doença aterosclerótica consagrou-sedefinitivamente como um dos principais responsáveispelo surgimento desta doença. Por outro lado, cercade 40% dos indivíduos portadores de doençaaterosclerótica coronariana apresentam níveisnormais ou discretamente aumentados de LDLcolesterol. Nesse sentido, outros fatores de risco têmsido identificados e o seu reconhecimento e a suaabordagem poderão contribuir para reduzir amorbimortalidade cardiovascular. O conceito atual,portanto, visa combater e controlar ao mesmo tempotodas as condições eventualmente presentes, de formaa obter o máximo de benefícios em termos da reduçãodo risco de eventos cardiovasculares. Nesse cenário,o tratamento farmacológico das dislipidemiasrepresenta um grande avanço na redução dos eventosclínicos relacionados à aterosclerose coronariana,cerebrovascular ou periférica.

Introdução

Os três maiores avanços no tratamento da doençaarterial coronariana no século XX incluem: acirurgia de bypass aortocoronariana, aangioplastia coronariana transluminalpercutânea e a terapêutica trombolítica do infartodo miocárdio. Embora estes tratamentos tenhamresultados e benefícios impressionantes, nãoinfluenciam o mecanismo básico da doença nema possibilidade de progressão do processoaterosclerótico nas demais artérias coronárias. Osfatores de risco para o desenvolvimento dadoença arterial coronariana incluem: o hábito defumar, a hipertensão arterial, a história familiar,o diabetes mellitus, a obesidade e a inatividade.Elevações anormais do colesterol têm sidoconsistentemente identificadas com esses fatoresde risco no desenvolvimento da doença arterialcoronariana, bem como detendo um papelsignificativo na progressão do processo mórbidoaterosclerótico.

O papel dos lipídios na aterosclerose

A causa mais provável da aterosclerose é aincorporação de lipídios e elementos sangüíneoscirculantes em células anormais na parede vascular,e a influência das forças mecânicas e condiçõesisquêmicas1. Esta teoria lipídica da ateroscleroseinclui a atração, o depósito e a modificação dassubstâncias lipídicas dentro da parede arterial2, 3.

Inicialmente os lipídios se acumulam nos monócitosque, subseqüentemente, são convertidos em

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macrófagos carregados de gordura, ou célulasespumosas. Uma teoria corrente4 é que a oxidaçãodo LDL colesterol dentro da parede vascularserve como estímulo para um recrutamentoadicional de monócitos e acúmulo adicional deLDL modificadas, bem como o crescimentocelular e a proliferação vascular.

Extensos estudos animais e clínicos forneceramevidências para comprovar esta hipótese lipídica.A alimentação com altas quantidades de lipídiosem primatas e em outras espécies produzemlesões ateroscleróticas5,6. Em primatas, aaterosclerose regride quando o colesterol séricoé reduzido por medidas dietéticas ou terapêuticapor drogas7-10. Estudos clínicos demonstraramque o colesterol total e o LDL colesterol secorrelacionam diretamente com o risco de doençacoronariana em vários estudos populacionais. Emindivíduos que migraram de países onde o nívelde colesterol e a doença coronariana tendem aser baixos, os estudos mostraram um aumentodo risco quando estes indivíduos adotam umestilo de vida peculiar às populações de alto risco.Finalmente, estudos familiares de anormalidadesherdadas do metabolismo do LDL colesterolidentificaram famílias com uma alta incidênciade aterosclerose prematura severa.

Em adição ao seu papel na gênese daaterosclerose, as anormalidades do colesteroltambém influenciam a função das plaquetas e areatividade vascular. Na presença de níveiselevados de colesterol, a agregação plaquetáriaestá aumentada. Em animais experimentais e emseres humanos, os níveis elevados de colesterolestão associados à vasoconstrição anormal dasartérias coronárias, quando submetidas àacetilcolina, um neurotransmissor que causavasodilatação nos vasos normais. Assim, estudosexperimentais em animais e investigações clínicascontinuam a demonstrar e a enfatizar o papelprimário das anormalidades lipídicas, nodesenvolvimento e na progressão daaterosclerose nas artérias coronárias.

Fatores de risco para a doença arterialcoronariana

Os fatores que influenciam a aterosclerosecoronariana, mais consistentemente reconhecidos,são: a elevação dos lipídios, o fumo e ahipertensão. Fatores de risco adicionais incluem:uma história familiar de doença coronarianaprematura, diabetes mellitus, baixa concentraçãode colesterol HDL e idade: homens acima de 45anos e mulheres acima de 55 anos.

O fumo pode exercer um efeito deletério na artériacoronária, nos elementos circulantes e na viabilidademiocárdica. O endotélio vascular pode ser lesadopelo fumo, causando a liberação de tromboxane A2,diminuindo a produção de prostaciclina, induzindoa estimulação alfa-adrenérgica, aumentando ageração de vasopressina e, finalmente, provocandoa constrição dos vasos sangüíneos11. O fumoaumenta a agregação plaquetária e altera asobrevida das plaquetas, elevando os níveiscirculantes de catecolaminas e ácidos graxos livresque podem alterar, subseqüentemente, o tônusvascular. Como resultado, a freqüência cardíaca, apressão arterial e a contratilidade miocárdica seelevam com uma elevação concomitante daresistência vascular e da demanda de oxigêniomiocárdico. O consumo de cigarro é associado aosníveis reduzidos de HDL colesterol12,13. Esta reduçãode HDL colesterol se correlaciona com avasoconstrição anormal na doença manifesta e nasartérias coronárias normais. A continuação dohábito de fumar depois do infarto do miocárdio estáassociada a uma mais alta mortalidade e a umaumento da freqüência de reestenose após aangioplastia.

A hipertensão pode predispor à aterosclerosequando existe um fator de risco coexistente, emboraa incidência de doença arterial coronariana sejabaixa, em pacientes com hipertensão, associada aníveis de colesterol total abaixo de 150mg/dL. Quera hipertensão fixa, quer a hipertensão lábil, quer ahipertensão sistólica no indivíduo idoso estãoassociadas a um risco aumentado de doençacoronariana. A hipertensão é um fator de riscoadicional em indivíduos que fumam, têm colesterolelevado, intolerância à glicose e outros fatores derisco. Ocasionalmente, a hipertensão associada àredução de colesterol HDL, pode contribuir para aaterogênese e uma reatividade vascular anormal14.Alguns medicamentos anti-hipertensivos tambémaumentam os fatores de risco por provocarhiperglicemia, colesterol elevado, trigliceridemiaelevada e abaixamento do LDL colesterol15.

Um colesterol total acima de 160mg/dL é associadoao aumento do risco de desenvolver doençacoronariana em nível mundial16. Os estudosepidemiológicos demonstram que esse riscoaumentado está ligado à elevação do colesterol totale dos níveis de LDL colesterol. O estudo deFramingham17 demonstrou, inicialmente, que umcolesterol HDL anormalmente baixo é um fator derisco para a aterosclerose coronariana. Estudosrecentes18 demonstraram que, tanto em homenscomo em mulheres com um colesterol total abaixode 200mg/dL, o valor anormalmente baixo decolesterol HDL foi a única anormalidade lipídica

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correlacionada angiograficamente com a doençaarterial coronariana. A baixa do colesterol HDL éfreqüentemente associada ao fumo, à hipertensão,ao diabetes e ao sedentarismo. A proteína LPa, queé uma combinação da Apo B100, originária doLDL e Apo A, e é estruturalmente análoga aoplasminogênio, traz um risco adicional para doençaarterial coronariana19,20. A LPa representa umaligação potencial entre o metabolismo lipoproteicoe a trombose, e pode interferir com a geração deplasmina e a trombólise21,22.

Embora a hipertrigliceridemia não tenha sidoconsistentemente identificada no passado como umfator de risco significativo, estudos recentes sugeremque esse lipídio possa também contribuir para adoença coronariana em ambos os sexos23-26. Os valorespara HDL colesterol menores do que 35mg/dL foramidentificados pelo Programa Educacional Nacionalpara o Colesterol como um fator de risco coronariano,e as recomendações de 1993 sugerem um valor decolesterol HDL acima de 60mg/dL, quando então elenão é considerado um fator de risco27,28.

Em adição a estas considerações meramenteepidemiológicas, uma alta incidência de doençacoronariana foi encontrada no cateterismo cardíacoem homens e mulheres com colesterol HDL baixo29.O mecanismo para este fato parece ser a associaçãode uma vasorresponsividade anormal, dependentedo endotélio, como demonstrado pela administraçãode aceltilcolina em pacientes com doença manifesta,ou com pacientes portadores de coronáriaaparentemente normal. Assim, a disfunçãovasodilatadora dependente do endotélio associadoao baixo nível de colesterol HDL pode refletir umadisfunção mais generalizada, permitindo odesenvolvimento de aterosclerose29. No entanto, épreciso salientar que uma relação de causa e efeitojamais foi provada para a baixa do colesterol HDLem relação à doença coronariana.

No que se refere à história de doença coronarianaprematura em uma família com indivíduos abaixode 55 ou 65 anos, embora seja um fator de risco, elapode ou não estar associada a uma desordemfamiliar do metabolismo lipídico, hipertensão, oudiabetes. Os estudos continuam a relacionar aelevação do colesterol e anormalidades lipídicascom o desenvolvimento da aterosclerose, quer emjovens, quer em pacientes mais idosos30-33.

O hábito de fumar aumenta a influência aterogênicado diabetes, hipertensão e hipercolesterolemia, oude traços hereditários não-definidos.

A intolerância à glicose aumenta o risco de doençaarterial coronariana mais em mulheres do que em

homens. Em adição a esses fatores de risco: fumo,hipertensão e hipercolesterolemia, o diabetesmellitus acelera o desenvolvimento de alteraçõesateromatosas nas artérias coronárias em ambos ossexos, mas a incidência é 3 ou 4 vezes maior emmulheres do que em homens antes dos 50 anos34. Odiabetes mellitus influencia o desenvolvimento dadoença arterial coronariana através de mecanismostais como: as anormalidades lipídicas, hipertensão,obesidade e LDL anormalmente baixo35. No entanto,o diabetes mellitus aumenta o risco de doençacoronariana mesmo em pacientes sem nenhumaanormalidade lipídica manifesta36. Em adição, aresistência à insulina em indivíduos não-diabéticoscom hipertensão arterial pode contribuir para aaterosclerose coronariana.

A obesidade é reconhecida pela sua relação com amorbidade e a mortalidade da doençacoronariana37,38. Estima-se que, nos Estados Unidos,um terço da população adulta tenha peso elevado.Existe também evidência de que a obesidadeabdominal, com aumento da relação entre a cinturaabdominal e a cintura pélvica, é mais fortementeassociada à doença arterial coronariana do que aobesidade mais marcada na altura das coxo-femurais.

Um estilo de vida sedentário aumenta o risco paradoença arterial coronariana39. Um baixo nível deatividade física é associado aos níveis baixos decolesterol HDL, aumento da pressão sangüínea,aumento de alguns fatores de coagulação e aumentodo peso40-42. O sexo masculino é um fator de riscocoronariano não-modificável. Parece haver umarelação entre a calvície e o infarto do miocárdio noshomens. O infarto agudo do miocárdio em mulheressitua-se aproximadamente uma década atrás do queocorre nos homens, permanecendo menor nasmulheres com qualquer idade. A elevação docolesterol LDL e a diminuição do colesterol HDLem mulheres podem estar relacionadas ao aumentoda incidência de doença coronariana acima dos 60anos nas mulheres.

Fatores como os níveis de estrogênio e deandrogênio devem ainda ser determinados. Riscoadicional inclui a falta de estrogênio na mulher pós-menopausa, a idade avançada e o estressepsicológico. Estudos têm reportado que as mulherespós-menopausa em reposição hormonal têm umaincidência, significativamente inferior àquelas quenão estão fazendo reposição hormonal. A idade estáassociada à doença arterial coronariana em todosos estudos angiográficos.

Embora controversa, a caracterização inicial dostipos A e B de personalidade podem ajudar na


identificação de indivíduos propensos à doençacoronariana em alguns estudos. Um ensaio demodificação de risco identificou que o manuseio doestresse é um risco modificável significativo, emtermos de maior lentidão da progressão e à induçãode regressão na anatomia da doença coronariana.

