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TÍTULO/ TITLE
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Principales retos y limitaciones de la biopsia líquida
• Estandarización pre-analítica
• Validación analítica
• Reducir costes y tiempo de respuesta
• Aumentar la cobertura de biomarcadores (NGS)
• Demostrar validación y/o utilidad clínica
• Aprobación regulatoria
• Guías y reembolso
• Acceso equitativo
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Principales retos y limitaciones de la biopsia líquida
1. Biomarcadores con validación/utilidad clínica en tejido 2. Aplicación de la Biopsia Líquida en nuevas indicaciones
Validación analítica de B.L. y estudios de concordancia con tejido Estudios clínicos para demostrar validación/ utilidad clínica
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Principales retos y limitaciones de la biopsia líquida
1. Biomarcadores con validación/utilidad clínica en tejido
Validación analítica de B.L. y estudios de concordancia con tejido
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Falsos negativos
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Estandarización
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La Hematopoyesis Clonal
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Ann Oncol 2018
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Cuando hay diagnóstico y falta tejido
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ctDNA? (en próxima edición?)
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Clinical features
liver metastasis
peritoneal, lymph nodes,
or lung metastasis
resection of primary tumor
metacronic metastatic disease
previous chemotherapy
Montagut, Tsui & Diaz. Ann Oncol 2018
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Correlación 85% RAS expandido en tejido vs. ctDNA
¿Correlación global 85%? • Excluyendo ctDNA no concluyente 93%
• Excluyendo ctDNA no concluyente y
metástasis hepáticas 97% ¿Qué niveles de RAS en ctDNA predicen resistencia?
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Gen Como se están financiando?
EGFR Roche, AstraZeneca*
RAS expandido Merck, Amgen*
BRAF **
Otros genes, NGS (paneles) ?**
*Selección de centros dependiente de la industria farmacéutica **Fondos de investigación de los servicios
¿Reembolso? ¿Equidad?
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Ejemplos de Plataformas comerciales NGS
¿Como se están financiando?
Guardant Health Investigación, ensayos clínicos, privado, casos seleccionados en algunos hospitales Foundation Act (Roche Farma)
Avenio (Roche DX)
¿Indicaciones? ¿Reembolso?
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Principales retos y limitaciones de la biopsia líquida
2. Aplicación de la Biopsia Líquida en nuevas indicaciones
Estudios clínicos para demostrar validación/ utilidad clínica
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Aplicaciones potenciales de la biopsia líquida
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Utilidad Clínica (cambio de práctica, biomarcador
‘accionable’)
Estandarización Guías Acceso - Reembolso? Recordar: HER2, RH Plataformas mama
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Cortesía de Xavier Castells
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I García-Murillas
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I García-Murillas
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I García-Murillas
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Liquid biopsy to assess early clinical response:
Clinical Challenges
2. Dynamics of RAS emergence during anti-EGFR therapy: What RAS mutation percentage is clinically relevant to predict early relapse?
TTD PLATFORM-B trial
1. Early quantification of ctDNA correlates with response to chemotherapy – but should chemotherapy be switched at the time of molecular progression?
