Presentación de PowerPoint - Facultad de Medicina · Adherencia al epitelio ... • Deficiencia...
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INNATA ADAPTATIVA
PMAP/RRP Epitopes/TCR
y BCR
Línea
Germinal
Reordenamien
tos
No Expansión
Clonal
Expansión
Clonal
Fase
Temprana
Fase Tardía
No Memoria Memoria
No recirculan Recirculan
INMUNIDAD INNATA-INMUNIDAD ADAPTATIVA
Protección contra la infección
Adherencia al
epitelio
Penetración sub-
epitelial
Infección local de
tejidos
Flora Normal
Factores químicos
locales (ácidos grasos
antibacterianos, lisozima,
transferrina, lactoferrina,
defensinas, etc)
Factores físicos
(descamación,
secreciones,
oscilaciones ciliares,
movimiento
peristáltico, etc)
Fagocitos
(especialmente a
nivel alveolar)
Péptidos y proteínas
antibacterianas
Fagocitos
Células T
Células fagocíticas
(neutrófilos,
macrófagos,
dendríticas)
Mastocitos
Células NK
Complemento
Inicio de un proceso infeccioso
Activan linfocitos T naive poniendo en marcha la inmunidad adaptativa
Decodifican las propiedades del patógeno, definiendo el perfil de activación T: Th1, Th2 , Th17, Treg
Las CD emigran de
la piel por los
vasos linfáticos
aferentes.
Las CD
maduras
estimulan
a los linfocitos T.
Las CD
ingresan al ganglio
y
completan su
maduración
Las CD
capturan el Ag
y lo procesan
Linfocitos y linfa
retornan a la sangre
vía el ducto torácico
Linfocitos nativos
ingresan a los
ganglios linfáticos
desde la sangre
Ganglio
linfático
Tejido
periférico infectado
Corazón
Los antígenos llegan a los ganglios
linfáticos desde los sitios de infección
vía vasos linfáticos aferentes
Linfocitos y linfa
retornan a la sangre
vía el ducto torácico
Linfocitos nativos
ingresan a los
ganglios linfáticos
desde la sangre
Ganglio
linfático
Tejido
periférico infectado
Corazón
Los antígenos llegan a los ganglios
linfáticos desde los sitios de infección
vía vasos linfáticos aferentes
Respuesta Inflamatoria Aguda frente a la infección bacteriana
Células
EpitelialesQueratinocitosEndotelialesMastocitosMacrófagos NeutrófilosCélulas dendríticas
Mediadores solubles
Factores quimiotácticosFactores anafilácticosOpsoninasCitoquinasProteínas de fase aguda
Frente a una infección Viral
Interferones de tipo I
Células NK
Células dendríticas plamacitoides
Células dendríticas
¿Cómo es reconocida la presencia de un virus?
¿Cómo los detectamos?Mediante dos sistemas de receptores
TLRsTLR3, TLR7, TLR8, TLR9
RLRs (helicasas)RIG-1, MDA5
Fundamentalmente a través de la detección de sus ácidos nucleicos
Producción de interferones
Célula infectada
Interferón-
FUNCIONES
Células vecinas refractarias a la infección viral
Activan a células NK
Incrementan la expresión de moléculas de
histocompatibilidad (CMH) de clase I
Incrementan la presentación antigénica a través de moléculas
CMH Clase I
Son producidos en respuesta a la infección viral por diferentes
tipos celulares: epiteliales, fibroblastos, células parenquimatosas,
algunas células del sistema inmune, etc.