Modificação das características de risco dadoença coronariana

Com exceção do genótipo, do sexo e da idade, osfatores de risco podem ser modificados poralterações no estilo de vida, por dieta e pelo uso deagentes farmacológicos.

A cessação do hábito de fumar diminui o riscocoronariano em cerca de 50% no primeiro ano e paravalores próximo dos não-fumantes dentro de 2 a 10anos43. Também eleva o colesterol HDL emaproximadamente 10% em 1 mês, e reduz aagregação plaquetária.

Embora os estudos iniciais da terapêutica anti-hipertensiva tivessem demonstrado que o controleda hipertensão arterial moderada a severa resultanuma redução da mortalidade por acidente vascularencefálico e insuficiência cardíaca, nenhum efeitosignificativo nos índices de infarto do miocárdio foiobservado44. Mais recentemente, contudo, otratamento da hipertensão diastólica leve mostroureduzir a mortalidade cardiovascular global45. Estasobservações resultaram numa reavaliação dosresultados negativos referentes aos eventoscoronarianos. Na opinião de muitos, a dificuldadeinicial em demonstrar a redução dos eventoscardíacos no hipertenso tratado deve-se aos efeitosmetabólicos dos diuréticos tiazídicos e dosbetabloqueadores que eram comumente usados. Ostiazídicos, por exemplo, elevam os triglicerídios e ocolesterol, enquanto que os betabloqueadoreselevam os triglicerídeos. Atualmente a diminuiçãodos diuréticos tiazídicos e o aumento do uso dosbloqueadores do cálcio e dos bloqueadores dasenzimas de conversão da angiotensina provocammenos efeitos metabólicos potencialmente danosos,decrescendo os eventos cardíacos maisconvincentemente. A redução do peso, a restriçãocalórica e a diminuição do sal devem constituir aterapêutica inicial no tratamento de pacientes comhipertensão leve. O exercício regular diminui apressão arterial, e os estudos com biofeedback erelaxamento de estresse sugerem que eles podemcontribuir para o controle da pressão arterial empacientes selecionados.

O Programa Nacional de Educação para o Colesterolrecomenda o manejo dietético e o exercício regular

para os pacientes que apresentam níveis iniciaiselevados de colesterol. Há dois tipos de dietaspropostos pela American Heart Association; Step I e oStep II. No Step I, cerca de 30% das calorias vêm degorduras; 7% a 10% de gorduras saturadas; 50% a60% vêm de carboidratos e, 20% de proteínas comingestão menor do que 300mg/dL de colesterol pordia. Na dieta Step II, o total de calorias vindas degordura permanece em 30%, com menos de 7% degorduras saturadas, 50% a 60% de carboidratos, 20%de proteínas e uma ingesta de colesterol menor doque 200mg/dL por dia.

O exercício regular é recomendado, consistindo em15 a 20 minutos de caminhadas diárias, comexercícios mais intensos para a perda de peso46. Emadição ao seu papel na redução do peso e da pressãoarterial, o exercício regular aumenta o componenteHDL sangüíneo47. As diretrizes correntesrecomendam alterações dietéticas e exercíciosregulares por um período de 4 a 6 meses para otratamento de elevações lipídicas em pacientes com2 ou mais fatores de risco. Os agentesfarmacológicos podem ser instituídos depois desseperíodo inicial de dieta e exercício, ou mesmo maiscedo em indivíduos com doença coronarianadocumentada.

Como referido anteriormente, tanto o diabetes comoa resistência à insulina subclínica aumentam o riscode doença arterial coronariana. Embora apossibilidade de diminuir o risco de doençacoronariana em pacientes com diabetes mellitus nãotenha sido demonstrada definitivamente, ela élógica à luz dos recentes ensaios clínicos de reduçãolipídica em diabéticos que melhoraram o controleda glicose e do metabolismo lipídico, melhorandotambém a possibilidade de controle da progressãoda doença arterial coronariana.

Dieta e controle de peso podem trazer contribuiçõesimportantes ao controle glicêmico. A melhoria natolerância à glicose pode elevar o colesterol HDL. Aredução do peso com uma dieta hipolipídica podereduzir os eventos coronarianos, por influenciarvários fatores de risco. Em adição ao exercício, ocontrole do comportamento pode facilitar a reduçãodo peso. Parece haver um papel nas atividades deexercício recreacionais. O exercício moderado ou ode intensidade alta têm efeitos comparáveis nosestudos MRFIT (Multiple Risk Factors InterventionTrial) com os exercícios mais leves, como porexemplo, andar de 15 a 20 minutos/dia por 5 diasna semana. Isso pode elevar os níveis de HDLcolesterol, aliviar o estresse psicológico epromover uma sensação de bem-estar. Em adição,o aumento do gasto calórico pelo exercício podeinibir o apetite.

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Embora a ênfase seja inicialmente colocada nasanormalidades de elevação do colesterol total e docolesterol HDL como modificações lipídicasmaiores, um HDL anormalmente baixo foireconhecido como um importante fator de risco noEstudo de Framingham e no Programa Nacional deEducação para o Colesterol. Os esforços paraaumentar o colesterol HDL através de exercícioregular, a cessação do fumo e o controle da pressãoarterial elevada, da intolerância à glicose e daobesidade são importantes intervenções empacientes selecionados. A discussão do uso deestrogênio em mulher pós-menopausa foge aoescopo deste trabalho.

Prevenção primária

Ensaios de prevenção primária são aquelesrealizados em indivíduos que não apresentam, noinício, manifestações clínicas de doença arterialcoronariana. Ao contrário, a prevenção secundáriaé dirigida para suster um segundo ou,subseqüentemente, um maior evento cardíaco empacientes que já experimentaram pelo menos umepisódio. Os dados referidos a partir daqui já forampublicados no Programa de Educação Continuadada Sociedade Brasileira de Cardiologia48.

Tratamento das dislipidemias naprevenção primária da doençacoronariana

• Magnitude do problema

A doença arterial coronariana é uma das causas-líder de morte nas nações industrializadas. A doençacardiovascular é comum na população geral e aprevalência continua a aumentar em adultos com60 anos de idade ou acima.

Como categoria diagnóstica, a doençacardiovascular inclui três áreas maiores:• Doença arterial coronariana, manifestada por

infarto do miocárdio, angina péctoris,insuficiência cardíaca congestiva e morte súbita;

• Doença cerebrovascular, manifestada poracidente vascular encefálico e ataquesisquêmicos transitórios;

• Doença arterial periférica manifestada porclaudicação intermitente.

Com o aumento da população idosa brasileira, éconcebível que a doença arterial coronarianacontinue a se manter como causa-líder demorbimortalidade. A prevalência da doença arterialcoronariana é 1/3 da metade das doençascardiovasculares. Segundo dados de um estudo de

7733 indivíduos com idades entre 40 e 99 anos einicialmente livre de doença do Framingham HeartStudy, o risco contínuo de doença arterialcoronariana para pessoas de 40 anos era 49% paraos homens e 32% para as mulheres, enquanto que orisco continuava apreciável mesmo para aqueleslivres de doença arterial coronariana na idade de70 anos, sendo 35% para os homens e 24% para asmulheres. Embora a percentagem de morte pordoença arterial coronariana em idade-específicatenha decrescido desde 1975, o número de mortesainda permanece muito alto, sendo que nas duasúltimas décadas cerca de 1 milhão de americanos/ano morreu de doença coronariana.

O reconhecimento da hiperlipidemia como umfator de risco

A aterosclerose coronariana é responsável pelamaior parte, senão a quase totalidade dos casos dedoença coronariana isquêmica. A ateroscleroseinicia-se com depósitos gordurosos em forma linearna parede da artéria que são encontrados já desde aadolescência ou eventualmente mesmo na infância.Essas lesões progridem insidiosamente até aformação de placas, ocorrendo no início da idadeadulta, e culminam posteriormente com o seucrescimento por oclusões trombóticas, resultado defissuras ou processos de hemorragia na placa. Atrombose desempenha um papel extremamenteimportante na gênese das manifestações agudas dadoença, que por isso tem sido conhecida com onome de aterotrombose.

Vários fatores, agindo isoladamente ou em conjunto,são associados ao aumento do risco de formação deplacas ateroscleróticas nas artérias coronárias e emoutros leitos arteriais. Por isso, a aterosclerose é vistano momento, como um processo mórbidocomplexo. Fatores de risco reconhecidos deaterosclerose são:• Idade• Sexo masculino• História familiar de doença coronariana

prematura• Hipertensão arterial• Hiperlipidemia• Diabetes mellitus• Fumo• Vida sedentária

Estudos recentes levaram à identificação de fatoresde risco adicionais que podem ter um impacto naprevenção e no tratamento da doença arterialcoronariana. A lista sempre crescente destes fatoresinclui o papel da inflamação, da deficiência deestrogênio, a obesidade, a elevação de homocisteína,os níveis de fibrinogênio plasmático e de ácido úrico.


Similarmente, existe evidência de que uma dieta ricaem frutas, vegetais e fibras pode reduzir o risco decardiopatia aterosclerótica. A ingesta moderada deálcool é considerada um fator protetor naaterosclerose. A oxidação das lipoproteínas de baixadensidade parece associar-se ao aumento do riscode aterosclerose. Disfunção endotelial induzida pordislipidemias e estresse oxidativo são fenômenosiniciais na aterosclerose. Vários estudosdemonstraram que a disfunção endotelial na doençaarterial coronariana pode predizer a progressão alongo termo da aterosclerose e um aumento naincidência de eventos cardiovasculares. É preciso,porém, se notar que estes fatores de risco adicionaisnão atingiram, na gênese da aterosclerosecoronariana, um grau de certeza que permita ouindique fora de qualquer dúvida que eles devamser considerados numa estratégia preventiva.

A avaliação dos fatores de risco é útil nos adultospara guiar a terapêutica para dislipidemia,hipertensão e diabetes e as formulaçõesmultivariáveis podem ser usadas para estimar orisco de eventos na doença arterial coronariana.

Hiperlipidemia como um fator de risco daaterosclerose

As evidências de que o colesterol total é um fatorde risco para a doença arterial coronariana surgemde diversos estudos. Estudos populacionaismostraram que quanto mais baixa a concentraçãodo colesterol total no soro, menor é a incidência dedoença arterial coronariana. Dois estudos são muitosignificativos neste particular: o Estudo dos 7 Paísese o Estudo dos 20 Países. Subseqüentemente,estudos clínicos demonstraram que reduções nocolesterol total e no LDL colesterol diminuem amortalidade e os eventos coronarianos emprevenção primária e secundária.

O Estudo Mister FIT - MRFIT (Multiple Risk FactorIntervention Trial) avaliou mais de 350 mil americanospara risco de doença coronariana e demonstrou queesse risco aumentava progressivamente com osvalores mais altos de colesterol total. Também noEstudo de Framingham, esse risco aumentavalinearmente com o aumento do nível do colesterol.Na população mais idosa, contudo, o impacto dahiperlipidemia como um fator de risco da doençacoronariana apresenta-se diminuído.

Dados mais recentes demonstram as vantagens dese conhecer as concentrações das frações lipídicascomo o LDL e o HDL em adição ao colesterol total.As seguintes anormalidades lipídicas estãoassociadas ao aumento de risco para a doençaarterial coronariana:

• Colesterol LDL elevado• Colesterol HDL baixo• Aumento da relação colesterol total para HDL• Hipertrigliceridemia• Aumento de Lipoproteína (a) (Lp(a))• Aumento do colesterol não-HDL• Aumento da Apolipoproteína B (encontrada

primariamente no LDL)• Diminuição da Apolipoproteína A-I (um

componente do HDL)

A prevalência da dislipidemia em pacientes comdoença arterial coronariana prematura está nafaixa de 75% a 85% comparada com os 40% a 48%em controles de idade idêntica, porém semdoença arterial coronariana. Os distúrbios dometabolismo lipoproteico são freqüentementefamiliares.

