UNIVERSIDAD

DE

EXTREMADURA

Departamento de Química Orgánica e Inorgánica

“Experimentación en Síntesis Orgánica”

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“Experimentación en Síntesis Orgánica”

3º de Ciencias Químicas

Curso 2009/10

Titulación: Ciencias Químicas

Centro: Facultad de Ciencias. Universidad de Extremadura.

Curso: Tercer Curso de Ciencias Químicas.

Carácter: Troncal.

Temporalidad: Segundo cuatrimestre

Fechas: Desde el 19 de Abril al 14 de Mayo de 2010.

Créditos: 7,5 Créditos Prácticos.

Área: Química Orgánica.

Departamento Responsable: Química Orgánica e Inorgánica.

Profesores Responsables: Martín Ávalos González y Reyes Babiano Caballero

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PROGRAMA DE LA ASIGNATURA

Primer Bloque

Sustitución nucleofílica alifática (I)

- Síntesis de 1-iodobutano

Sustitución nucleofílica alifática (II)

- Síntesis de cloruro de t-butilo

Eliminación

- Síntesis de ciclohexeno

Adición electrofílica a enlaces múltiples C-C:

- Síntesis de ciclohexanol

Segundo Bloque

Adición nucleofílica al carbonilo

- Síntesis de trifenilcarbinol

- Síntesis de ciclohexanoxima

Sustitución nucleofílica acílica

- Síntesis de acetato de isoamilo

Sustitución electrofílica aromática

- Síntesis de 3-nitrobenzoato de metilo

Tercer Bloque

Condensación aldólica

- Síntesis de dibenzalacetona

Alquilación de carbaniones

- Síntesis de n-butilmalonato de dietilo

Óxido-reducción

- Síntesis de bromoformo

Síntesis multietapas

- Síntesis de 4-bromo-2-nitroanilina

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A) ASPECTOS GENERALES

1) Conocimientos previos.

La asignatura ―Experimentación en Síntesis Orgánica‖ se imparte en el tercer curso de la Licenciatura en

Química al final del segundo cuatrimestre. En ella se realizan las síntesis que se estudian teóricamente en la

asignatura ―Química Orgánica‖, también de tercer curso y segundo cuatrimestre. Es, por tanto, conveniente

que los alumnos que se matriculen en esta asignatura estén también matriculados y asistan a las clases de

―Química Orgánica‖ y, que hayan superado la asignatura ―Química Orgánica Básica‖ de segundo curso y la

―Introducción a la Experimentación en Química Orgánica‖ en donde se imparten conocimientos previos

necesarios para esta asignatura.

2) Objetivos.

Objetivos Generales

Al superar la asignatura, los alumnos:

- Serán conscientes de los riesgos que implica el trabajo con sustancias orgánicas y conocerán la

forma de evitarlos.

- Conocerán la utilidad del material del laboratorio orgánico y su manejo en condiciones de

seguridad.

- Habrán desarrollado su capacidad de observación y serán capaces de registrar y describir

adecuadamente los hechos experimentales.

- Tendrán la capacidad de interpretar los hechos experimentales.

- Estarán capacitados para relacionar el diseño y condiciones experimentales con el correspondiente

mecanismo de reacción.

- Serán capaces de aplicar las técnicas fundamentales de trabajo en el laboratorio orgánico para

diseñar y realizar, en las condiciones adecuadas, un proceso de síntesis orgánica.

Competencias y destrezas teórico-prácticas

Tendrán destreza en el diseño y realización de síntesis orgánica de moléculas sencillas, lo que puede

concretarse en las siguientes competencias:

- El diseño de experimentos utilizando la bibliografía adecuada.

- La realización de cálculos previos a la realización del experimento así como del rendimiento del

proceso.

- La realización del montaje y puesta a punto del experimento utilizando el material y reactivos

necesarios para procesos sintéticos a temperatura ambiente y en condiciones de reflujo.

- Destreza para efectuar la elaboración del producto de la reacción así como su aislamiento y

purificación mediante técnicas tales como la extracción, destilación o recristalización.

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-Destreza para redactar y describir de forma adecuada todos los procesos realizados de forma que

sean reproducibles.

3) Metodología y Plan de Trabajo

La asignatura se impartirá en el laboratorio del Departamento de Química Orgánica e Inorgánica, en la

planta baja del edificio de Química (área de Química Orgánica). Tendrá una duración de 75 horas (7,5

créditos), en sesiones diarias de 16 a 20 h, durante el periodo establecido por la Facultad y que se

comunicará con antelación a los alumnos.

El manual completo de la asignatura, que incluye los guiones de cada experiencia, se pueden encontrar

en AVUEX (Aula virtual de la Universidad de Extremadura, en la dirección de correo electrónico:

http://campusvirtual.unex.es/zonauex/avuex/), y estará a disposición de los alumnos con antelación al inicio

del periodo de prácticas.

Si fuese posible, los alumnos trabajarán de forma individual y en caso contrario por parejas.

