RibosaP

AMPGMP

RibosaP

Ribonucleosidos:Uridina

Citidina

Adenosina

Guanosina

Desoxiribonucleosidos:Desoxi- Citidina

Timidina

Desoxi- Adenosina

Desoxi-Guanosina

Ribonucleotidos:Monofosfato de Uridina UMP

“ de Citidina CMP

“ de Adenosina AMP

“ de Guanosina GMP

Desoxiribonucleosidos:Monofosfato de Desoxí-Citidina dCMP

“ de Timidina TMP

“ de Desoxi- Adenosina dAMP

“ de Desoxi-Guanosina dGMP

Importancia biomédica

Seres Humanos

Dieta

alto contenido de nucleoproteínas

no se incorporan de modo directo hacia los ácidos nucleicos de tejidos

SEPurinas y Pirimidinas.

Ácidos nucleicos

ATP

NADcoenzima A

análogos de purina o pirimidina inyectados

(p ej. fármacos anticáncer potenciales)

intermediarios anfibólicos

Biosíntesis de purina y pirimidina (NTP y dNTP) son eventos regulados con exactitud.En cantidades apropiadas, y en momentos que se ajustan a demanda fisiológica variable (p. ej., división celular).

Enfermedades de seres humanos

Purinas:

Gota, Síndrome de LeschNyhan

Deficiencia de adenosina desaminasa

Deficiencia de nucleósido purina fosforilasa.

Pirimidinas:

Son más rarasAcidurias oróticas.

Del CatabolismoDióxido de carbono, Amoniaco

b-Aalanina y γ- aminoisobutirato

(son muy hidrosolubles).

Ácido úrico (de baja solubilidad).

Trastorno genético de su catabolismo:

Aciduria β-hidroxibutírica (deficiencia tot oparcial de dihidropirimidina deshidrogenasa.

Fuentes de los átomos de nitrógeno y carbono del

anillo de purina. Los átomos 4, 5 y 7 (resaltados en

azul) se derivan de la glicina.

Dieta

Ácidos nucleicos

y nucleótidos

Poco o nada

DNARNA

No son esenciales

Después de su degradación en tracto intestinal Mononucleótidos

Absorbidos

Purinas Pirimidinas

Ác. Úrico Absorber o

Excretar en la orina

Compuestos inyectados se incorporan.

[3H] timidina inyectada hacia DNA (para medir la tasa de síntesis)

[NTP ] adecuadas a las funciones celulares y necesidad

fisiológica. Homeostasis.

Aumenta en: crecimiento o regeneración de tejido

(células se están dividiendo con rapidez).

Biosíntesis de nucleótidos purina

Todas formas de vida (exc. protozoarios parásitos).

Purinas Pirimidinas

Interm.anbibólicos

Los tres procesos que contribuyen a la biosíntesis de nucleótido purina son:

1. Síntesis a partir de intermediarios anfibólicos (síntesis de novo).

2. Fosforribosilación de purinas.

3. Fosforilación de nucleósidos purina.

Biosíntesis de purinas y su regulación.

1º. 5-fosforribosil 5pirofosfato (PRPP)

Tambien ntermediario en la biosínt. nucleótidos

pirimidina, NAD+ y NADP+.

11 reacc. enzimat. α-D-Ribosa 5-P Inosina monofosfato (IMP). La inosina monofosfato (IMP) se sintetiza a partir

de intermediarios anfibólicos

ADP

ATP

ADP

ATP

ADP

GDP.

ATP

GTP.

fosforilaciónoxidativa

GMP

AMP

IMP

Deficiencia de purina, (raros en humanos), por lo general reflejan una deficiencia de ácido fólico.

En la quimioterapia de cáncer se han usado compuestos que inhiben la formación de tetrahidrofolatos, … bloquean la síntesis de purina.

Azaserina (reacción ⑤,

Diazanorleucina (reacción ②),

6-mercaptopurina (reacciones ⑬ y ⑭) y

Acido micofenólico (reacción ⑭).

Bloquean la biosíntesis de nucleótido purina Fármacos antifolato o análogos de glutamina

Derivados del tetrahidrofolato contribuyen con los carbonos añadidos en las reacciones ④ y ⑩ .

Procariotas, un polipéptido diferente cataliza C/ reacción.