Evidências de benefícios da redução do colesterolem prevenção primária são oriundas dos ensaiosclínicos. O tratamento da hipercolesterolemia empacientes que não tenham evidência clínica dedoença arterial coronariana é denominadoprevenção primária. O racional para este tipo deconduta é baseado nos dados epidemiológicosque documentam um grau contínuo de relaçãoentre os níveis de colesterol sérico e amortalidade. A relação de causa e efeito do nívelde colesterol com a mortalidade é sugerida nosensaios clínicos que demonstraram que a reduçãodo colesterol LDL em pacientes comhipercolesterolemia reduz a mortalidade pordoença coronariana.

Interessa aqui analisar os resultados dos grandesestudos em prevenção primária com drogashipocolesterolemiantes, entre os quais um estudomais recente que é o Heart Protection Study (HPS).Esses estudos estão relacionados no Quadro 1.

Demografia dos participantes e resultados

A demograf ia dos part ic ipantes fo irelativamente similar nos quatro primeirosEstudos que se dirigiam primariamente apacientes com risco relativamente alto e comaltos níveis de colesterol . Estes quatroprimeiros Ensaios incluíram apenas homensentre 46 e 55 anos com o colesterol total de248mg/dL a 290mg/dL; HDL médio = 46mg/dL;e triglicerídeos de 159mg/dL a 177mg/dL. Opercentual de fumantes variou de 36% a 56% ea pressão arterial de 125mmHg x 80mmHg a141mmHg x 90mmHg.

Em contraste, o Ensaio Air Force/ Texas CoronaryAtherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/Tex

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CAPS) envolveu homens e mulheres pós-menopausa com um colesterol total e LDLcolesterol respectivamente de 221mg/dL e140mg/dL e valores de HDL relativamente baixos(média de 36mg/dL). O mais recente dos Ensaios,o Heart Protection Study (HPS), envolveu homense mulheres entre 40 e 80 anos que apresentavamalto risco de desenvolver doença coronariana,incluindo aqueles com níveis de colesterol séricona média ou abaixo da média, pacientes com maisde 70 anos, diabéticos e indivíduos com doençavascular não-coronariana (Quadro 2).

Cada um desses ensaios mostrou benefícios nogrupo tratado. Nos três ensaios iniciaisdemonstrou-se um decréscimo significativo emeventos coronarianos (25%, 19% e 34%respectivamente). O tempo para um benefíciosignificativo variou de 1 ano e meio no HelsinkiHeart Study até 3 anos no WHO Cooperative Trial(WHO Clofibrato).

Quadro 1

Ensaios de prevenção primária com drogas redutoras do colesterol

Referência Nome do estudo Droga usada No de participantesBr Heart J World Health Organization (WHO) Clofibrate 105771978;40:1069-79. Cooperative TrialLancet 1980;2:379-85.JAMA Lipid Research Clinics Coronary Colestiramina 38061984;251:351-64. Primary Prevention TrialFrick et al. Helsinki Heart Study Gemfibrozil 4081N Engl J Med 1987;317:1237.Sherpherd et al. West of Scotland Coronary Pravastatina 6595N Engl J Med Prevention Study (WOSCOPS)1995;333:1301.Down et al. AFCAPS/ TexCAPS Trial Lovastatina 6605JAMA 1998;279:3015.Am Heart Ass Heart Protection Study (HPS) Sinvastatina > 20530Sc. SessionAnaheim, 2001

Quadro 2

Diretrizes para Tratamento de Adultos III (ATP-III) do Programa Nacional de Educação para o Colesterol

Pacientes Elegíveis (N)

Risco Diretrizes atuais Novas Diretrizes Ganho

ATP II ATP III

Alto 8612 14713 6101Moderado 19555 23663 4108Baixo 1264 1264 0Total 29431 39640 10109

N = Número de pacientes com nível de tratamento igual ou acima do nível inicial

Tendências de mortalidade preocupantes nosensaios iniciais

Os três ensaios iniciais não demonstraram umadiminuição na mortalidade por doença arterialcoronariana. A característica mais preocupante decada um destes ensaios iniciais de prevenção primáriafoi um aumento inesperado na mortalidade porcausas não-cardiovasculares. Isto levou MichaelOliver a afirmar, tendo em vista que a redução demortalidade cardiovascular foi compensada por umaumento da mortalidade por causas não-cardiovasculares, como por exemplo: doenças davesícula biliar ou cânceres exóticos (por ex. na boca),que “a terapêutica foi muito bem sucedida, mas o doenteveio a falecer”. A mortalidade não-coronária aumentoude 31% para 42% e a mortalidade por câncer de 18%para 24% no WHO Cooperative Trial e no HelsinkiHeart Study e a mortalidade total aumentou 25% noWHO Cooperative Trial com alterações não-significativas nos outros dois estudos.


Tabela 1

Magnitude da Redução de Eventos Clínicos no Ensaio WOSCOPS

Eventos clínicos Redução no risco relativo Significância

Infarto não-fatal ou morte coronariana 31% P < 0,001Infarto do miocárdio não-fatal 31% P < 0,001Mortalidade coronariana total 32% P = 0,033Mortalidade total 22% P = 0,051Revascularização miocárdica 31% a 37% P < 0,01(Bypass/Intervenção Percutânea)

Esta mortalidade aumentada por causas não-cardíacas levantou preocupações relativas à segurançada terapêutica de redução do colesterol, especialmenteem grupos populacionais de baixo risco relativo. Estaspreocupações confundiram as diretrizes detratamento para a prevenção primária nos indivíduoshipercolesterolêmicos até que elas fossem baseadasno West of Scotland Prevention Study (WOSCOPS).

O Ensaio WOSCOPS foi destinado a avaliar o efeitoda pravastatina – dose de 40mg – por 5 anos, naincidência de infarto do miocárdio não-fatal e mortecoronariana em 6595 homens com hipercolesterolemiae sem evidências anteriores de infarto do miocárdioou revascularização. O Estudo envolveu homens de45 a 64 anos, com uma concentração de colesterol totalacima de 252mg/dL, LDL acima de 155mg/dL nasvisitas 2 e 3, e acima de 174mg/dL mas abaixo de232mg/dL, em uma ocasião após uma dieta de 4semanas. Os pacientes randomizados parapravastatina que aderiram à terapêutica mostraramuma alteração significante entre os valores basais eos do fim do estudo nos níveis lipídicos comodemonstrado no Quadro 3. Os resultados forambaseados na intenção de tratar, levando a umaredução significativa nos eventos clínicos comodemonstrado na Tabela 1.

Esses benefícios foram notados independentementede outros preditores de evolução, incluindo o fumo,

Quadro 3

Estratégia em 9 itens para a implementação do National Cholesterol Program Adult Treatment Panel III• Determinar os níveis lipoproteicos em jejum• Identificar a presença de aterosclerose clínica• Determinar a presença de fatores de risco maiores• Se o número de fatores de risco for maior que 2, calcular o escore global de risco• Determinar a categoria de risco e estabelecer um objetivo para o nível de colesterol LDL• Iniciar as modificações no estilo de vida e dieta (se o colesterol LDL for acima doobjetivo)• Acrescentar terapêutica por droga se o colesterol LDL continua a exceder os níveis iniciais• Identificar a síndrome metabólica e tratá-la, se presente, depois de 3 meses de modificação dos fatores

do estilo de vida• Tratar os triglicerídeos elevados até os objetivos não-HDL

o diabetes, o consumo de nitratos, alteraçõeseletrocardiográficas, pressão arterial, anginapéctoris, relação colesterol total para HDL e históriafamiliar de doença coronariana. Assim, os benefíciosabsolutos da terapêutica foram maiores emindivíduos com os maiores riscos basais. Ao finalde 6 anos, a redução de infarto não-fatal e mortecoronariana foi de 9,4 para o grupo não-tratado e6,4% para o grupo tratado. Isso significa uma reduçãoabsoluta ou um benefício absoluto de 3%, ou seja, emcerca de 3000 pessoas ocorreu uma redução de 3%na incidência de infarto do miocárdio não-fatal emorte coronariana em 6 anos. O impacto destesdados é claramente bem menor do que quando seanuncia uma redução relativa de risco de 31% parainfarto do miocárdio não-fatal e morte coronariana;31% para os infartos não-fatais; 32% damortalidade coronariana e 22% da mortalidade,havendo ainda uma redução de 31% a 37% naincidência de cirurgia de revascularização ouprocedimentos percutâneos coronarianos. Umresultado considerado bastante modesto. Adiminuição nos eventos clínicos começou 6 mesesapós a randomização, muito cedo para ser explicadopela regressão da aterosclerose. Outra observaçãoimportante é que, em contraste com os primeirosestudos de prevenção primária, não houvediferença entre a mortalidade não-cardiovascularou a incidência do câncer entre o grupo tratado eo grupo placebo.

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Tabela 2

Redução de Eventos Clínicos no Heart Protection Study

Eventos clínicos Redução do Incidência absoluta de eventos em

risco relativo grupo tratado vs placebo

Mortalidade de todas as causas 12% 13,0% vs 14,6%Mortalidade cardiovascular 17% 7,7% vs 9,2%Eventos cardiovasculares maiores (morte) 24% 20,0% vs 25,4%Acidente vascular encefálico 27% 4,4% vs 6,0%Infarto do miocárdio e AVE em diabéticos 28% 14,0% vs 18,7%sem doença cardiovascular (n = 3982)

A análise de subgrupo demonstrou que os benefíciosocorrem nos indivíduos mais jovens e mais velhose nos fumantes e não-fumantes. Benefícios tambémforam encontrados de forma idêntica emindivíduos, independentemente dos níveis basaisde lipídios e da diminuição da concentração de LDLcolesterol pela terapêutica. Embora não houvesseredução de risco sem uma diminuição de LDLcolesterol, uma diminuição na faixa de 24% foisuficiente para produzir o benefício máximo com apravastatina. Assim, os resultados do WOSCOPSdemonstram que o benefício da redução do LDLcom pravastatina é visto em pacientes com reduçõesmodestas ou robustas na concentração do LDLcolesterol. Também a diminuição isolada do LDLnão parece responder por todos os benefícios daterapêutica com a pravastatina.

O número de pacientes a ser tratado compravastatina para prevenir um evento em cinco anosvariou de 17 no grupo de alto risco a 66 no grupode baixo risco. Mesmo neste último grupo, contudo,o benefício absoluto ainda foi maior do que o obtidopelo tratamento da hipertensão arterial leve comdrogas hipotensoras. Por outro lado, o benefícioabsoluto foi 3 vezes menor do que o registrado como uso de sinvastatina para a prevenção secundáriano Scandinavian Sinvastatin Survival Study (4S). Estesdados demonstram um benefício absoluto maior empacientes com os riscos maiores de eventoscardiovasculares. Um dado surpreendente foi deque a terapêutica por pravastatina resultou numadiminuição de 30% no risco de desenvolverdiabetes.

Air Force/ Texas Coronary AtherosclerosisPrevention Study Trial (AFCAPS/ Tex-CAPS)

O AFCAPS/Tex-CAPS foi um ensaio randomizado,placebo-controlado da lovastatina na dose de20mg a 40mg em 6605 pacientes sem doençacoronariana. Ele difere do WOSCOPS em doispontos principais:

• 999 mulheres pós-menopausa foram incluídas• a concentração sérica média de colesterol total e

LDL colesterol dos participantes estava próximados valores médios da população geral, ou seja221mg/dL para o colesterol total e 150mg/dLpara o LDL.

A concentração média do HDL estava levementebaixa (36mg/dL). A lovastatina reduziu o LDLcolesterol sérico em 25% e aumentou o HDL em 6%.Após um período de acompanhamento de 5,2 anos,um benefício absoluto foi notado em indivíduostratados com a lovastatina. Para cada 1000 homense mulheres tratados em 5 anos, houve 19 eventoscoronarianos maiores, estimando-se que 12 infartosnão-fatais e 17 revascularizações coronarianaspuderam ser prevenidos. O benefício absoluto totalfoi de aproximadamente 2%; assim, 50 pacientesdevem ser tratados para prevenir um evento em 5anos. Novamente, um resultado consideravelmentemodesto. Da mesma maneira do WOSCOPS, obenefício foi independente do nível absoluto docolesterol HDL.