El Organigrama que se seguirá en las prácticas se muestra a continuación:

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Como en toda asignatura experimental, las destrezas y competencias se adquirirán principalmente en el

laboratorio. Eso ya garantiza que el estudiante será un agente activo de su propio aprendizaje, pero no sólo

en el aspecto manual: será responsabilidad suya llegar a cada sesión práctica con las líneas generales de su

trabajo y los conceptos teóricos implicados bien conocidos, de modo que su formación termine siendo la de

un químico que sepa en cada momento por qué, para qué y cómo dar cada paso experimental. Esta actitud

personal se acentuará progresivamente según se avance en el curso.

4) Evaluación de la asignatura

A lo largo del período de prácticas los alumnos llevarán diariamente un cuaderno de laboratorio que

entregarán al profesor en la semana siguiente a la de finalización de dicho periodo.

Se realizarán tres exámenes de conocimientos teóricos (uno por cada bloque de cuatro prácticas) justo

antes de realizar estas prácticas en el laboratorio. La nota media de estos tres exámenes será la calificación

teórica.

Finalizado el período de prácticas se realizará un examen de los aspectos experimentales.

La calificación por curso se obtendrá como la nota media de las calificaciones de los aspectos teóricos y

experimentales siempre que ambas notas sean iguales o superiores a 4. A esta nota se le sumarán hasta

dos puntos según la claridad y adecuación del cuaderno de laboratorio.

Los alumnos que no superen la asignatura por este procedimiento, o quienes habiéndola superado,

deseen mejorar su calificación, deberán presentarse al examen final de la asignatura, que se realizará en la

fecha que fije la Junta de Facultad. En este examen se preguntarán tanto aspectos teóricos como prácticos.

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5) Tutorías

Tutorías

Profesor Día de la semana Horario Lugar

Martín Ávalos González

Lunes De 12 a 13,30 h En el despacho del Profesor: Dpto.

Q. Orgánica e Inorgánica. Planta Baja

del edificio de Química (área de

Química Orgánica)

Martes De 12 a 13,30 h

Miércoles De 12 a 13,30 h

Jueves De 12 a 13,30 h

Reyes Babiano Caballero

Martes De 12 a 14 h En el despacho del Profesor: Dpto.

Q. Orgánica e Inorgánica. 2ª Planta

del edificio de Química (área de

Química Orgánica)

Miércoles De 12 a 14 h

Jueves De 12 a 14 h

Aunque las tutorias se realizarán como se indica en la tabla anterior, la propia naturaleza de la

asignatura, con un contacto prolongado entre alumnos y profesor, permiten que las propias sesiones de

prácticas tengan carácter de tutorías, pues las dudas que se planteen en el momento de realizar la práctica

deben solucionarse inmediatamente.

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B) MEDIDAS DE SEGURIDAD EN EL LABORATORIO

6) Gafas de seguridad

- Es obligatorio el uso de gafas de seguridad siempre que se encuentre en el recinto del laboratorio,

aunque no se realice ningún experimento en ese momento.

- No es aconsejable utilizar lentes de contacto ya que, en caso de accidente, pueden introducirse

partículas de reactivos o disolventes entre la lente y el ojo dañando a éste.

- En caso de que algún reactivo penetre en los ojos, se acudirá rápidamente al lavaojos más cercano, se

aclarará con agua abundante durante aproximadamente 5 minutos y se avisará al Profesor responsable.

7) Servicios de emergencia

- Es obligatorio conocer la localización y disponibilidad de todos los servicios: botiquín, lavaojos, duchas,

mantas ignífugas y extintores.

8) Incendios

- En un laboratorio de Química Orgánica se trabaja frecuentemente con disolventes inflamables (éter,

éter de petróleo, etanol, acetona, etc.), y siempre existe el riesgo de incendios. Por ello está terminantemente

prohibido fumar en el laboratorio, así como encender cualquier llama.

- Actualmente, todas las fuentes de calefacción disponibles en los laboratorios son eléctricas pero

pueden provocarse incendios por deflagración o explosión de vapores.

- Los líquidos inflamables no se calentarán nunca al fuego directo, ni en un vaso abierto.

- Antes de desmontar los aparatos en que se hayan utilizado disolventes, se esperará a que éstos hayan

alcanzado la temperatura ambiente.

- Los aparatos en que se calientan sustancias, con o sin desprendimiento gaseoso, no deben estar

completamente cerrados.

9) Extintores

- Es necesario conocer su funcionamiento antes de comenzar a trabajar en el laboratorio. El

procedimiento de manejo de extintores es el siguiente:

- Extraer el extintor de su soporte o emplazamiento.

- Desplazarse hasta el lugar del conato de incendio.

- Situarse en la proximidad del foco de incendio, asegurándose de que desde ese punto existe un

camino de repliegue ante una eventualidad. Si hay alguna corriente de aire en la zona del incendio colocarse

de espaldas al sentido de la corriente.

- La duración de un extintor es muy corta por lo que no se debe utilizar hasta estar junto al fuego.

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- No invertir el extintor.

- Retirar la anilla de seguridad.

- Sujetar la manguera con una mano y accionar la válvula de disparo con la otra.

¬ Dirigir el chorro de agente extintor hacia la base de las llamas, procurando mantener el extintor lo más

vertical posible (no es necesario mantenerlo en vilo; puede accionarse desde el suelo).

- Efectuar un movimiento de barrido en zig-zag de fuera hacia dentro. En el caso de fuego de

combustibles sueltos o líquidos inflamables, evitar que el chorro por el efecto de soplo y choque extienda la

superficie en ignición y/o provoque proyecciones de partículas inflamadas.