Cortesía de Clara Montagut
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Aim: To assess the clinical relevance of monitoring RAS, BRAF and EGFR ECD mutations by liquid biopsy from RAS wt mCRC patients treated with cetuximab-based therapy
Diagnosis During treatment Progression Post-progression
Plasma
sample
Tumor
sample
Monthly Baseline +3 / +6 months End
of treatment
AIM1: Baseline RAS tissue/plasma correlation AIM2: Clinical impact of emergence of RAS mutations at week+4 and week+8
Cortesía de Clara Montagut
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Diseño del estudio DYNAMIC-III para evaluar el papel del ctDNA
en el tratamiento con quimioterapia adyuvante en cáncer de
colon estadio III
Cortesía de Clara Montagut
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Stag
e II
I/II
(hig
h-r
isk)
C
olo
n C
ance
r
Post Surgery LB
(4-5 weeks)
N=140
LB ctDNA +
LB ctDNA -
Expected 35%
N=50
N=90
FOLFOX/CAPOX 3 months
5FU-LV 6 months
LB ctDNA +
LB ctDNA -
LB ctDNA +
FOLFIRI +/- AntiEGFR
Treat as 2nd line Regimen for
Metastatic Disease
FOLFOX +/- AntiEGFR
Treat as 1st line Regimen for
Metastatic Disease
Post-Adjuvant
LB
Interim LB at 2 months
FUP at 3 months
Molecular Adjuvant
Molecular Metastatic
Lan
dm
ark
Bio
psy
N=12
N=30
N=20
1
2
LB ctDNA -
3
Positive Interim
LB
N=78
4
FUP at 6
months2
5
1. Collection for retrospective analysis
2. Or at interruption due to toxicity
Pre-Surgery
LB1
Other FUP1
Liquid Biopsy to detect MRD and guide adjuvant therapy in mCRC Pegasus-0 Trial
Cortesía de Clara Montagut
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PEGASUS a targeted therapy adjuvant maintenance trial
1350 Stage III (HR II?) CRC
surgery
ctDNA + (MMRD+) ctDNA- [MMRD – (TRUE/FALSE -)]
ADJUVANT FOLFOX (3 or 6 months according to patient/physician choice )
ADJUVANT MAINTENANCE FUP w/LB
1. RAS+ Folfiri (+/- beva) 2. BRAF+: triplet 3. HER2:
lapatinib+trastuzumab/ 4. MSI: antiPD1 5. WT: CET OR FOLFIRI+CET
Random 2:1
LB ARM FUP ARM
FUP w/LB
LB @ end of FOLFOX
INTERVENTIONAL TBD POST HOC
N = 900 N = 450
N = 180 (circa 20 % 0F 900)
N = 90
LB POST HOC (+)
LB POST HOC (-) 4
mo
nth
s o
f tr
eatm
ent
Enrichment for selected genotypes on the basis of futility analysis
FFPE genotyping
LB @ 30 days from surgery (exploratory)
LB @ 4 mos. of maintenance For response analysis and
futility
POST HOC FFPE genotyping for futility
analysis
POST HOC FFPE genotyping for futility
analysis
N = 720
N = 360
Cortesía de Clara Montagut
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Biopsia líquida para inmunoterapia
Cortesía de Edurne Arriola
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Biopsia líquida para IT
No analiza en microambiente tumoral
La profundidad de lectura (depth) limita el número de secuencias
WES no aplicable por coste y TAT
Sensibilidad limitada con técnicas actuales
Necesidad de tomas de muestra regulares por cambios dinámicos
Técnicas requieren estandarización
Cálculo de TMB y MSI en biopsia líquida requiere validación
Valor clínico de monitorización necesita validación
Limitaciones Requerimientos
Cortesía de Edurne Arriola
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Siravegna, Cancer Cell 2018
Tracking genomic evolution in mCRC patients treated with HER2
blockade mutations of resistance are subclonal and
heterogeneous
Cortesía de Clara Montagut
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BRAF
~50%
KIT
Papillary:
BRAF 40-
70%
EGFR
KRAS
NRAS
BRAF~5-
10%
BRC
A1/2
15%
Metastatic melanoma
Metastatic thyroid
Metastatic serous
low-grade ovarian Metastatic colon EGF
R
15%
KRA
S
30%
ALK
ROS
RET
Lung cancer
Esencial desarrollar comités moleculares
Comité molecular de pulmón Comite molecular de colorectal
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Principales retos y limitaciones de la biopsia líquida
• Estandarización pre-analítica
• Validación analítica
• Reducir costes y tiempo de respuesta
• Aumentar la cobertura de biomarcadores (NGS)
• Demostrar validación y/o utilidad clínica
• Aprobación regulatoria
• Guías y reembolso
• Acceso equitativo