Heart Protection Study (HPS)

No HPS, 20530 indivíduos foram randomicamentealocados para um tratamento com sinvastatina nadose de 40mg ou com placebo; 33% destes pacientestinham um nível de LDL basal menor do que116mg/dL, e 25% tinham o nível entre 116mg/dL e135mg/dL, com 42% tendo níveis maiores do que135mg/dL Depois de um tempo de tratamentomédio de 5 anos e meio, benefícios significativoscom a sinvastatina foram notados (Tabela 2). Amortalidade por qualquer causa foi de 13% no grupotratado e 14,6% no grupo placebo. Isso significa umadiferença de 1,4 apenas para 10250 pacientes em 5anos. A mortalidade cardiovascular variou de 7,7%para os tratados e 9,2 para o placebo; uma diferençade 1,5 em 10250 pacientes em 5 anos. Eventoscardiovasculares maiores tiveram uma reduçãoabsoluta de 5,4% em 10250 pacientes em 5 anos. Não


houve nenhum efeito na incidência de mortes não-cardiovasculares e o decréscimo na incidência deacidente vascular encefálico foi, primariamente,resultado de uma diminuição do AVE isquêmicosem aumento do AVE hemorrágico. O detalhe doimpacto do nível basal de LDL colesterol noseventos clínicos ainda não foi analisado nesteestudo, mas uma análise preliminar dos dadossugere que o benefício do tratamento pelasinvastatina se estenda aos pacientes com baixo LDLcolesterol, mulheres e idosos. Estes dados, seconfirmados, são interessantes no sentido de queeles sugerem que pacientes de alto riscocardiovascular se beneficiam na terapêutica porestatina independentemente dos níveis basais deLDL colesterol. Estes benefícios apenas marginais emodestos na prevenção primária da doençacoronariana, quando os valores absolutos sãolevados em conta, levanta o problema da segurançae custo-benefício da terapêutica.

Custo-benefício e segurança

A relação custo-benefício para a terapêutica porpravastatina foi analisada para vários países combase no ensaio WOSCOPS. A relação situa-se abaixode 25000 dólares por vida-ano ganhos,independentemente do país. A relação custo-benefício foi melhor em grupos com risco basal maiselevado.

No ensaio AFCAPS/Tex-CAPS, o custo daterapêutica por lovastatina foi de 4654 dólares porpaciente. No entanto, ao longo do estudo, aterapêutica por lovastatina diminuiu a freqüênciade hospitalização cardiovascular em 28% e osprocedimentos diagnósticos e terapêuticos comoangioplastia e cirurgia de revascularizaçãomiocárdica em 23% e 32%, respectivamente. O efeitofinal nos custos de cuidados cardiovasculares foireduzido em 27% com a lovastatina comparado como placebo, ultrapassando o custo da droga em 524dólares por paciente. Um estudo da relação custo-benefício em prevenção primária da doençacardiovascular demonstrou que o tratamento coma lovastatina em doses de 20mg foi custo-efetiva emhomens e mulheres com um colesterol total basalde 258mg/dL, ou maior. Doses mais altas delovastatina parecem ser progressivamente menoscusto-efetivas, a menos que o colesterol ultrapasse300mg/dL, provavelmente devido à progressãomenor nos efeitos.

Alguns estudos iniciais como o WHO Clofibrato eo Helsinki Heart Study sugeriram que a redução decolesterol pode estar associada com o aumento emmortes não-cardiovasculares como: acidentes,suicídios ou violência. Contudo, nos ensaios mais

recentes e primariamente conduzidos cominibidores da HMGCoA Redutase, não seidentificaram tais relações.

Uma meta-análise de 19 estudos randomizados deprevenção primária e secundária não detectouaumento na mortalidade não-cardiovascularassociada à terapêutica hipolipemiante,globalmente, ou com a administração de estatina.O risco de efeitos adversos modestos com o uso dedrogas não-estatinas é raro. Pára-efeitos como oenvolvimento hepático e o envolvimento muscularcom rabdomiólise são reais, e devem serconsiderados na equação custo-benefício,particularmente quando as estatinas estão sendousadas para a prevenção primária em pessoasrelativamente saudáveis. Avaliações clínicas elaboratoriais seriadas para detectar esses efeitosadversos estão, pois, indicadas. Apesar da retiradade uma estatina, a cerivastatina, devido à mortecausada por rabdomiólise, provocada pelaassociação de doses altas deste medicamento como gemfibrosil, as estatinas em uso na prática correntesão consideradas relativamente seguras e o seubenefício ultrapassa de muito os riscos.

Estatinas: um avanço maior na terapêutica lipídicae redução dos eventos coronarianos

Para a grande maioria dos autores, o ensaioWOSCOPS demonstrou diminuição dramática doseventos clínicos durante um período relativamentecurto de 5 anos, iniciando-se já aos 6 meses, emhomens com os níveis de colesterol LDL acima de150mg/dL.

Uma meta-análise dos ensaios de prevençãoprimária, nos quais as estatinas foramadministradas, suporta a idéia da sua grandecontribuição para a terapêutica cardiovascular.Meta-análises mostraram 26% de diminuição damortalidade global o que é primariamente oresultado de 37% de redução nas mortescardiovasculares sem nenhum efeito das mortesnão-cardiovasculares e sem diferença na incidênciade cânceres fatais ou não-fatais. Na realidade, “fautede mieux” as estatinas devem ocupar um lugarimportante na prevenção primária e secundária dadoença coronariana.

O estudo AFCAPS/ Tex-CAPS estendeu estasobservações de duas maneiras. Em primeiro lugarele demonstrou a eficácia da prevenção primária emmulheres, como notado também no estudo 4S(Scandinavian Sinvastatin Survival Study) emprevenção secundária. Segundo, ele demonstrou oefeito da prevenção primária em pacientes comconcentrações séricas normais de colesterol. As

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implicações clínicas deste estudo para o tratamentode indivíduos assintomáticos com estatinas levaramà revisão das diretrizes do National CholesterolEducational Program (ATP-III Adult Treatment Panel III).Estes achados são também consoantes com acapacidade dos agentes hipocolesterolemiantes decausar a estabilização ou mesmo a regressão daplaca de aterosclerose e reduzir os eventoscoronarianos e morte, quando usados em pacientesque já apresentam evidências clínicas de doençacoronariana, isto é, quando usados em prevençãosecundária.

Limitação dos ensaios clínicos

Embora a terapêutica com agentes hipolipemiantesseja efetiva para a prevenção primária, é incerto queos resultados destes ensaios possam ser aplicados àpopulação geral, porque eles incluíramprimariamente homens com perfil lipídico de altorisco; apenas o AFCAPS/ Tex-CAPS incluiumulheres. Vários tipos de pacientes não foramincluídos, tais como aqueles com colesterol totaldesejável, mas baixo colesterol HDL, colesterol totalmédio e níveis moderadamente elevados de HDLou aqueles com hipertrigliceridemia como umcomponente maior das dislipidemias. NoFramingham Heart Study, cerca de 40% dos homense 80% das mulheres com perfil lipídico e que nãoforam estudados nestes grandes ensaios clínicos;importantemente, 25% dos homens e 66% dasmulheres que desenvolveram doença coronarianadurante o período de follow up não teriam sidoelegíveis para estes ensaios devido àhipertrigliceridemia isolada.

Impacto das diretrizes do programa educacionalpara o colesterol (ATP - III) no uso de agenteshipolipemiantes

O terceiro relatório do Expert Panel on Detection,Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol inAdults (Adults Treatment Panel III ou ATP – III)sumarizou as recomendações atuais para omanuseio da hipercolesterolemia. Estas diretrizessão baseadas em observações epidemiológicas quemostraram uma relação gradual entre aconcentração do colesterol total e risco coronariano,e a evidência de benefícios no manuseio dahiperlipidemia. Estas diretrizes atualizadas forambaseadas em dados de ensaios clínicos e em outrasevidências disponíveis desde as últimas diretrizespublicadas em 1993. Elas são influenciadas pelaausência (prevenção primária) ou presença(prevenção secundária) de doença arterialcoronariana pré-existente. Uma meta-análise de 38ensaios de prevenção primária e secundáriademonstrou que, para cada 10% de diminuição do

colesterol total, a mortalidade da doençacoronariana foi reduzida em 15% e o risco demortalidade total em 11%. Não foram observadosaumentos na mortalidade não-coronariana.

Vários conceitos emergem dessas diretrizes daATP – III:

Ênfase em múltiplos fatores de riscoO ATP – III enfatiza os múltiplos fatores de riscopara a prevenção primária. No ATP – II, a categoriade risco mais alta está limitada a pacientes comdoença coronariana conhecida ou outrasmanifestações de doença aterosclerótica, enquantoque as novas diretrizes do ATP – III reconhecemequivalentes de risco de doença coronariana queaumentam o risco de eventos nessa enfermidade empacientes sem doença manifesta para um valor igualàqueles com doença coronariana estabelecida.

Neste sentido, o diabetes mellitus é um equivalentede risco de doença coronariana. Os pacientes comdiabetes mellitus, a maior parte dos quaisapresentam múltiplos fatores de risco, devem sertratados tão agressivamente quanto os pacientescom doença coronariana conhecida. Esta alteraçãoé baseada num conceito fundamental de que aintensidade da terapêutica deve ser proporcional aorisco de doença coronariana. Estudosepidemiológicos demonstram que adultos comdiabetes mellitus têm igual risco de doençacoronariana, e por isso é lógico que eles sejamtratados tão intensivamente quanto aqueles comdoença arterial coronariana.

Entre os pacientes com múltiplos (2 ou mais) fatoresde risco, a intensidade do tratamento deve serdirigida pela estimativa de Framingham do riscoabsoluto de eventos coronarianos nos próximos 10anos. A presença de múltiplos fatores de riscoenvolve um risco de eventos coronarianos maiorque 20% em 10 anos, equivalente ao risco dospacientes com doença coronariana conhecida,devendo, portanto receber tratamento intensivo.Pacientes com risco de doença coronariana entre10% e 20% em 10 anos devem também recebertratamento intensivo. Pacientes com LDL colesterolde 130mg/dL ou mais, embora o limite para o usode medicamento permaneça em 160mg/dL ouacima, devem ser tratados se o risco em 10 anos formenor que 10%.

O ATP – III reconhece um segundo objetivo naterapêutica, qual seja, a síndrome metabólica, umaconstelação de fatores de risco que incluem aobesidade abdominal, dislipidemia aterogênica(elevação dos níveis de triglicerídeos, partículas deLDL pequenas, e baixo colesterol HDL), elevação


da pressão arterial e insulino-resistência (com ousem intolerância à glicose), e um estado pró-trombótico e pró-inflamatório. Nestes pacientes,uma mudança de estilo de vida deve ser iniciada,incluindo a redução de peso e o aumento daatividade física, com o objetivo combinado dediminuir as causas subjacentes de síndromemetabólica e tratar os fatores de risco lipídicos e não-lipídicos a ela associados.

Importância de outros fatores de riscoVários outros fatores de risco para doençacoronariana têm sido sugeridos em estudosepidemiológicos, quais sejam: a obesidade, ainatividade física, alterações da glicose em jejum,presença de inflamação, homocisteinemia,anormalidade na trombose e disfunção endotelial.Contudo, não existem evidências em estudoscontrolados de que o tratamento destes fatores derisco melhore a evolução da aterosclerose. Assim, asua presença não influencia as diretrizes correntespara a redução do colesterol, embora o ATP – IIIsugira que estes fatores podem ser usados paramodificar o julgamento clínico em algumascircunstâncias.

Alteração dos níveis lipídicos com propósitosterapêuticosA classificação dos valores lipídicos também foialterada nas diretrizes do ATP – III. Um LDL ótimoé atualmente definido como menor do que100mg/dL, sendo agora o objetivo em pacientescom doença coronariana reconhecida ou comequivalente de risco de doença coronariana. O HDLcolesterol é classificado como baixo quando é menordo que 40mg/dL. Os triglicerídeos são consideradosnormais para valores até 150mg/dL; de 150mg/dLa 199mg/dL é limítrofe-alto; de 200mg/dL a499mg/dL é alto, e acima de 500mg/dL éextremamente alto.

