Présentation mémoire m2 scaf
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Transcript of Présentation mémoire m2 scaf
Modélisation chez l’adulte de la pharmacocinétique de la Ciprofloxacine
à partir de données de suivi thérapeutique
SCAF 08 octobre 2015 Officience
Olivier Mangin
EA7323 Evaluation thérapeutique et pharmacologie périnatale et pédiatriqueService de pharmacologie de l’hôpital Cochin
Ciprofloxacine
Anti-infectieux Large spectre & faible barrière génétiquePatients graves, fragiles, polymédiqués
Grande variabilité PK1:
pour une dose de 1 mg/kgAUC0-24h = 3.45 (0.89–16.11) mg/L.h
Cible PD connue : AUC0-24h/CMI >1252
1. Pea et al 20062. Forrest et al AAC 1993
Aux posologies actuelles, atteint-on des expositions suffisantes chez les patients adultes?
Qu’en est-il des insuffisants rénaux?
Un modèle PK était nécessaire chez l’adulte
Problématiques et objectifs
Méthodologie
1. Dosage de la cipro par HPLC-UV/Fluo
2. Modélisation par PK pop
– 77 patients non dialysés provenant de 3 CHU
– 173 dosages
3. Identification des s/s groupes sur/sous dosés
4. Simulation
– Posologies recommandées
– Nouvelles posologies
Courbe moyenne Ѳ
Erreur résiduelle ε, σ²
0 2 4 6 8 10 12
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
Sujet iParamètres individuels
Ka i , CL i Vd i
Pour le patient i au temps j : ε ij = Cobs ij - Cpred ijProportionnel : ε ij → N (0,σ²x C(θi, tj))
Paramètres d’un sujet « moyen »
Ka , Cl , Vd
Temps après administration (h)
Co
nce
ntr
atio
ns
du
méd
icam
en
t, (
mg
/L)
La pharmacocinétique de population
Variabilité inter-individuelle
η ,ω²
Pour le patient i : θi = μ x e ηi
ηi → N (0,ω²)
Médiane Range
Age 57 18-96
Poids 63,7 38-111
Dose/Kg/j 23,3 4,88-51,14
n %
SexeHommes 50 64
Femmes 27 36
Fonction rénale
>60mL/min 50 65
30-60mL/min 19 25
<30mL/min 8 10
VoieIV 14 19
PO 63 81
Réanimation 8 10
Caractéristiques de la population
Modélisation
Modèle bi-compartimental
IntestinCompartiment
central
Compartiment
périphérique
kaQ
CL
V1V2
IV
PO
VII exponentielle Erreur proportionnelle
RésultatsConcentrations standardisées observées et prédites
en fonction de la voie d'administration
0 5 10 15 20
0.2
0.5
1.0
2.0
5.0
10
.02
0.0
Temps (h)
Co
nce
ntr
atio
n (
mg
/L)
IV 400 mg x2/j
PO 750 mg x2/j
Tmax =1 (0,8-1,3)
T1/2β = 4,84 (2,22-12,71)
Paramètre Médiane RSE%
θKa (h-1) 0,522 31
θCl (L/h) 33,5 23
θVc (L) 42,9 32,6
θVp (L) 168 39,6
θQ (L/h) 42,9 40,9
θBiodisp (%) 51,2 23
θCockcroft 0,636 17,6
θRéanimation 0,588 25,9
θSexe 0,759 12,1
ωCl 0,437 21,4
σProp 0,433 15,1
Paramètres du modèle
69 +/- 72
28,6 +/- 5,71
174,3 +/- 32
1 Drusano et al AAC 1986 12 Drusano et al AAC 1986 2
Graphique diagnostique & PC-VPC
0 2 4 6 8 10
05
10
15
20
PRED
DV
Intpt -0.239, Slope 1.21, r 0.774
0 2 4 6 8 10
-20
24
68
10
PRED
RE
S
Intpt -0.239, Slope 0.212, r 0.209
0 2 4 6 8 10
-20
24
6
PRED
WR
ES
Intpt 0.365, Slope -0.0989, r -0.108
0 5 10 15 20 25
-20
24
6
T1
WR
ES
Intpt -0.14, Slope 0.0592, r 0.245
.