- Evitar que el chorro de agente extintor toque a las personas.

- En caso de extintores de polvo, evitar que éste caiga sobre el área incendiada en forma de llovizna.

- Después de la extinción, remover con cualquier elemento (un palo, una barra, etc.) los restos y

comprobar que el fuego se ha sofocado.

- Ventilar el local.

10) Reactivos

- Todos los reactivos deben ser manejados con cuidado. Se debe evitar el contacto con la piel. En caso

de que éste se produzca, se debe aclarar la parte afectada con agua abundante, y nunca se deben utilizar

disolventes orgánicos ya que pueden aumentar la absorción del reactivo en la piel.

- También debe evitarse al máximo la inhalación de vapores de compuestos orgánicos, particularmente

de disolventes aromáticos o clorados. Se debe utilizar la vitrina siempre que el profesor lo indique. Durante

su utilización hay que cerciorarse de su buen funcionamiento y de que permanece cerrada el mayor tiempo

posible.

- No se debe pipetear jamás con la boca ningún compuesto químico ni disolución; para ello se usan los

aspirapipetas.

- No se deben dejar nunca abiertas las botellas o recipientes con reactivos o disolventes.

- Está terminantemente prohibido comer o beber en el laboratorio.

11) Vertidos

- Los ácidos y bases fuertes y los disolventes orgánicos no se verterán nunca por los desagües, sino

que se almacenarán en unos bidones de plástico disponibles en el laboratorio. Se diferenciará entre

disolventes halogenados y no halogenados.

- No se deben arrojar al fregadero residuos sólidos (tapones, trozos de plato poroso) que puedan obturar

el desagüe, sino a la papelera.

- Los trozos de vidrio se depositarán en el contenedor adecuado para ello.

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C) TRABAJO EN EL LABORATORIO

12) Normas generales

- La indumentaria de los alumnos, profesores y personal técnico en los laboratorios debe ser la

adecuada y contener los elementos de protección individual (EPI) adecuados: cabellos recogidos, gafas de

seguridad, bata de laboratorio, guantes, calzado cómodo (no usar sandalias), etc.

- Cualquier incidencia que se produzca en el laboratorio, que afecte a la seguridad en el trabajo o a los

elementos de protección individual, deberá comunicarse inmediatamente al Coordinador de las Prácticas.

- Material que el alumno debe llevar al acudir al laboratorio.

- Bata de laboratorio

- Espátula de laboratorio

- Rotulador para vidrio

- Tijeras y un paño o bayeta de algodón

- Cuaderno de laboratorio (espiral, DIN A4)

- Guión de Prácticas completo

- Asistencia. El tiempo de permanencia en el laboratorio es limitado y hay que aprovecharlo. La ausencia

injustificada puede dar lugar al suspenso en la asignatura.

- Limpieza. El material de la taquilla debe estar siempre limpio. Es preferible guardarlo limpio al terminar

una sesión de prácticas, ya que de esta forma se encontrará listo para su utilización en la siguiente sesión.

- Cualquier sólido o líquido que se derrame, tanto por la mesa como por el suelo, deberá ser limpiado

inmediatamente. En caso de duda sobre el mejor método a seguir en cada caso, consulte al Profesor.

- Etiquetar adecuadamente los contenidos de los recipientes. Muchos compuestos orgánicos pueden

tener la misma apariencia y puede resultar peligroso confundirlos.

- No se deben introducir pipetas en las botellas o frascos generales de reactivos, para evitar el riesgo de

contaminación accidental. Se pone en un recipiente (vaso de precipitados) la cantidad aproximada de

reactivo que se vaya a necesitar, y se introduce en él la pipeta. De igual forma, los reactivos sobrantes nunca

se devolverán a sus recipientes originales. Es mejor, si ha sobrado mucho, pasar dicho reactivo a otro/a

compañero/a que pueda necesitarlo.

- El vidrio caliente tiene la misma apariencia que el frío. Hay que esperar a que se enfríe antes de

desmontar un aparato que se ha estado calentando.

- Es necesario tener mucho cuidado de que no entre nada en contacto (gomas de refrigerante, cordón

del enchufe, la propia mano) con una placa de calefacción en funcionamiento o recién apagada.

- Cuando se está realizando una extracción es conveniente guardar siempre las dos fases, hasta estar

seguro de que alguna de ellas no interesa.

- Al terminar el periodo de prácticas el material debe quedar limpio y ordenado, tanto el particular como el

de uso general.

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13) Preparación de las Prácticas

- Antes de acudir al laboratorio para comenzar una sesión de prácticas es preciso haber preparado la

práctica que se vaya a realizar ese día. Ello incluye haber leído el guión, comprendido el fundamento teórico

de la misma y realizado los cálculos previos (p.ej. para saber las cantidades exactas de los reactivos que se

van a necesitar para preparar una disolución).

- Durante el desarrollo de las prácticas, hay veces en las que es necesario esperar un determinado

tiempo antes de pasar al punto siguiente. Sin dejar nunca desatendido el experimento, se puede aprovechar

el tiempo para preparar elementos o material que se van a necesitar después (filtros de pliegues,

disoluciones, etc.), para limpiar material, para realizar cálculos, para preguntar dudas al Profesor, etc..