Relação Colesterol total / Colesterol HDLDado o valor protetivo do HDL colesterol, tem sidosugerido que a relação colesterol total / HDL sejade grande valor preditivo, maior do que o docolesterol total, ou do colesterol LDL. Em contraste,o valor do colesterol total ou do LDL não acrescentaum valor preditivo independente à relaçãocolesterol total/ colesterol HDL.

Colesterol não-HDLColesterol não-HDL é definido como a diferençaentre o colesterol total e o colesterol HDL. Colesterolnão-HDL inclui todo o colesterol presente naspartículas de lipoproteínas considerado aterogênico,incluindo o LDL, a lipoproteína(a), as lipoproteínasde densidade intermediária e as lipoproteínas demuito baixa densidade. Tem sido mesmo sugerido

que a fração colesterol não-HDL possa ser ummelhor instrumento para avaliação de risco do queo LDL colesterol.

O ATP – III identifica a concentração de colesterolnão-HDL como um alvo secundário na terapêuticaem pessoas que apresentam níveis altos detriglicerídeos (200mg/dL ou mais). O objetivo parao colesterol não-HDL nessa circunstância é umaconcentração 30mg/dL maior do que as do LDLcolesterol.

Implementação das Diretrizes

As diretrizes do ATP-III recomendam a realizaçãode um perfil lipídico em jejum em todos os adultoscom 20 anos ou acima e a repetição deste perfil acada 5 anos.

TLC = Therapeutic Lifestyle Changes (AlteraçõesTerapêuticas do Estilo de Vida) é o novo termo paraa terapêutica dietética, incluindo o uso de estanol(ou esteróis vegetais) e o aumento de fibra solúvelpara 10g a 25g para aumentar a redução dos níveisde colesterol LDL. A dieta TLC é similar à dietaStep II (nível II) das diretrizes prévias, erecomendada para a prevenção primária e secundáriada doença coronariana. Em adição à dieta, a reduçãodo peso e o aumento da atividade física sãocomponentes essenciais desse programa terapêutico.

Ênfase no Colesterol LDLComo nas diretrizes do ATP-II, o objetivo primárioda terapêutica nas diretrizes do ATP-III permanecesendo o colesterol LDL que é usado para determinaro início da dieta e da terapêutica medicamentosa,bem como os objetivos da terapêutica. Essasdiretrizes distinguem três categorias de risco, cadauma delas com níveis diferentes de LDL e objetivosterapêuticos a eles referentes. O modelo deFramingham para predizer o risco de 10 anos dedoença coronariana é usado para definir aintensidade de tratamento nesta nova diretriz.

A terapêuticaAs diretrizes do ATP recomendam TLC para 65,2milhões de americanos, e terapêutica por droga para36,5 milhões. Embora o número de pacientes quenecessitam modificação no estilo de vida sejasemelhante entre as categorias de alto risco e as debaixo risco, cerca de 3/4 dos pacientes nos quais aterapêutica medicamentosa é recomendada estão nacategoria de alto risco. Com a implementação dasnovas diretrizes, há um aumento do número depacientes para os quais a terapêuticamedicamentosa é recomendada, que são aquelescom doença coronariana previamente conhecida oude equivalentes de risco de doença coronariana.

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Alterações terapêuticas no estilo de vidaAs diretrizes do ATP-III recomendam a redução dorisco de doença coronariana por implementação dadieta e outras alterações no estilo de vida. A dietaprescrita deve diminuir a ingestão de gordurasaturada a menos do que 7% das calorias, com adiminuição da ingesta de colesterol para menos de200mg/dL. A gordura total é limitada a 25% a 35%do total de calorias com a redução dos ácidos graxos-trans. Estanóis e esteróis vegetais e aumento dasfibras solúveis são incluídas como uma opção paraaumentar a redução do colesterol LDL,particularmente se o nível ideal não tenha sidoatingido. Atividade física moderada érecomendada com redução do peso nosindivíduos com sobrepeso ou obesidade paraaumentar a redução do colesterol LDL.

Terapêutica medicamentosaPelas diretrizes do ATP-III, mais pacientes sãoclassificados como da categoria de alto risco dedoença coronariana ou de seu equivalente e,portanto, o objetivo é a redução do colesterol LDLpara menos de 100mg/dL. Isto requer umaterapêutica mais agressiva nestes pacientes, sendoque a terapêutica medicamentosa é a maisrecomendada nessa categoria.

Contudo, estudos prévios demonstraram que ospacientes freqüentemente não são tratados apesardas recomendações das diretrizes. No LipidTreatment Assessment Project (L-TAP – Projeto deAvaliação do Tratamento para Lípides), que incluiu4888 pacientes com dislipidemia, apenas 18%daqueles com doença coronariana prévia teve o seucolesterol LDL reduzido aos objetivos do ATP-III de100mg/dL, ou abaixo. Da mesma maneira, noAtorvastatin Comparative Cholesterol Efficacy and SafetyStudy (ACCESS – Estudo Comparativo da Eficáciae Segurança com Atorvastatina), nos quais adosagem da droga foi titulada conforme necessáriopara o protocolo, o LDL colesterol foi reduzido paraos níveis do ATP-II de 100mg/dL ou abaixo em 25%dos pacientes tratados com pravastatina, 30% comfluvastatina, 44% com lovastatina, 51% comsinvastatina, e 72% com atorvastatina. Esses dadosdemonstram claramente a necessidade de umreconhecimento melhor e de uma intensificação dotratamento para muitos pacientes.

Limitações da aplicação dos ensaios controladosna prática clínicaUma questão importante é a aplicabilidade destasobservações no cenário do cuidado primário.Baseado em dados da maior parte dos ensaiosclínicos, torna-se mais evidente que existe umaredução de 25% a 35% no risco relativo de eventoscoronarianos maiores nos ensaios de prevenção

primária e secundária. Assim, os pacientes com umrisco maior de eventos coronarianos são aqueles quetêm mais benefício em termos absolutos. Osbenefícios vistos no WOSCOPS e no AFCAPS/Tex-CAPS se traduzem numa redução absoluta deapenas 2% a 3%. No momento não há maneira dese distinguir os 2 ou 3 pacientes que obterão maioresbenefícios, ou os outros 97 ou 98 em 100 que nãoterão benefícios maiores. Não distinguindo ospacientes que terão os maiores benefícios, arecomendação corrente é tratar todos os pacientesem risco. A identificação dos pacientes com riscoaumentado há de modificar o seu tratamento nofuturo. Novos avanços incluindo estudos genômicospodem ser úteis no futuro.

Apesar do reconhecimento de que a aterosclerose éuma doença que se inicia cedo, não existem dadoscientíficos para sugerir o quão cedo na vida otratamento deve ser iniciado. Devem os pacientesjovens (20 anos ou menos) ser testadosrotineiramente? Deverão aqueles de mais alto riscoser tratados desde cedo? O benefício do tratamentopor um período prolongado de tempo supera osriscos potenciais. A maior parte das estratégiaspreventivas primárias correntes é dirigida a pessoasque já têm a sobrecarga de aterosclerose subclínica,e o objetivo aqui é diminuir os efeitos adversos. Emprincípio será prudente prevenir a aterosclerose emestágios precoces da vida em vez de reduzir apenasos eventos secundários.

A maior parte dos estudos não incluiu pacientes dealto risco para eventos coronarianos. Por exemplo,o tratamento de pacientes com HDL baixo e comcolesterol total e LDL normais permaneceenigmático. Deve-se reduzir neles o colesterol LDLde qualquer modo, particularmente quando nãoexiste um meio efetivo de tratar o colesterol HDLbaixo? O desenvolvimento de medicamentos queaumentem o colesterol HDL no futuro próximopode resolver algumas dessas questões.

Diferenças raciais e étnicas do benefício dotratamento podem existir. A definição dos objetivose a intensidade do tratamento podem variar porrazões étnicas e raciais. No momento, a imensamaioria dos pacientes arrolados nos estudosclínicos, é de cor branca. Da mesma maneira o riscode eventos adversos pode ter diferenças raciais.

A relação custo-benefício do tratamento permaneceuma preocupação primária, particularmentequando se constata que próximo a 35 milhões deamericanos necessitam intervenção farmacológica.O percentual de eventos é relativamente baixo empacientes de baixo risco e o benefício absoluto será,pois, bastante limitado, apesar da diminuição do


risco relativo impressionante em cerca de 35%. Napopulação de pacientes de baixo risco, o custo dereduzir um evento pode exceder a 125 mil dólares,comparado com cerca de 25 mil dólares nospacientes dos grupos de alto risco. Assim, o custode se salvar uma vida pode exceder a 1 milhão dedólares no grupo de risco muito baixo. A contençãode custos deve ser tratada pela sociedade em geral.É nesta perspectiva que uma estratificação de riscopode evitar o tratamento desnecessário de pacientes.O papel da hs-CRP (Tomografia Computadorizadapor Feixes de Elétrons) para definir um escore decálcio coronariano ou estudos genômicos podeevoluir no futuro para redefinir estratégiasterapêuticas.

Dados preliminares do estudo HPS levantamaspectos interessantes. Pacientes com LDL normalou baixo beneficiaram-se do tratamento comsinvastatina. A definição do objetivo da redução decolesterol LDL pode ser menos necessária parainiciar a terapêutica.

Importante lembrar que a TLC, incluindo alteraçõesnos hábitos dietéticos, precisa ser enfatizada aosmais vulneráveis, ou seja, aos adolescentes que serãoos pacientes de amanhã.

Terapêutica de combinaçãoA terapêutica de combinação para o tratamento dadoença arterial coronariana tem-se tornado uma dasestratégias mais utilizadas para promover umtratamento efetivo das dislipidemias. Os novosobjetivos para a redução intensiva das lipoproteínasde baixa densidade (LDL) e das lipoproteínas nãode alta densidade foram recentemente estabelecidosno Programa Nacional de Educação para oColesterol para o Tratamento de Adultos III (NationalCholesterol Education Program – NCEP), AdultTreatment Panel (ATP-III), com ênfase na prevençãoprimária em pessoas com fatores de risco múltiplospara doença coronariana.

Estas novas diretrizes propõem um tratamento maisagressivo da hipercolesterolemia, que resultará notratamento de um número significativo deindivíduos em risco (Quadro 1). Neste cenário,contudo, a obtenção de níveis de LDL condizentescom os objetivos da terapêutica constitui um desafioconsiderável, uma vez que pesquisas préviasdemonstraram que apenas um pequeno subgrupode pacientes com doença coronariana atinge níveisde LDL abaixo de 100mg/dL. O objetivo final dotratamento da doença coronariana é diminuir amorbimortalidade. Embora o LDL colesterol sejao alvo primário desta terapêutica, o tratamentoefetivo das dislipidemias também envolve otratamento do não-HDL colesterol e por extensão o

tratamento dos triglicerídeos elevados e dos níveisbaixos de colesterol HDL. As novas diretrizes doNCEP – ATP-III, recomendam nove etapas para seatingir os objetivos da redução de lipoproteínas(Quadro 2). Algumas intervenções terapêuticasincluindo estilo de vida e agentes farmacológicosestão disponíveis, podendo ser usadas emcombinação terapêutica para promover o tratamentodos fatores de risco lipídicos e não-lipídicos.

As estatinas (inibidores da 3-hidroxi-3 metilglutarilCoenzima A redutase) são agentes altamenteefetivos para a redução do colesterol LDL,diminuindo a incidência de eventoscardiovasculares iniciais e recorrentes. No HeartProtection Study (HPS) e no Long-Term Interventionwith Pravastatin in Ischemic Diseases (LIPID), aterapêutica por estatinas foi acompanhada de umaredução da mortalidade cardiovascular de 17% (95%de intervalo de confiança = 26% - 18%; p=0,005), de24% (95% de intervalo de confiança = 12% - 35%;p<0,001) e de 42% (95% de intervalo de confiança =46% - 73%; p<0,0001), respectivamente.