Eucariotas, Ez. son polipéptidos con múltiples actividades catalíticas, cuyos sitios catalíticos adyacentes facilitan la canalización de

intermediarios entre sitios.

Tres Ez. multifuncionales, en reacc. ③, ④, y ⑥; ⑦ y ⑧, y ⑩ y ⑪.

Fosforribosilación de purinas y nucleósidos purina.

Purinas (ribonucleósidos ydesoxirribonucleósidos)

Mononucleótidos

Incluye: “reacciones de recuperación” que requieren mucha menos energía que la síntesis de novo.

1º Fosforibosilación por PRPP, de una purina (Pu) libre Purina 5′mononucleótido (PuRP).

Transferencia de fosforilo desde ATP, por adenosina e hipoxantinafosforribosil transferasas

Adenina, Hipoxantina y Guanina en sus mononucleótidos.

Pu + PR-PP → Pu-RP + PPi

Pu-R + ATP → PuR-P + ADP

Segundo mecanismo de recuperación

Recuperación incluye: transferencia de fosforilo desde ATP hacia una purina ribonucleósido (PuR):

Adenosina y

Desoxiadenosina

AMP dAMP.

Adenosina cinasa

Cerebro humano < [PRPP glutamil amidotransferasa] (reacción②),así depende en parte de purinas exógenas.

Eritrocitos y Leucocitos polimorfonucleares no pueden sintetizar 5-fosforribosilamina, así, utilizan purinas

exógenas para formar nucleótidos.

Control del índice de la biosíntesis de novo de nucleótido purina.

PRPP sintasa

PRPP glutamilamidotransferasa

Inhibición por retroacción

La biosíntesis hepática de purina se encuentra estrechamente regulada

Biosíntesis de IMP es costosa desde PV energético.

Consume ATP, glicina, glutamina, aspartato y derivados de tetrahidrofolato reducidos.

Así, la regulación estrecha de la biosíntesis de purina en respuesta a necesidad fisiológica variable es una ventaja en cuanto a supervivencia.

El determinante de biosíntesis de purina nucleótido de novo es [PRPP];

ésta depende de la tasa de síntesis, utilización, degradación y regulación de PRPP.

La síntesis de PRPP depende de disponibilidad de ribosa 5fosfato y de PRPP sintasa (reacción② Fig. aquí).

Ez, inhibida por retroacción por AMP, ADP, GMP y GDP. Así [alta] de ellos es señal para un decremento general, fisiológicamente apropiado, de su biosíntesis .

Retroacción por AMP y GMP

Hígado purinas y nucleósidos purina para recuperación y para utilización por tejidos incapaces de su biosíntesis.

1º Regulación en el ámbito de la biosíntesis de PRPP.

Otros mecanismos regulan la conversión de IMP en ATP y GTP.

La retroacción por AMP inhibe la adenilosuccinato sintasa y el GMP inhibe la IMP deshidrogenasa.

Además,

la conversión de IMP en adenilosuccinato en ruta al AMP requiere GTP,

y la conversión de xantinilato (XMP) en GMP requiere ATP.

Así, esta regulación cruzada entre las vías de metabolismo de IMP sirve para equilibrar la biosíntesis de

purina nucleósido trifosfatos al disminuir la síntesis de un nucleótido purina cuando hay deficiencia del otro

nucleótido.

AMP y GMP también inhiben a la hipoxantinaguanina fosforribosiltransferasa, que convierte a la

hipoxantina y la guanina en IMP y GMP (figura), y el GMP inhibe por retroacción a la PRPP glutamil

amidotransferasa (figura).

Retroacción por AMP y GMP

AdenilosuccinatoSintasa

IMP deshidrogenasa

El 2′-hidroxilo de purina y pirimidina ribonucleótidos, es reducido por ribonucleótido reductasa dando los desoxirribonucleósido difosfatos (dNDP)

necesarios : para la síntesis de DNA como para la reparación del mismo.

El complejo enzimático sólo es funcional cuando las células están sintetizando de modo activo DNA.

La reducción necesita tiorredoxina, tiorredoxina reductasa y NADPH.

El reductor inmediato, tiorredoxina reducida, se produce por la NADPH: tiorredoxina reductasa.

La reducción de ribonucleósido difosfatos forma desoxirribonucleósido difosfatos

dAMP