14) El cuaderno de laboratorio

- Durante la realización de cualquier trabajo en un laboratorio, es fundamental la utilización de un

cuaderno de laboratorio (al igual que otros materiales de laboratorio). No se debe confiar nunca en la

memoria para la retención de un dato u observación, ni emplear hojas sueltas para hacer anotaciones.

- Antes de entrar en el laboratorio se debe realizar una cierta preparación de la práctica, que redundará

en un ahorro posterior de tiempo. Las reglas generales de esta preparación previa son:

1. Leer cuidadosamente en el Guión de Prácticas el experimento que se va a realizar, identificando todo

el material y reactivos necesarios con el fin de familiarizarse con el material y el procedimiento experimental).

2. Buscar las propiedades físicas de los compuestos que se van a emplear, como el p.f., p. eb.,

densidades de líquidos, etc. (p.ej en el catálogo de Sigma-Aldrich, Fluka, Acros u otros proveedores,

disponibles también on-line).

3. Calcular los pesos moleculares de los reactivos y anotarlos en el cuaderno, bajo la reacción química

prevista.

- El cuaderno de laboratorio es el registro permanente de todo lo que se realiza en el laboratorio durante

el periodo de prácticas (ello implica que carece de sentido la acción de ―pasarlo a limpio‖ tras finalizar la

sesión de prácticas). Debe contener los detalles y documentación necesarios para que el mismo

experimento pueda repetirse posteriormente por otra persona. Por tanto, deben seguirse las siguientes

indicaciones:

1. Debe tratarse de un cuaderno auténtico (preferiblemente de espiral A4), no una serie de hojas sueltas

que después se grapan o sujetan.

2. Escribir a mano, en tinta, nunca en lápiz. Hacer correcciones si es necesario, pero cuidar de que el

cuaderno resulte legible. Fechar siempre lo anotado al comenzar cada sesión.

3. Se pueden incluir placas de cromatografía en capa fina, sujetándolas a la hoja de forma adecuada,

aunque también es admisible un dibujo a escala de la misma.

4. En cada práctica se comienza escribiendo el título, objetivo, ecuaciones químicas necesarias, datos

sobre los reactivos (pueden incluirse los de toxicidad) y una breve descripción del experimento).*

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5. Seguidamente se anotan los fenómenos acaecidos y las incidencias que se observen en el transcurso

del mismo.

6. Si se utiliza un aparato, se debe incluir un esquema del mismo.

7. Por último, se anotan los resultados obtenidos, los datos que han conducido a la caracterización

inequívoca del compuesto resultante y las conclusiones alcanzadas con los mismos. En todos los casos en

que se prepare mediante síntesis un compuesto, debe calcularse el rendimiento obtenido. Para ello, en

primer lugar, hay que calcular cual es el reactivo limitante; seguidamente se calcula el rendimiento máximo

de la reacción, y, por último, el rendimiento real en cada caso.

8. Si se trata de una síntesis por pasos, se calcula el rendimiento de cada uno de los pasos de la forma

señalada anteriormente. El rendimiento global del proceso es el producto de los rendimientos de cada uno de

los pasos.

9. Se incluirán, de forma clara y concisa, las explicaciones que se consideren oportunas para justificar

los errores o datos incorrectos, o que no se ajusten a lo esperado en un principio.

10. En todos los casos, los datos deben ir acompañados de sus unidades y con el número de dígitos

adecuado a la precisión con que se ha realizado la medida

15) Modelo de anotación en el cuaderno de laboratorio

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Primer Bloque

Sustitución nucleofílica alifática (I)

- Síntesis de 1-iodobutano

Sustitución nucleofílica alifática (II)

- Síntesis de cloruro de t-butilo

Eliminación

- Síntesis de ciclohexeno

Adición electrofílica a enlaces múltiples C-C:

- Síntesis de ciclohexanol

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Sustitución Nucleofílica Alifática (I)

El enlace entre átomos de carbono y otros elementos con mayor electronegatividad es polar, es

decir, el átomo de carbono está empobrecido electrónicamente, por ello, los compuestos con este tipo de

enlace son electrófilos y gran parte de su química involucra reacciones polares con bases y nucleófilos

enriquecidos electrónicamente.

Cuando estos compuestos reaccionan con un nucleófilo pueden sufrir o una sustitución del átomo

electronegativo por el nucleófilo o una eliminación para dar un alqueno. En el primer caso las reacciones se

denominan de sustitución nucleofílica alifática, ya que involucran la sustitución de un nucleófilo (ión cloruro,

hidroxilo, etc.) por otro.

R Y + Nu R Nu + Y

Las reacciones de sustitución nucleofílica alifática pueden transcurrir a través de dos mecanismos

posibles: SN1 y SN2.

Un ejemplo típico de sustitución nucleofílica bimolecular (SN2) lo encontramos en la sustitución

nucleofílica en haluros y tosilatos primarios y secundarios. Las reacciones siempre tienen lugar con inversión

de la configuración del centro estereogénico sobre el que se realiza la sustitución. Las cinéticas son de

segundo orden y obedecen una ecuación de velocidad del tipo:

v = k [RX][Nu:-].