A mortalidade por todas as causas desses trêsEstudos foi respectivamente 13% (intervalo deconfiança de 95% = 19% - 6%; p=0,003); 22%(intervalo de confiança 95% = 13% - 31%; p<0,001)e 30% (intervalo de confiança 95% = 58% - 85%;p=0,003). No Estudo Colesterol e EventosRecorrentes (Cholesterol and Recurrent Events(CARE)) houve uma redução de 24% (95% dointervalo de confiança = 9% - 36%; p=0,003) emeventos coronarianos fatais e não-fatais. Contudo,a incidência de doença coronariana e da mortalidadede todas as causas não foi significativamentereduzida. Numa análise combinada do LIPID e doCARE houve reduções na mortalidadecardiovascular de 23% (95% de intervalo deconfiança; p<0,001) e na mortalidade por todas ascausas em 19% (p=0,0001). Estes valores de reduçãosobem a 31% nos indivíduos com risco moderadoou alto para doença coronariana (95% de intervalode confiança = 17% - 43%; p<0,001) no estudoWOSCOPS e a 40% no estudo AFCAPS/ Tex-CAPS.Apesar desses benefícios, muitos pacientes tratadoscom estatina têm ainda um evento inicial ourecorrente mesmo com a redução do LDL colesterol.

É possível que uma redução ainda mais agressivado colesterol LDL seja acompanhada de uma maiorredução nos eventos coronarianos. Contudo, umaconduta mais agressiva permanece não substanciada,e essas hipóteses estão correntemente sob investigaçãoem vários estudos clínicos randomizados.

Várias lipoproteínas estão associadas ao aumentodo risco cardiovascular em pacientes com

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hipercolesterolemia, a saber:• Baixo nível de HDL colesterol• Concentração elevada de partículas de LDL (LDL

e HDL de pequenas partículas)• Elevação da lipoproteína (a)

Níveis de homocisteína identificaram indivíduosem risco de um evento cardiovascular inicial noAFCAPS/Tex-CAPS. Vários estudos demonstrarama importância da elevação na proteína C reativa dealta sensibilidade na identificação de indivíduos emgrupos de risco elevado, com e sem doença arterialcoronariana.

Níveis baixos de lipoproteínas de alta densidade

Análise de subgrupo em alguns dos ensaios comestatina em indivíduos com baixos níveis decolesterol HDL mostraram níveis de eventoscoronarianos consistentemente mais altos do que emindivíduos com níveis menos elevados de colesterolHDL. O risco coronariano associado ao baixo nívelde colesterol HDL é de alguma forma mitigado pelaterapêutica por estatinas, mas ainda assim o baixocolesterol HDL permanece um preditor significantede eventos recorrentes na maior parte dos estudos(Tabelas 1 e 2).

Ao contrário desses ensaios, o risco cardiovascularassociado ao baixo colesterol HDL no AFCAPS/Tex-CAPS foi minimizado pela lovastatina. A análisede subgrupos sugere que níveis baixos de colesterolHDL possam ser um dos mais importantespreditores de eventos cardiovasculares em pacientescom doença arterial coronariana. Essa observação éconsistente com os dados evolutivos das clínicas depesquisa de lipídios. Neste estudo (Lipid ResearchClinics Prospective Population Study), pacientes comdoença cardiovascular e com níveis de colesterolHDL baixos têm uma incidência 11 vezes maior derisco de morte coronariana, embora os efeitosaditivos da elevação do HDL nos indivíduostratados por estatina não tenham sido aindacomparados.

O HDL Atherosclerosis Treatment Study (HATS)avaliou a combinação sinvastatina-niacina (ácidonicotínico) versus placebo em estenoses coronarianase eventos clínicos em indivíduos com doença arterialcoronariana e baixo HDL (<35mg/dL). Aterapêutica por sinvastatina-niacina diminuiu ocolesterol LDL em 42% e aumentou o HDL em 26%;as estenoses coronarianas progrediram 3,9% complacebo e regrediram 0,4% (p<0,001); os eventosclínicos cardiovasculares foram reduzidos em90% (intervalo de confiança de 95% = 19% - 99%;p=0,03) em relação ao placebo (3% versus 24%;p<0,001).

Subclasses de lipoproteínas

Estudos, utilizando a coronariografia,demonstraram que o tamanho da LDL é umimportante determinante da progressão daaterosclerose coronariana e carotídea. No StanfordCoronary Risk Intervention Project (SCRIP), aterapêutica de redução de lipídios reduziu maisefetivamente a progressão da aterosclerosecoronariana nos pacientes com moléculas pequenasde LDL do que naqueles com partículas grandes.No Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS),alterações durante o tratamento no tamanho dasLDLs, tal como medido por ultracentrifugação dedensidade de gradientes, respondeu por 37% navariação da severidade da estenose coronariana,enquanto que as alterações nas apolipoproteínas Bforam responsáveis por apenas 5% adicionais(p<0,05). No Pravastatin Limitation of Atherosclerosisin the Coronaries (PLAC-I), as alterações durante otratamento na concentração das partículas de LDLforam mais fortemente correlacionadas com aredução do diâmetro luminal mínimo (R=-0,24;p<0,05). Após ajuste para idade, sexo, fatores derisco cardíaco e lipídios plasmáticos, as pequenaspartículas de LDL (≤20,5nm) foram preditivas deaumento da freqüência de progressão daaterosclerose coronariana (razão de chance 5; 95%de intervalo de confiança = 1 – 9), enquanto que asconcentrações altas da LDL de grandes partículas(≥30mg%) foram os preditores mais importantes(razão de chance 9,1; intervalo de confiança 95% =2,1 – 39). Também nos estudos com pacientes tratadospor pravastatina, o único preditor lipoproteico deprogressão da aterosclerose foi o LDL de pequenaspartículas. Em contraste, um estudo de caso-controle no CARE mostrou que a LDL de partículasgrandes foi preditiva de eventos recorrentes empacientes com doença arterial coronariana.

O efeito da terapêutica por estatinas na mudançado tamanho das partículas de LDL é principalmenteinfluenciado pelo tamanho basal da LDL. NoPLAC-I, a pravastatina teve em geral um efeitomaior na subclasse mais abundante de LDL. Emoutro estudo, a combinação de atorvastatina na dosede 10mg por dia e niacina, reduziu a concentraçãode LDL de pequenas partículas para 44% e 35%,respectivamente (p>0,05 para diferenças de grupo).A LDL de partículas grandes foi reduzida pelaatorvastatina em 9,8%, mas aumentou em 75% coma terapêutica por niacina (p=0,0001 para diferençasde grupo). Por outro lado, o PLAC-I demonstrouque a ênfase no efeito hipocolesterolemizante dapravastatina subestima os benefícios da terapêuticapor estatina nas alterações das lipoproteínas nospacientes de alto risco com LDL de pequenaspartículas.


Finalmente, o Estudo 4S demonstrou que pacientescom hipertrigliceridemia, redução de colesterolHDL e elevação de LDL apresentavam umaincidência consideravelmente maior de eventoscoronarianos em 5 anos (35,9% versus 20,8%),comparado com pacientes com elevações isoladasdo LDL colesterol. A sinvastatina foi mais efetivana redução de eventos coronarianos recorrentes empacientes com a tríade lipídica. É necessário tratar6 pacientes com tríade lipídica para se evitar umevento coronariano maior, e 36 pacientes para ahipercolesterolemia isolada.

Novos estudos

Recentemente, dois importantes estudos - oREVERSAL e o PROVE-IT -confirmaram o papel douso agressivo das estatinas para a interrupção daprogressão da aterosclerose coronariana(REVERSAL), e a redução de eventoscardiovasculares pós-episódio de síndromecoronariana aguda (PROVE-IT)49,50. A preocupaçãocom os possíveis riscos de estatinas administradasem doses elevadas tem sido dissipada pelasobservações dos estudos envolvendo um grandenúmero de pacientes.

O estudo REVERSAL é um estudo tipo mecanicista,avaliando pela ultra-sonografia intravascular aprogressão na placa aterosclerótica, como desfechosubstitutivo em resposta a dois diferentes regimesde vastatinas: o regime de doses usuais depravastatinas de 40mg por dia, e o de doses altasde atorvastatina de 80mg por dia em pacientes comangina estável. Não foram avaliados neste estudodesfechos clínicos robustos para a angina estável,tais como: infarto do miocárdio, angina instávelrefratária, morte cardiovascular, ou acidentevascular encefálico. Após 18 meses de seguimento,a redução dos níveis basais médios de LDLcolesterol foi de 150mg/dL para 110mg/dL nogrupo da pravastatina, e para 79mg/dL no grupoda atorvastatina. A proteína C titulada diminuiu5,2% com a pravastatina e 36,4% com atorvastatina.A redução da progressão do ateroma, demonstradopelo percentual de variação do seu volume avaliadopela ultra-sonografia intravascular, foi maior nogrupo tratado agressivamente com atorvastatina. Aprogressão do ateroma não ocorreu no grupo daatorvastatina em comparação aos valores basais, eaumentou 2,7% no grupo da pravastatina. Não foipossível explicar todas as diferenças observadasapenas pela redução dos níveis de colesterol LDL,sugerindo um efeito adicional sobre a inflamaçãovascular49,50.

O estudo PROVE-IT (Pravastatin or AtorvastatinEvaluation and Infective Therapy) comparou dois

regimes diferentes, em terapêutica com vastatinassobre os eventos clínicos, utilizando 2 vastatinascom doses diferentes51. A atorvastatina 80mg pordia e a pravastatina 40mg por dia foram comparadasde maneira randomizada e duplo cego em 4162pacientes com síndromes coronarianas agudas,seguidos durante 2 anos. Este estudo teve comoobjetivo principal avaliar os desfechos combinadosde morte, infarto agudo do miocárdio, anginainstável necessitando de reintervenção,revascularização após 30 dias de randomização eacidente vascular encefálico.

O estudo foi desenhado para estabelecer a não-inferioridade da pravastatina, comparada com aatorvastatina em relação ao desencadeamento doseventos combinados. O valor médio do LDLcolesterol durante o tratamento foi de 95mg/dLpara o grupo de tratamento com as doses usuais depravastatina, e 62mg/dL para o regime de altasdoses de atorvastatina (p<0,001). O benefício daatorvastatina foi presente, já nos primeiros 30 dias,ocasionando uma redução de 16% do risco desurgimento de eventos cardiovasculares.

Uma comparação entre os estudos REVERSAL ePROVE-IT mostra que eles são diferentes em relaçãoao estágio crônico REVERSAL e o estágio agudoPROVE-IT em relação à inflamação sistêmicavascular e, provavelmente, ao estado pró-trombótico. O potencial de atuar agressivamente,reduzindo a progressão ou regredindo a placaaterosclerótica quando se usa uma dose elevada deestatina, visa promover uma maior redução docolesterol LDL e atuar precocemente sobre ainflamação. Assim, essas modificações poderiamlevar à redução dos eventos clínicos, a partir damudança das respostas fisiopatológicas quedeterminam o fenômeno da placa vulnerável50,51,52.

Esses estudos contribuem para demonstrar aimportância do uso de estatinas em pacientesadmitidos com síndromes coronarianas agudas. Elesnão foram desenhados para demonstrar se aredução precoce e intensa dos níveis de colesterolLDL têm benefício sobre o uso iniciado depois daocorrência da síndrome aguda. Atualmente não épossível estabelecer se a atorvastatina é superior àpravastatina, uma vez que elas foram comparadasem regimes com doses diferentes. Todas asestatinas produzem uma redução nos níveis decolesterol LDL, mas a magnitude do efeito dessaredução proporcionada pelo aumento da dose évariável. Uma meta-análise dos estudos queutilizaram 80mg de pravastatina demonstrouefeito adicional de apenas 4% sobre a redução doLDL colesterol. No momento, a atorvastatina é,entre as estatinas disponíveis no mercado, a que

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promove uma mais intensa redução do LDLcolesterol50.

O estudo PROVE-IT caracterizou bem que, quandose utiliza uma redução mais intensa dos níveisbasais de LDL colesterol, obtém-se uma diminuiçãode 16% de risco de mortalidade cardiovascular.Empiricamente, tem-se recomendado para aprevenção secundária da doença coronariana o usode estatinas, objetivando aumentar a complacênciaao medicamento e modificar os eventos de maneiraprematura presentes nos primeiros 2 anos. Não setêm evidências definitivas, sobre o real impacto nosdesfechos clínicos cardiovasculares robustos paraindicar, amplamente, a redução mais agressiva doLDL colesterol através do uso de doses maiores deatorvastatina.