• Sus acciones biológicas son mediadas a través de un receptor,
común para los interferones y
Células Dendríticas Plasmacitoides
Componen el 0.2-0.8% de las células
mononucleares de sangre periférica
Expresan TLR 7 y 9 a través de los cuales
reconocen DNA y RNA virales
Expresan una extraordinaria capacidad para
producir interferones de tipo I
Se ubican en sangre periférica, órganos
linfáticos secundarios y también en tejidos
periféricos (puertas de entrada)
Relevantes en etapas tempranas de infecciones virales
Células dendríticas plasmacitoides
La interacción de los interferones y con su
receptor resulta en la transcripción de más
300 genes diferentes (ISGs), responsables de
inducir un “estado antiviral” en las células
infectadas y en células vecinas
Efectos anti-virales de los interferones
COMPLEMENTO
INFLAMACION OPSONIZACION
CITOTOXICIDAD POTENCIACION DE LA
RESPUESTA B
C3b
C5-C9C3bi y
productos
degradación
C3a
C5a
Infección bacteriana
VIA CLASICA VIA LECTINAS VIA ALTERNA
Complejo Ag-AC Unión de la lectina de unión a manosa a carbohidratos ricos en manosa de microorganismos
SUP. MICROORGANISMO
MEDIADORES INFLAMACIÓN,
RECLUTAMIENTO FAGOCITOS
Remoción complejos iunes.
MBP
C3a,C5a
B,D,PC3
C3b
ComponentesTerminales
C5b, C6, C7,C8 y C9
OPSONIZACION
REMOCION DEL MICROORGANISMO
COMPLEJO ATAQUE LITICO
VIAS DE ACTIVACIÓN DEL SISTEMA COMPLEMENTO
Inhibidores del sistema Complemento
Componente Mecanismo de acción
Solubles
C1 INH Disocia a C1r y C1s del complejo C1 activado e inhibe C1s
C4BP Une C4b y bloquea la formación de la C3 convertasa de la vía clásica. Permite la escisión e inactivación de C4b por Factor I
Factor H Une C3b y bloquea la forma formación de la C3 convertasa de la vía alterna. Permite la escisión e inactivación de C3b por Factor I
Factor I Escinde e inactiva a C3b y C4b
Inactivador de anafilotoxinas
Escinde residuos aminoterminales de C3a y C5a, generando fragmentos con una actividad tres órdenes de magnitud menores
Asociados a membrana
CR1 Se une a C3b y C4b e inhibe la formación de la C3 convertasa de ambas vías. Acelera la disociación de ambas C3 convertasas. Permite al Factor I inactivar a C3b y C4b
DAF Se une a C4b y C3b depositado sobre células propias inhibiendo la interacción de C4b con C2 y la de C3b con el factor B
MCP Se une a C4b y C3b depositado sobre células propias y las torna susceptibles de inactivación por el factor I
CD59 Inhibe el ensamblado del complejo de ataque lítico
Asociación de algunas deficiencias de Complemento y enfermedad
• Deficiencia absoluta de C3:– infecciones severas recurrentes con riesgo de vida
con microorganismos encapsulados; – enfermedades vasculares del colágeno por
depuración deficiente de complejos inmunes
• Deficiencias de C1-C4: infecciones recurrentes por Streptococcus pneumoniae, inadecuadas respuestas humorales, enfermedades autoinmunes.
• Deficiencias de C5-C9: Susceptibilidad marcadamente incrementada a infecciones con N. meningitidis.