OTosH

HAcO+ AcO

* *+ OTos

Las reacciones SN2 transcurren en una sola etapa, sin intermedios, en la que el nucleófilo atacante

se acerca por la cara opuesta a la de expulsión del grupo saliente, lo que explica tanto la inversión como la

cinética de segundo orden observadas.

En el estado de transición el nuevo enlace Nu─C se está formando al mismo tiempo que se rompe el

antiguo C─Y, de forma que la carga negativa se comparte entre el grupo que entra y el que sale. Los tres

enlaces restantes del carbono deben mantener una disposición plana y perpendicular a la dirección de los

grupos entrante y saliente, que forman entre si un ángulo de 180º.

Nu Y Nu Y Nu+

‡

+ Y

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Diversos factores pueden afectar a estas reacciones: la estructura del sustrato, el nucleófilo

atacante, el grupo saliente y el disolvente.

Recordemos que la velocidad de una reacción depende de G‡

, es decir, de la diferencia de energía

entre los reactivos y el estado de transición. Un cambio en las condiciones de reacción puede afectar de dos

formas a la magnitud de G‡

, bien alterando el nivel de energía de los reactivos o bien el del estado de

transición.

Los efectos estéricos del sustrato en la reacción SN2 son importantes. Los sustratos voluminosos

deben presentar un impedimento mayor al ataque de un nucleófilo que otros con sustituyentes menos

voluminosos. Las reactividades relativas para algunos sustratos son las siguientes:

H C

H

H

Br H3C C

H

H

Br H3C C

H

CH3

Br H3C C

CH3

CH3

H3C C

CH3

CH3

BrCH2Br

más reactivo menos reactivo

Vel. rel. 3.000.000 100.000 2.500 1 < 1

(metil) (primario) (secundario) (neopentil) (terciario)

Los haluros de metilo son los más reactivos en las reacciones SN2, seguidos de los primarios, tales

como etilo y propilo. Los secundarios dan reacciones muy lentas y los terciarios prácticamente no las dan.

Los haluros vinílicos y arílicos no reaccionan en absoluto, probablemente debido a factores

estereoelectrónicos, ya que el nucleófilo atacante tendría que aproximarse en el plano del doble enlace

carbono-carbono para tratar de efectuar el desplazamiento desde la cara opuesta a la que se encuentra el

grupo saliente.

Cualquier especie, ya sea neutra o cargada negativamente puede actuar como nucleófilo atacante si

tiene un par de electrones sin compartir (es decir, que sea una base de Lewis). El término nucleofilia es

impreciso, aunque la mayoría de los químicos usan la palabra nucleofilia cuando se refieren a la medida de

la afinidad de una especie por un átomo de carbono en la reacción SN2. La reactividad de un nucleófilo dado

puede cambiar algo de una reacción a otra. La nucleofilia exacta de una especie en una reacción dada

depende de la naturaleza del sustrato, de la identidad del disolvente e incluso de la concentración de los

reactivos:

Nucleófilo HS CN I CH3O HO Cl NH3 H2O

Vel. rel. 125 125 100 25 16 1.0 0.7 0.001

menos reactivomás reactivo

CH3Br + Nu CH3Nu + Br

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Cuando se comparan nucleófilos que tienen el mismo átomo atacante la nucleofilia va paralela a la

basicidad. El ión hidróxido, por ejemplo, es más básico y más nucleófilo que el agua. Esto es lógico ya que la

nucleofilia mide la afinidad de una base de Lewis por un carbono en una reacción SN2, mientras que la

basicidad mide la nucleofilia de las bases respecto al protón.

La nucleofilia aumenta generalmente al bajar en una columna de la tabla periódica. Así, HS- es más

nucleófilo que HO-, y el orden de reactividad de los haluros es I- > Br- > Cl- > F-.

Otra variable que puede afectar en gran manera a la reacción SN2 es la naturaleza del grupo

desplazado por el nucleófilo atacante, es decir, el grupo saliente. Como dicho grupo sale en la mayoría de las

reacciones SN2 con una carga negativa, es de esperar que los mejores grupos salientes sean aquellos que

mejor estabilicen la carga negativa. Además, como la estabilidad de un anión está relacionada con la

basicidad, también podemos decir que los mejores grupos salientes deberían ser las bases más débiles.

menos reactivomás reactivo

Grupo saliente TsO I Br Cl F HO , RO, H2N

Vel. rel. 60 30 10 0.2 0.001 ~ 0

La razón por la que aniones estables (bases débiles) son buenos grupos salientes se puede

entender a la vista del estado de transición, donde la carga está distribuída tanto sobre el nucleófilo atacante

como sobre el grupo saliente. Mientras mayor sea la estabilización de la carga por el grupo saliente, más

estable será el estado de transición y por ello más rápida será la reacción.

Et

HO Br

H Me

‡

Br

Et

HMe

HO

Et

MeH

+HO + Br

Los datos anteriores indican claramente que F-, HO-, RO- y H2N- no se desplazan por nucleófilos.

En otras palabras, los fluoruros de alquilo, alcoholes, éteres y aminas no dan reacciones SN2 en condiciones

normales.

Las velocidades de muchas reacciones SN2 resultan afectadas por el disolvente. Los mejores son

los disolventes apróticos polares, con fuertes momentos dipolares y sin grupos -OH o -NH.