O estudo REVERSAL, utilizando ultra-somintracoronário, é consistente com estes dados. Nãose tem, contudo, dados sobre os desfechos clínicosdesta estratégia de redução agressiva dos níveis deLDL colesterol53,54. Outrossim, o fornecimento dosdados em forma de percentual, diz pouco em relaçãoao efeito real do medicamento. É necessário tambémo resultado quantitativo para que se possa analisarbem o seu efeito, como já discutido anteriormentenesse trabalho. Este estudo demonstrou que aadministração do ezetimibe em adição às estatinaspromove maiores reduções dos níveis de LDLcolesterol, quando comparado à terapêutica isoladacom estatinas. Os pacientes com essa combinaçãoatingiam mais freqüentemente os níveis decolesterol LDL recomendados pelo NCEP III. Aassociação beneficia também os níveis detriglicerídeos, HDL colesterol e de apolipoproteína B55.

O estudo ALLIANCE (Agressive Lipid Lowering toAlleviate New Cardiovascular Endpoints) demonstrouo impacto da terapêutica agressiva na redução doLDL colesterol com atorvastatina em pacientesrepresentativos da prática clínica. O ALLIANCErandomizou 2442 pacientes com doençacoronariana, sendo portanto um estudo deprevenção secundária para o tratamento usual comdiversas estatinas, dieta e mudança de hábito devida, e comparou com a utilização da atorvastatinana dose máxima de 80mg por dia. O objetivoprimário foi avaliar os desfechos combinados demortalidade cardiovascular, infarto agudo domiocárdio não-fatal, parada cardíaca ressuscitada,revascularização miocárdica e angina instávelnecessitando hospitalização. O grupo daatorvastatina evidenciou uma redução de 17% deeventos comparados com o grupo de tratamentousual (p=0,02). Níveis de colesterol LDL abaixo de100mg/dL foram observados em 72% do grupo daatorvastatina e 40% no grupo do tratamento usual.

As curvas de evento começaram a se diferenciarapós o 1o ano. A incidência de eventos adversosgraves foi igual em ambos os grupos 55.

Estima-se que por volta de 2010, as populações,especialmente nos Estados Unidos, tenham atravésde uma dieta melhorada, o seu nível de colesteroltotal mais baixo. A melhoria é ligada ao uso de dietasde uma orientação populacional mais efetiva atravésde programas inovadores de baixo custo. Há que sedesenvolver a capacidade de documentar a melhoriados resultados associados com tais esforços.Finalmente, avanços significativos na genética médicatrazem a suposição de um aconselhamentonutricional mais dirigido não apenas para a populaçãogeral, mas particularmente, para aqueles de alto riscode doença cardiovascular.

Prevenção secundária

Cinco grandes estudos de resultados com o uso da3-Hidroxy-3-Metilglutaril Coenzima A redutase(HMG-COA), inibidores da redutase de estatinas,realizados durante os anos 90, estabeleceramdefinitivamente que a diminuição do colesterol LDLreduzia o risco cardiovascular, quer na prevençãoprimária, quer na prevenção secundária. Três dessesensaios eram de prevenção secundária e dois deprevenção primária. O estudo ScandinaviamSinvastatin Survival Study (4S) foi desenhado pararesponder à seguinte pergunta: se a redução docolesterol com sinvastatina em indivíduos com doençaarterial coronariana e elevação do colesterol reduziria amortalidade (o desfecho primário). Um total de 4444pacientes com angina de peito, ou infarto domiocárdio prévio, cujo colesterol total estava entre212-310mg/dL, foram randomizados para placeboou sinvastatina. A dose de sinvastatina foi tituladapara reduzir o colesterol total a níveis abaixo de200mg/dL. Os pacientes foram seguidos por umamédia de 5,4 anos; 189 mortes ocorreram no gruporecebendo placebo e 111 em um grupo recebendosinvastatina, resultando numa elevada reduçãorelativa da mortalidade total em 30% (p<0,00001).O risco relativo de um evento coronariano maior(desfecho secundário), tal como a mortecardiovascular ou o infarto do miocárdio, foireduzida em 44% (p<0,00001). O número derevascularizações do tipo cirurgia derevascularização miocárdica ou angioplastiatambém caiu significativamente, em 34%. Umaanálise econômica baseada no estudo 4S concluiuque, pelo menos nos Estados Unidos, a redução doscustos hospitalares como resultado do tratamentovirtualmente se sobrepôs aos custos da medicação.Importantemente, a redução no risco não foiobservada somente entre os pacientes com alto riscode colesterol. O quartil com o risco mais baixo, na


avaliação basal, teve proporcionalmente muitomaior benefício com o tratamento, comparado como quartil mais alto. Este aspecto é importante, umavez que a maioria dos pacientes com doençacoronariana não tem colesterol particularmenteelevado; de fato, cerca de 35% de todos os pacientescom doença arterial coronariana têm colesterolabaixo de 200mg/dL.

Por isso, um outro ensaio maior o Cholesterol andRecurrent Events Study avaliou a questãopreviamente não respondida: se o paciente que teveinfarto do miocárdio e tem um colesterol elevado médio,se beneficiaria de uma ulterior redução do colesterol compravastatina. Neste estudo, 4159 pacientes quetiveram um infarto do miocárdio ocorrido 3 a 20meses antes do ensaio, e apresentavam umcolesterol total abaixo de 240mg/dL, foramrandomicamente indicados para receber placeboou pravastatina 40mg por dia, e seguidos poruma média de 5 anos. O colesterol total médiofoi 209mg/dL em cada um dos grupos e ocolesterol LDL médio foi apenas 139mg/dL. Após5 anos, 274 pacientes do grupo-placebo nãosofreram infarto do miocárdio não-fatal ou mortecoronariana (desfecho primário), comparado com212 indivíduos no grupo tratado com pravastatina,resultando numa redução significativa do riscorelativo de 24% (p=0,003). Os procedimentos derevascularização foram reduzidos em 27%(p<0,001). Estes resultados demonstram,inequivocamente, que o benefício da redução docolesterol se estende a pacientes com doençacoronariana, que apresentam níveis médios decolesterol.

O estudo Long-Term Intervention with Pravastatinin Ischemic Disease Study (LIPID) foi o maiorestudo de prevenção secundária realizado até omomento. Ele incluiu 9014 pacientes, entre 31 e75 anos, que se apresentavam ou com infartoagudo do miocárdio ou angina instável, e quetinham um colesterol basal em uma larga faixade 155mg/dL a 271mg/dL. Os indivíduos foramrandomicamente indicados para receber placeboou pravastatina na dose de 40mg, diariamente, eseguidos por 6 anos. O tratamento compravastatina reduziu significativamente amortalidade por doença coronariana (desfechoprimário) em 24% (p<0,001) e a mortalidade totalem 22% (p<0,001). Este estudo foi encerradoprecocemente pelo Comitê de Monitorização deSegurança, devido às diferenças altamentesignificativas entre a mortalidade total entre os2 grupos. A ocorrência de revascularização foireduzida em 20%, e a ocorrência de acidentevascular encefálico de qualquer tipo reduzidaem 19%.

Esses três estudos estabeleceram definitivamente aeficácia da terapêutica por estatina na redução doseventos cardiovasculares e na mortalidade total empacientes com doença coronariana estabelecida, comuma larga faixa de variação do colesterol basal e doLDL basal. A redução agressiva de colesterol empacientes com doença coronariana ou outrasdoenças cardiovasculares ateroscleróticas é agoraum standard de cuidados médicos, acordados emum documento conjugado da Associação MédicaAmericana e do Colégio Americano de Cardiologia.A maioria dos pacientes com doença ateroscleróticacardiovascular deve ser considerada candidata àterapêutica por redução de lipídios.

O debate corrente sobre a prevenção secundária nãoé se os pacientes devem ser tratados, mas até onde reduziro colesterol LDL. Estudos correntes tendem aresponder a esse questionamento. Todos os estudosde estatinas aqui revistos excluíram pacientes queestavam na faixa de 3 a 6 meses pós-infarto agudodo miocárdio. O ensaio LIPID foi de fato o únicoestudo de prevenção secundária a incluir pacientesque se apresentavam com angina instável. NoLIPID, a redução de risco relativo para mortalidadetotal com pravastatina foi 20,6% entre os pacientesque sofreram infarto do miocárdio, e 26,3% empacientes que tiveram angina instável, sugerindouma tendência para um maior benefício nospacientes com angina instável. Como não aceitamoso termo tendência, na realidade uma injúriaestatística, esses resultados devem ser tidos comonegativos, ou não-provados no ensaio.

Uma questão de interesse clínico substancial é seos pacientes que se apresentam com infarto agudo domiocárdio, se beneficiam de um início imediato daterapêutica com estatinas. Em um pequeno estudodenominado Randomized Lipid – Coronary ArteryDisease Study, os pacientes foramrandomicamente indicados, em uma média de 6dias depois da síndrome coronariana aguda, parareceber 40mg de pravastatina por dia,combinado, quando necessário, comcolestiramina ou ácido nicotínico para atingirníveis de LDL colesterol menores do que130mg/dL ou o cuidado usual. Após 2 anos,52% dos pacientes do grupo que recebeu aterapêutica convencional e apenas 23% do grupoque recebeu um tratamento agressivo,experimentaram um evento cardiovascularrecorrente (p=0,005).

Em um estudo maior, denominado MyocardialIschemia Reduction with Agressive CholesterolLowering Study, pacientes que se apresentavamcom síndrome coronariana aguda e não sofreramrevascularização miocárdica, foram randomicamente

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indicados para receber terapêutica imediata comatorvastatina 80mg ou placebo, e seguidos por 4meses. Uma redução de 16% nos eventoscoronarianos agudos recorrentes esteve associadaà terapêutica imediata por estatina, umadiferença que levemente atingiu o significadoestatístico (p=0,048).

Estudos estão em curso, incluindo pacientes quereceberam revascularização e nos quais se projetaresponder à questão importante do benefício doinício imediato da terapêutica com estatina.

Controvérsias e perspectivas

A argumentação para um tratamento agressivovisando a redução do colesterol tem se tornadomais forte com o passar dos anos, sendonumerosos os estudos publicados. Estes estudoscontribuíram para o paradigma de desviar de umfoco de doença angiográfica e grau de estenoseluminar, para um conceito de estabilização daplaca na prevenção de eventos coronarianosagudos. Uma variedade de editoriais tem sidopublicada a esse respeito, inclusive o dos PrêmiosNobel Michael Brown e Joseph Goldstein queafirmaram no Science que a “Exploração de recentesavanços – prova da hipótese do colesterol – a descobertade drogas efetivas e uma melhor definição dos fatoresde suscetibilidade genética podem muito bem terminara doença coronariana como um assunto de saúdepública maior e, precocemente no próximo século”.

É amplamente acordado que a terapêuticamedicamentosa para reduzir o colesterol é indicadana prevenção secundária de eventos clínicos e namortalidade por doença coronariana estabelecida.A maioria dos especialistas também concorda quea terapêutica por droga seja indicada em prevençãoprimária em certos grupos de indivíduos de altorisco como os diabéticos, e naqueles com múltiplosfatores de risco que apresentam hipercolesterolemianão-controlada adequadamente com dieta eexercício.

Portanto, na prevenção primária, a ênfase maiorestá voltada para a identificação mais precisa dosindivíduos de alto risco que são os que, maisprovavelmente, se beneficiarão de umaterapêutica mais agressiva. É reconhecido, de ummodo geral, que embora os fatores de riscotradicionais sejam razoavelmente bons parapredizer o excesso de risco acima da linha de baseem populações particulares, eles permitem aosclínicos predizer apenas aproximadamente 50%-60% da variação do risco absoluto nos pacientes,individualmente.

Portanto, fatores que aumentam a capacidadepreditiva de um modo aditivo sobre os fatores derisco tradicionais têm uma grande importânciaclínica, permitindo que melhores decisões sejamfeitas em relação ao uso de terapêuticas preventivascomprovadas.