0.5 15.0
07
Hour
CP
mg
/L
sim
File:s
imcip
roadulte
02
04
06
08
01
00
Probabilité d'atteindre la cible (PTA)
pour les posologies recommandées chez l'adulte
CMI (mg/L)
Pro
ba
bilité
AU
C0
-24
/CM
I>1
25
(%
)
0.032 0.064 0.125 0.25 0.5 1 2 4
CMI
critique S
CMI
critique R
02
04
06
08
01
00
Probabilité d'atteindre la cible (PTA)
pour les posologies recommandées chez l'adulte
CMI (mg/L)
Pro
ba
bilité
AU
C0
-24
/CM
I>1
25
(%
)
0.032 0.064 0.125 0.25 0.5 1 2 4
CMI
critique S
CMI
critique R
• Exposition insuffisante en IV comme en PO
• Exposition la plus importante pour une administration IV
• Pas de donnée de toxicité pour une dose supérieure aux recommandations 400 mg x 3 en IV
• Exposition de référence : celle obtenue avec 400 mg x 3 en IV
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
recommandations IVA
UC
[0-2
4h]
(mg.h
/L)
1200mg/j 800mg/j 400mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
recommandations PO
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
1500mg/j 500mg/j 500mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
propositions IV
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
1200mg/j 600mg/j 600mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
propositions PO
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j
400mg x3/j
1 2 3
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
recommandations IV
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
1200mg/j 800mg/j 400mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
recommandations PO
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
1500mg/j 500mg/j 500mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
propositions IV
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
1200mg/j 600mg/j 600mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
propositions POA
UC
[0-2
4h]
(mg.h
/L)
3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j
400mg x3/j
1 2 3
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
recommandations IVA
UC
[0-2
4h]
(mg.h
/L)
1200mg/j 800mg/j 400mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
recommandations PO
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
1500mg/j 500mg/j 500mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
propositions IV
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
1200mg/j 600mg/j 600mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
propositions PO
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j
400mg x3/j
1 2 3
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
recommandations IV
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
1200mg/j 800mg/j 400mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
recommandations PO
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
1500mg/j 500mg/j 500mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
propositions IV
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
1200mg/j 600mg/j 600mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
propositions POA
UC
[0-2
4h]
(mg.h
/L)
3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j
400mg x3/j
1 2 3
• Exposition insuffisante en IV comme en PO
• Exposition la plus importante pour une administration IV
• Pas de donnée de toxicité pour une dose supérieure aux recommandations 400 mg x 3 en IV
• Exposition de référence : celle obtenue avec 400 mg x 3 en IV
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
recommandations IVA
UC
[0-2
4h]
(mg.h
/L)
1200mg/j 800mg/j 400mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
recommandations PO
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
1500mg/j 500mg/j 500mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
propositions IV
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
1200mg/j 600mg/j 600mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
propositions PO
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j
400mg x3/j
1 2 3
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
recommandations IV
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
1200mg/j 800mg/j 400mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
recommandations PO
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
1500mg/j 500mg/j 500mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
propositions IV
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
1200mg/j 600mg/j 600mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
propositions POA
UC
[0-2
4h]
(mg.h
/L)
3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j
400mg x3/j
1 2 3
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
recommandations IV
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
1200mg/j 800mg/j 400mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
recommandations PO
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
1500mg/j 500mg/j 500mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
propositions IV
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
1200mg/j 600mg/j 600mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
propositions PO
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j
400mg x3/j
1 2 3
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
recommandations IV
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
1200mg/j 800mg/j 400mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
recommandations PO
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
1500mg/j 500mg/j 500mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
propositions IV
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
1200mg/j 600mg/j 600mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
propositions PO
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j
400mg x3/j
1 2 3
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
recommandations IVA
UC
[0-2
4h]
(mg.h
/L)
1200mg/j 800mg/j 400mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
recommandations PO
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
1500mg/j 500mg/j 500mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
propositions IV
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
1200mg/j 600mg/j 600mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
propositions PO
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j
400mg x3/j
1 2 3
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
recommandations IV
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
1200mg/j 800mg/j 400mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
recommandations PO
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
1500mg/j 500mg/j 500mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
propositions IV
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
1200mg/j 600mg/j 600mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
propositions POA
UC
[0-2
4h]
(mg.h
/L)
3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j
400mg x3/j
1 2 3
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
recommandations IV
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
1200mg/j 800mg/j 400mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
recommandations PO
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
1500mg/j 500mg/j 500mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
propositions IV
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
1200mg/j 600mg/j 600mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
propositions PO
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j
400mg x3/j
1 2 3
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
recommandations IV
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
1200mg/j 800mg/j 400mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
recommandations PO
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
1500mg/j 500mg/j 500mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
propositions IV
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
1200mg/j 600mg/j 600mg/j
>60mL/min 30-60mL/min <30mL/min
050
100
150
propositions PO
AU
C[0
-24h]
(mg.h
/L)
3000mg/j 1500mg/j 1500mg/j
400mg x3/j
1 2 3
02
04
06
08
01
00
Probabilité d'atteindre la cible (PTA)
pour les posologies proposées chez l'adulte
CMI (mg/L)
Pro
ba
bilité
AU
C0
-24
/CM
I>1
25
(%
)
0.032 0.064 0.125 0.25 0.5 1 2 4
CMI
critique S
CMI
critique R
02
04
06
08
01
00
Probabilité d'atteindre la cible (PTA)
pour les posologies proposées chez l'adulte
CMI (mg/L)
Pro
ba
bilité
AU
C0
-24
/CM
I>1
25
(%
)
0.032 0.064 0.125 0.25 0.5 1 2 4
CMI
critique S
CMI
critique R
+15%
02
04
06
08
01
00
Probabilité d'atteindre la cible (PTA)
pour les posologies proposées chez l'adulte
CMI (mg/L)
Pro
ba
bilité
AU
C0
-24
/CM
I>1
25
(%
)
0.032 0.064 0.125 0.25 0.5 1 2 4
CMI
critique S
CMI
critique R
+15%
02
04
06
08
01
00
Probabilité d'atteindre la cible (PTA)
pour les posologies proposées chez l'adulte
CMI (mg/L)
Pro
ba
bilité
AU
C0
-24
/CM
I>1
25
(%
)
0.032 0.064 0.125 0.25 0.5 1 2 4
CMI
critique S
CMI
critique R
+15%
Conclusions PK
• Biodisponibilité plus faible qu’attendue
• Covariables sur la clairance
– Fonction rénale
– Hospitalisation en réanimation
– Sexe
• Forte variabilité interindividuelle
• Possibilité de modéliser sur les données de TDM
Conclusions PD
1. Faire des dosages + CMI
2. Risque d’échec clinique avec des germes S
3. Modifier les posologies recommandées ?
Jusqu’où peut on augmenter les doses ?