Los disolventes próticos como el metanol y etanol pueden formar puentes de hidrógeno con el

nucleófilo, de forma que esta solvatación lo estabiliza fuertemente disminuyendo su reactividad hacia

electrófilos en reacciones SN2. Por el contrario, los disolventes apróticos polares favorecen las reacciones

SN2. Disolventes muy útiles son por ejemplo acetonitrilo, CH3CN; dimetilformamida (CH3)2NCHO (DMF);

dimetilsulfóxido, (CH3)2SO (DMSO); y hexametilfosforamida, [(CH3)2N]3PO (HMPA). Estos disolventes

solvatan a los cationes metálicos mucho más efectivamente que a los aniones nucleófilos. Por ello, los

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aniones no solvatados tienen una nucleofilia efectiva mayor en estos disolventes y las reacciones SN2

transcurren más rápidamente.

Disolvente HMPA CH3CN DMF DMSO H2O CH3OH

Vel. rel. 200 5.0 2.8 1.3 0.007 0.001

menos reactivomás reactivo

nBu Br + N3nBu N3 + Br

Los disolventes apróticos polares aumentan la velocidad de reacción en procesos SN2 afectando al

nivel energético del reactivo nucleófilo en lugar del nivel energético del estado de transición, es decir,

disminuyen G‡

ya que desestabilizan el nivel energético (aumentándolo) del nucleófilo.

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Síntesis de 1-Iodobutano

BrNaI

acetonaI

Procedimiento Experimental

Reactivos y disolventes:

- Yoduro sódico

- Bromuro de n-butilo

- Acetona

Se disuelven, en un matraz esférico de 250 mL, 9,0 g de NaI en 60 mL de acetona. Se añaden a

continuación 5,8 mL de bromuro de n-butilo y un trozito de plato poroso y se mantiene la mezcla a reflujo

durante 30 minutos. Se deja enfriar a temperatura ambiente y se añaden al matraz 60 mL de agua. La

mezcla se vierte en un embudo de decantación y se separa la capa de yoduro de n-butilo, que se lava a

continuación con dos porciones de 25 mL de agua. Después del último lavado, la capa orgánica se seca con

cloruro de calcio. Se filtra sobre un matraz tarado previamente para determinar el rendimiento.

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Sustitución Nucleofílica Alifática (II)

La reacción SN2 está favorecida por nucleófilos básicos como el ion hidróxido y, por el contrario,

disolventes próticos como el agua o el alcohol la inhiben. Es sensible a los impedimentos estéricos: los

sustratos primarios reaccionan rápidamente, los secundarios más lentamente y los terciarios son

prácticamente inertes al ataque posterior de un nucleófilo. Sin embargo, si se utilizan disolventes próticos

con nucleófilos no básicos bajo condiciones neutras o ácidas, los sustratos terciarios reaccionan a menudo

miles de veces más rápidos que los primarios o secundarios. Así, en la reacción de sustitución de alcoholes

con HX para dar haluros de alquilo, los alcoholes terciarios son los más rápidos y el metanol es el más lento:

R3COH (3º) > R2CHOH (2º) > RCH2OH (1º) > CH3OH

La misma tendencia se encuentra en muchas reacciones de sustitución cuando se calientan

sustratos con nucleófilos no básicos en disolventes próticos: los sustratos terciarios reaccionan mucho más

rápido que los primarios o secundarios, por ejemplo:

Sustrato (CH3)3CBr (CH3)2CHBr CH3CH2Br CH3Br

R-OH + HBrR-Br + H2O

Vel. rel. 1200 12 1 1

Las reacciones anteriores transcurren por un mecanismo de sustitución nucleofílica unimolecular

(SN1). La velocidad de estas reacciones es un proceso de primer orden: v = k [RX]. La observación de una

cinética de primer orden indica que sólo una molécula del sustrato está involucrada en la etapa limitante de

la velocidad, es decir, en la etapa lenta.

OH2

H3C

H3C

H3C

CH3

H3CCH3

Br

H3C

H3CH3C

OH

H3C

H3C

H3C

+ H3O+

++

lento

OH2

- Br

H2O

- H

A diferencia de lo que ocurre en la reacción SN2, en la que el grupo saliente es desplazado al mismo

tiempo que el nucleófilo se aproxima, la reacción SN1 tiene lugar a través de la pérdida del grupo saliente

antes de que se aproxime el nucleófilo. La formación del carbocatión es la etapa lenta, limitante de la

velocidad, y este ion es atrapado inmediatamente por el agua, en una etapa rápida, obteniéndose una

cinética de primer orden.

Las consecuencias estereoquímicas en el caso de una reacción SN1 deben ser diferentes de las

encontradas en las reacciones SN2. Como los carbocationes son planos, son aquirales. Luego si realizamos

una reacción con un solo enantiómero de un material de partida quiral y llegamos al carbocatión intermedio

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aquiral, el producto debe ser ópticamente inactivo. El carbocatión puede ser atacado igualmente desde

ambos lados del plano, obteniéndose una mezcla 50:50 de ambos enantiómeros, es decir, una mezcla

racémica.