Há, portanto, muito a aprender em aspectosgenéticos dos efeitos dos vários lipídios e dosmarcadores inflamatórios. Tem havido umaumento do interesse no conceito de aterosclerosecomo doença inflamatória. Este conceito foialimentado pelo achado no soro de marcadores deinflamação, que predizem eventoscardiovasculares futuros. O marcador maisestudado tem sido a Proteína C reativa de altasensibilidade (titulada), que está associada aoaumento do risco cardiovascular em váriosestudos prospectivos. Outros marcadoresinflamatórios que predizem o risco têm sidoencontrados, incluindo a interleuquina 6, aamilóide A sérica e as moléculas de adesãointercelular solúvel. Estes marcadores inflamatóriossão aditivos aos marcadores lipídicos para predizero futuro risco cardiovascular.

Referências bibliográficas

1. World Health Organization, Regional Office forEurope. The rehabilitation of patients with cardiovasculardiseases (EURO 0381). Copenhagen 1969.

2. World Health Organization. Report of the WHO ExpertCommittee on Disability Prevention and Rehabilitation.Disability Prevention and Rehabilitation. Geneva 1981.

3. American College of Cardiology. Position report oncardiac rehabilitation. Recommendations of theAmerican College of Cardiology on cardiovascularrehabilitation. J Am Coll Cardiol 1986;7:451-53.

4. Mark DB, Sigmon K, Topol EJ, Kereiakes DJ, PryorDB, Candela RJ, et al. Identification of acutemyocardial infarction patients suitable for earlyhospital discharge after aggressive interventionaltherapy. Results from the Thrombolysis andAngioplasty in Acute Myocardial Infarction Registry.Circulation 1991;83:1186-193.

5. Raft D, McKee DC, Popio KA, Haggerty JJ. Lifeadaptation after percutaneous transluminal coronaryangioplasty and coronary artery bypass grafting. AmJ Cardiol 1985;56:395-98.

6. Bonow RO, Bacharach SL, Green MV, LaFreniere RL,Epstein SE. Prognostic implications of symptomaticversus asymptomatic (silent) myocardial ischemiainduced by exercise in mildly symptomatic and inasymptomatic patients with angiographicallydocumented coronary artery disease. Am J Cardiol1987;60:778-83.


7. Council on Scientific Affairs. Physician-supervisedexercise programs in rehabilitation of patients withcoronary heart disease. JAMA 1981;245:1463-466.

8. Ehsani AA, Martin WH III, Heath GW, Coyle EF.Cardiac effects of prolonged and intense exercisetraining in patients with coronary artery disease. AmJ Cardiol 1982;50:246-54.

9. Ehsani AA, Biello DR, Schultz J, Sobel BE, HolloszyJO. Improvement of left ventricular contractilefunction by exercise training in patients with coronaryartery disease. Circulation 1986;74:350-58.

10. Schuler G, Schlierf G, Wirth A, Mautner H-P, ScheurlenH, Thumm M, et al. Low-fat diet and regular, supervisedphysical exercise in patients with symptomatic coronaryartery disease: Reduction of stress-induced myocardialischemia. Circulation 1988;77:172-81.

11. Benowitz HL. Pharmacologic aspects of cigarettesmoking and nicotine addition. N Engl J Med1988;319:1318-330.

12. Garrison RJ, Kannel WB, Feinleib M, Castelli WP,McNamara PM, Padgett SJ. Cigarette smoking andHDL cholesterol. The Framingham Offspring Study.Atherosclerosis 1978;30:17-25.

13. Brischetto CS, Connor WE, Connor SL, Matarazzo JD.Plasma lipid and lipoprotein profiles of cigarettesmokers from randomly selected families. Enhancementof hyperlipidemia and depression of high-densitylipoprotein. Am J Cardiol 1983;52:675-80.

14. Chobanian AV. The influence of hypertension andother hemodynamic factors in atherogenesis. ProgCardiovasc Dis 1983;26:177-96.

15. Lardinois CK, Neuman SL. The effects ofantihypertensive agents on serum lipids andlipoproteins. Arch Intern Med 1988;148:1280-288.

16. Anderson KM, Castelli WP, Levy D. Cholesterol andmortality. 30 years of follow-up from the FraminghamStudy. JAMA 1987;257:2176-180.

17. Gordon T, Castelli WP, Hjartland MC, Kannel WB,Dawber TR. High density lipoprotein as a protectivefactor against coronary artery disease. TheFramingham Study. Am J Med 1977;62:707-14.

18. Romm PA, Green CE, Reagan K, Rackley CE. Relationof serum lipoprotein cholesterol levels to presence andseverity of angiographic coronary artery disease. AmJ Cardiol 1991;67:479-83.

19. Scanu AM. Lipoprotein(a). A genetic risk factor forpremature coronary heart disease. JAMA1992;267:3326-329.

20. Schreiner PJ, Morrisett JD, Sharrett AR, Patsch W,Tyroler HA, Wu K, et al. Lipoprotein(a) as a risk factorfor preclinical atherosclerosis. Arterioscler Thromb1993;13:826-33.

21. Edelberg JM, Pizzo SV. Lipoprotein(a) inhibitsplasminogen activation in a template-dependentmanner. Blood Coag Fibrinol 1991;2:759-64.

22. Loscalzo J. Lipoprotein(a). A unique risk factor foratherothrombotic disease. Arteriosclerosis1990;10:672-79.

23. Manninem V, Tenkanem L, Koshkinen P, HuttunenJK, Manttari M, Heinonen OP, et al. Joint effects ofserum triglyceride and LDL cholesterol and HDLcholesterol concentrations on coronary heart diseaserisk in the Helsinki Heart Study. Implications fortreatment. Circulation 1992;85:37-45.

24. Assmann G, Schulte H. Relation of high-densitylipoprotein cholesterol and triglycerides to incidenceof atherosclerotic coronary artery disease. ThePROCAM Experience. Am J Cardiol 1992;70:733-37.

25. Criqui MH, Heiss G, Cohn R, Cowan LD, SuchindranCM, Bangdiwala S, et al. Plasma triglyceride level andmortality from coronary heart disease. N Engl J Med1993;328:1220-225.

26. NIH Consensus Development Panel on Triglyceride,High-Density Lipoprotein, and Coronary HeartDisease. Triglyceride, high-density lipoprotein andcoronary heart disease. JAMA 1993;269:505-10.

27. Report of the National Cholesterol Education ProgramExpert Panel on Detection, Evaluation and Treatmentof High Blood Cholesterol in Adults. Arch Intern Med1988;148:36-69.

28. The Expert Panel on Detection, Evaluation andTreatment of High Blood Cholesterol in Adults.Summary of the Second Report of the NationalCholesterol Education Program (NCEP). JAMA1993;216:3015-3023.

29. Stampfer MS, Sacks FM, Salvini S, Willett WC,Hennekens CH. A prospective study of cholesterol,apolipoproteins and the risk of myocardial infarction.N Engl J Med 1991;325:373-81.

30. Berenson GS, Wattigney WA, Tracy RE, Newman WP III,Srinivasan SR, Webber LS, et al. Atherosclerosis of the aortaand coronary arteries and cardiovascular risk factors inpersons aged 6 to 30 years and studied at necropsy (TheBogalusa Heart Study). Am J Cardiol 1992;70:851-58.

31. Klag MJ, Ford DE, Mead LA, He J, Whelton PK, LiangKY, et al. Serum cholesterol in young men andsubsequent cardiovascular disease. N Engl J Med1993;328:313-18.

32. Zimetbaum P, Frishman WH, Ooi WL, Derman MP,Aronson M, Gidez LI, et al. Plasma lipids andlipoproteins and the incidence of cardiovasculardisease in the very elderly. The Bronx Aging Study.Arterioscler Thromb 1992;12:416-23.

33. Ettinger WH, Wahl P, Kuller LH, Bush TL, Tracy RP,Manolio TA, et al. Lipoprotein lipids in older people.Results from the Cardiovascular Health Study.Circulation 1992;86:858-69.

34. Donahue RP, Abbott RD, Bloom E, Reed DM, Yano K.Central obesity and coronary heart disease in men.Lancet 1987;1:821-24.

35. Kannel WB. Lipids, diabetes and coronary heartdisease: Insights from the Framingham Study. AmHeart J 1985;110:1100-107.

36. Lyons TJ. Glycation and oxidation. A role in thepathogenesis of atherosclerosis. Am J Cardiol1993;71:26B-31B.

132 Vol 17 No 2

37. Goff Jr DC, Shekelle RB, Katan MB, Gotto Jr AM,Stamler J. Does body fatness modify the associationbetween dietary cholesterol and risk of coronarydeath? Results from the Chicago Western ElectricStudy. Arterioscler Thromb 1992;12:755-61.

38. Denke MA, Sempos CT, Grundy SM. Excess bodyweight. An under recognized contributor to highblood cholesterol levels in white American men.Arch Intern Med 1993;153:1093-103.

39. Thompson PD, Cullinane EM, Sady SP, Flynn MM,Chenevert CB, Herbert PN. High density lipoproteinmetabolism in endurance athletes and sedentary men.Circulation 1991;84:140-52.

40. Fletcher GF, Blair SN, Bloomenthal J, Caspersen C,Chaitman B, Epstein S, et al. Statement on exercise.Benefits and recommendations for physical activityprograms for all Americans. Circulation1992;86:340-44.

41. Bonaa KH, Arnessan E. Association between heart rateand atherogenic blood lipid fractions in a population.The Tromso Study. Circulation 1992;86:394-405.

42. Curfman GD. The health benefits of exercise. Acritical reappraisal [Editorial]. N Engl J Med1993;328:574-76.

43. Kannel WB, D’Agostino RB, Belanger AJ. Fibrinogen,cigarette smoking and risk of cardiovascular disease.Insights from the Framingham Study. Am Heart J1987;113:1006-1010.

44. Smith WM. Treatment of mild hypertension. Resultsof a ten year intervention trial. US Public HealthService Hospitals Cooperative Study Group. Circ Res1977;40(suppl I):I-98-I-105.

45. The Hypertension Detection and Follow-up ProgramCooperative Group. Effect of stepped care treatmenton the incidence of myocardial infarction and anginapectoris. Five year findings of the HypertensionDetection and Follow-up Program. Hypertension1984;6(suppl I):I-198-I-206.

46. Kannel WB, Wilson P, Blair SN. Epidemiologicalassessment of the role of physical activity and fitnessin development of cardiovascular disease. Am HeartJ 1985;109:876-85.

47. Hespel P, Lijnen P, Fagard R, Van Hooj R, RosseneuM. Changes in plasma lipids and apoproteinsassociated with physical training in middle-agedsedentary men. Am Heart J 1988;115:786-92.

48. Amino JGC, Saad EA. Probabilidade e prevenção emCardiologia. Sociedade Brasileira de Cardiologia. Programade Educação Médica Continuada. Módulo II; 2003.

49. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P. Effect ofintensive compared with moderate lipid-loweringtherapy on progression of coronary atherosclerosis: arandomized controlled trial. JAMA 2004; 291:1071-80.

50. Bonetti PO, Lerman LO, Napoli C, Lerman A. Statineffects beyond lipid lowering – are they clinicallyrelevant? Eur Heart J 2003;24:225-48.

51. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH. Comparisonof intensive and moderate lipid lowering with statinsfollowing acute coronary syndrome. N Engl J Med2004; 350:1495-504.

52. Stenestrand U, Wallentin L. Early statin treatmentfollowing acute myocardial infarction and 1-yearsurvival. JAMA 2001; 285:430-36.

53. Topol EJ. Intensive statin therapy – a sea change incardiovascular prevention. N Engl J Med 2004;350:1562-564.

54. Kent SM, Coyle LC, Flaherty PJ, Mark-Wood TT, TaylorAJ. Marked low-density lipoprotein cholesterolreduction below current National CholesterolEducation Program targets provides the greatestreduction in carotid atherosclerosis. Clin Cardiol2004;27:17-21.

55. ALLIANCE. Aggressive LDL lowering in “real world”setting provides clinical benefit over usual care.Heartwire. Atherosclerosis. Disponível em:<http://www.theheart.org> Acesso em março 2004.

Prevenção Primária e Secundária da Aterosclerose: perspectivas ...

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