• Deficiencia en MBL (lectina unión a manosa) susceptibilidad incrementada a infecciones con S. cerevisiae y bacterias encapsuladas como N. meningitides y S pneumoniae
Mecanismos de reconocimiento de la inmunidad innata
RFc
RRP
Rc para componentes
del complemento
Receptores de reconocimiento de patrones: reconocen motivos moleculares conservados (PAMP)
Receptores para el fragmento Fc de la IgG
Receptores para complemento
Los RRP (receptores de reconocimiento de patrones) reconocen PMAP (patrones moleculares asociados a patógenos)
Características de los PMAP
son patrimonio de los patógenos pero
no de sus huéspedes
son esenciales para la sobrevida o
patogenicidad del microorganismo
son estructuras invariantes
compartidas por clases enteras de
patógenos (conservadas
evolutivamente)
Ejemplos de PMAP
LPS
Peptidoglicano
Acido lipoteicoico
manosa de oligosacáridos microbianos
DNA conteniendo motivos CpG no metilados
ARN doble cadena
etc
Fagocitosis y destrucción de
microorganismos
Función desempeñada mayoritariamente
por los neutrófilos
Mecanismos microbicidas que no involucran al oxígeno (oxígeno-independientes)
Mecanismos microbicidas que involucran la producción de intermediarios reactivos del oxígeno (oxígeno-dependientes)
Mecanismos de destrucción de microorganismos fagocitados
Péptidos antimicrobianos(defensinas, cathelicidinas)
• Son péptidos catiónicos (en gral. 29-35 amino acidos)
• Interactúan fuertemente con fosfolípidos acídicos desestabilizando osmóticamente a los microorganismos
Mecanismos independientes del oxígeno
Rol del macrófago en el desarrollo
de la respuesta inflamatoria
El macrófago activado por los microorganismos
secreta citoquinas y quimioatractantes
Citoquinas Quimioatractantes
IL-1, IL-6, TNF IL-12, IL-18 IL-8 LTB4
• Aumento de expresión de moléculas
de adhesión
Extravasación leucocitaria
• Aumento de la permeabilidad vascular
Incrementado ingreso de componentes del complementos, Igs, proteínas de fase
aguda
Drenaje incrementado a los ganglios linfáticos
• Activación de células NK • Reclutamiento de neutrófilos
al foco inflamatorio
Efectos locales
Respuesta inflamatoria
El macrófago activado por los microorganismos secreta
citoquinas que también ejercen efectos sistémicos
Citoquinas
IL-1, IL-6, TNF IL-12, IL-18
Activación de células NK
Efectos sistémicos
MEDULA OSEA
HIGADO
HIPOTALAMO
Síntesis de Proteínas de Fase Aguda
Movilización de neutrófilos
Aumento de la temperatura corporal
Inducción de la
diferenciación
de células T
CD4 al fenotipo
TH1Respuesta de fase aguda
La membrana plasmática no sufre pérdida de la integridad o alteraciones en su permeabilidad. La misma se caracteriza por la presencia de dos procesos: Flip-Flop
Zeiosis
Alteraciones morfológicas observadas
en las células apoptóticas
Zeiosis
Fosfatidilserina
Flip-Flop
Célula viable Célula apoptótica
Alteraciones morfológicas observadas
en las células apoptóticas
Disminución en el tamaño celular
Colapso nuclear: marcada condensación de la cromatina
Neutrófilos
viables
Neutrófilos
apoptótico
Un perfil de activación
alternativo para los
macrófagos
Citoquinas: IL-10, TGF-beta + factores
que contribuyen a la reparación tisular
Promoción del desarrollo tumoral??
En respuesta a fenómenos
inflamatorios, las CD migran
desde la periferia a los
ganglios linfáticos y maduran
en el recorrido…….Migración
contínua de CD inmaduras
que han endocitado
fragmentos de células propias
apoptóticas….Tolerancia
Las CD en el ganglio
representan la progenia de
aquellas presentes en la
periferia….en ausencia de
inflamación en la periferia el
50% de las CD presentes en
el ganglio provienen de
progenitores presentes en
sangre
¿Qué es lo que no sabemos?
1. Cómo integra la CD, presente en el foco
inflamatorio, las diversas señales indicativas de la
existencia de un proceso de injuria a fin de adquirir
un perfil funcional particular?
2. Existe un subset de CD especializadas en la
mediación de una actividad tolerogénica?
3. Cuál es la función de las CD presentes en los
OLS provenientes no de periferia sino de
precursores circulantes?
4. Cual es el destino de las CD luego de haber
presentado el antígeno a los linfocitos T naive?
5. Como se deben primar a las CD “in vitro” de
modo de obtener vacunas a CD dotadas de un
mejor perfil terapéutico?