Y Nu +Y

Nu

+Nu

50% : 50%

‡ Nu

La predicción de que las reacciones SN1 sobre sustratos ópticamente activos deberían llevar a

productos racémicos es exactamente lo que se observa. Sorprendentemente, sin embargo, sólo unos pocos

desplazamientos SN1 ocurren con racemización completa. La mayoría dan un pequeño exceso de inversión

(0-20%). Por ejemplo:

OH

Et

H3C

(CH2)3CH(CH3)2

Cl

Et

H3C

(CH2)3CH(CH3)2

+ HO

Et

(CH2)3CH(CH3)2

CH3

40% R (retención)

60% S (inversión)

(R)-6-cloro-2,6-dimetiloctano

H2O

CH3CH2OH

La situación es compleja y las razones para la pérdida de una racemización completa involucra

pares iónicos.

Los factores que favorecen los procesos SN1 son todos aquellos que disminuyen G‡, bien por

estabilización del estado de transición que lleva a la formación del carbocatión o bien aumentando el nivel

energético del reactivo. Y a la inversa, los factores que desaceleran la reacción son los que aumentan G‡,

ya sea desestabilizando el estado de transición conducente al carbocatión o rebajando la energía del

reactivo.

La posibilidad de que una reacción transcurra a través de un mecanismo SN1 depende críticamente

de la estructura del sustrato; así cuanto más estable sea el carbocatión que se va a formar, más rápida será

la reacción SN1. El orden de estabilidad de los carbocationes es el siguiente:

(CH3)3C+ > PhCH2+ CH2=CH-CH2

+ (CH3)2CH+ > CH3CH2+ > CH3

+

Más estable Menos estable

terciario bencílico alílico secundario primario metilo

El orden de estabilidad de los carbocationes sigue exactamente el orden de reactividad SN1 de los

haluros de alquilo y tosilatos. Los carbocationes bencílicos y alílicos son especialmente estables, ello es

-22-

debido fundamentalmente a la estabilización por resonancia. Los enlaces C-Cl bencílicos y alílicos son más

débiles (≈ 10 kcal/mol) que los enlaces saturados análogos y, por consiguiente, se rompen más fácilmente.

81 Kcal/mol 69 Kcal/mol 70 Kcal/mol

H3CH2C Cl H2C CH CH2 Cl PhCH2 Cl

Como el grupo saliente interviene en la formación del carbocatión en la etapa limitante de la

velocidad, cuanto más estable sea (es decir, menos básico) más rápida será la reacción. Por eso el orden de

la reactividad es:

TosO > I > Br > Cl H2O

Más reactivo Menos reactivo

Como el nucleófilo no interviene en la etapa limitante de la velocidad no juega ningún papel cinético.

Los disolventes ejercen gran influencia sobre las reacciones SN1 al igual que ocurre en las SN2, pero

no por las mismas razones. En el caso de estas últimas, el efecto del disolvente se debe a la estabilización o

desestabilización del nucleófilo. Sin embargo, en el caso de la SN1 el disolvente ejerce su efecto

estabilizando por solvatación el estado de transición.

Los disolventes polares como el agua, metanol, etanol, DMSO, etc. son buenos solvatantes, al

contrario de los menos polares como los éteres y la mayoría de los hidrocarburos.Por ello, las reacciones

SN1 tienen lugar mucho más rápidamente en disolventes polares que en los no polares:

(CH3)3CCl + ROH (CH3)3COR + HCl

Agua Etanol acuoso 80% Etanol acuoso 40% Etanol

Reactividad rel. 100 14 0.1 0.001

Más reactivo Menos reactivo

-23-

Síntesis de cloruro de t-butilo

Al igual que en la reacción SN2, el hidroxilo es un mal grupo saliente en reacciones SN1, el motivo no

es sólo debido a que la ionización implica la separación de cargas de distinto signo, sino que además se

trata de una especie muy básica. Por ello, la reacción SN1 a menudo se lleva a cabo bajo catálisis ácida, ya

que en estas condiciones una molécula de agua puede actuar como grupo saliente a partir de un alcohol

protonado. De esta forma se puede preparar un haluro de alquilo a partir de un alcohol terciario por reacción

con HBr o HCl.

Como ejemplo tenemos la síntesis del cloruro de terc-butilo por tratamiento del alcohol terc-butílico

con ácido clorhídrico concentrado:

(CH3)3COH + HCl (CH3)3CCl + H2O

El alcohol primero se protona y luego pierde agua para generar el carbocatión. La reacción posterior

de éste con el ion haluro da lugar al haluro de alquilo:

OH2

H3C

H3C

H3C

CH3

H3CCH3

+ H2OOH

H3C

H3C

H3C

+ HCl+

+ Cl

H3C

H3C

H3C

+ Cl- H2O

Cl

Procedimiento Experimental

Reactivos y disolventes:

- Alcohol terc-butílico, 30 g

- Ácido clorhídrico concentrado, 100 mL

En un embudo de decantación se ponen 30 g (0,40 moles) de alcohol terc-butílico y 100 mL de ácido

clorhídrico concentrado. Sin tapar, se mueve el embudo suavemente, dando al líquido un movimiento de

rotación. Después de un minuto aproximadamente, se tapa el embudo, se invierte y se abre la llave un

momento para igualar su presión con la exterior. Después se agita el embudo durante unos cinco minutos,

abriendo la llave de vez en cuando para evitar sobrepresiones en el embudo. Finalmente se coloca en un aro

y se deja en reposo hasta que las dos capas se separen y queden completamente claras.

La capa acuosa se decanta y se desprecia. Al cloruro de butilo terciario que queda en el embudo de

decantación se le añaden 40 mL de disolución saturada de bicarbonato sódico. El embudo de decantación

destapado se agita suavemente mediante un ligero movimiento circular hasta que cesa el fuerte

desprendimiento gaseoso. Entonces se tapa el embudo, se invierte cuidadosamente y se abre la llave un

instante para igualar la presión. Después se agita, al principio con suavidad y luego enérgicamente, abriendo

-24-

la llave con frecuencia para que salgan los gases. Finalmente se decanta la capa inferior y el cloruro de terc-

butilo que queda en el embudo se extrae con 30 mL de agua, separando después la capa inferior acuosa.

El cloruro de terc-butilo bruto se pasa a un erlenmeyer pequeño y se seca con cloruro cálcico hasta

que quede transparente y claro. El líquido se filtra en un embudo de pliegues y se transfiere a un matraz de

destilación pequeño y seco. La fracción que pasa entre 48 y 52 °C se recoge como cloruro de terc-butilo.1 Se

mide el volumen recogido y se calcula el rendimiento.

1 Debido al punto de ebullición tan bajo de este cloruro de alquilo, la destilación debe realizarse lentamente y el matraz colector deberá enfriarse exteriormente con agua y hielo.

-25-

ELIMINACIÓN

Las reacciones de eliminación son procesos que pueden sufrir numerosos compuestos orgánicos

bajo diferentes condiciones para originar moléculas insaturadas. Un ejemplo típico de reacción de

eliminación es la deshidrohalogenación, que implica una eliminación 1,2 de los elementos de un haluro de

hidrógeno. Se pierde un átomo de halógeno y uno de hidrógeno de un carbono adyacente al que pierde el

halógeno (de ahí el nombre de eliminación 1,2). El resultado final es la formación de un alqueno u olefina. El

reactivo requerido para efectuar esta transformación es una base, cuya función es extraer un hidrógeno en

forma de protón. El grupo saliente, en este caso el halógeno, abandona la molécula como ion halogenuro

llevando consigo su par de electrones.

C

X

C

H

C C + +

B

XH B

Aunque este esquema es general para muchas de las reacciones de eliminación que conducen a la

formación de alquenos, el proceso global puede constar de una o varias etapas. La secuencia de pasos es lo

que constituye el mecanismo de reacción, y de hecho son posibles varios mecanismos para las reacciones

de eliminación.

El objeto de esta práctica es llevar a cabo una reacción de eliminación importante: la deshidratación

de alcoholes. Mediante este proceso se elimina una molécula de agua para originar un alqueno. Sin embargo

la deshidratación requiere la presencia de un ácido y calor, y existen dos métodos generales para llevarla a

cabo: a) calentando el alcohol con ácido sulfúrico o fosfórico, y b) haciendo pasar el vapor del alcohol sobre

un catalizador, normalmente alúmina (Al2O3), a temperaturas elvadas. La alúmina funciona como un ácido de

Lewis, o por medio de grupos –OH en su superficie, como un ácido de Brønsted-Lowry. La facilidad de

deshidratación de los distintos tipos de alcoholes difiere considerablemente, siendo el orden de reactividad:

3˚ > 2˚ > 1˚

Así, ciertos alcoholes terciarios se deshidratan con enorme facilidad, e incluso para poder purificarlos

por destilación es necesario protegerlos de los vapores ácidos que se encuentran en cualquier laboratorio

común.

Para la deshidratación de alcoholes secundarios y terciarios, se acepta generalmente el siguiente

mecanismo. El paso (1) es una reacción ácido-base rápida entre el alcohol y el catalizador ácido para dar el

alcohol protonado y la base conjugada del ácido. En el paso (2), el alcohol protonado sufre una heterolisis

para generar un carbocatión intermedio y una molécula de agua. Finalmente en el paso (3), el carbocatión

cede un protón a la base para dar el alqueno.

-26-

C

H

C

OH

C C

(1) +

H2O

H A + AC

H

C

OH2

C

H

C

OH2

(2) +C

H

C

C

H

C(3) +

A

H A

En los pasos (2) y (3) es posible reconocer una eliminación 1,2. Sin embargo, a diferencia de la

deshidrohalogenación que es promovida por base y debe estar presente en cantidades molares, la

deshidratación es catalizada por ácidos. Se necesita un ácido para convertir el alcohol en la especie

protonada que puede perder la molécula de agua débilmente básica. En ausencia de ácido, la heterolisis

requeriría la pérdida de un ion hidroxilo fuertemente básico, un proceso bastante difícil. La misión del ácido

es transformar un mal grupo saliente (–OH) en uno mucho mejor (–+OH2). El ácido utilizado en el paso (1) se

regenera en el (3). Pero también, un ácido cataliza el proceso inverso: la hidratación de alquenos para dar

alcoholes. En las condiciones de deshidratación, el alqueno, que suele ser una sustancia bastante volátil, se

desprende de la mezcla de reacción, por lo que el equilibrio (3) se desplaza hacia la derecha y, como

consecuencia toda la secuencia de reacciones se fuerza hacia la eliminación.

-27-

Síntesis de ciclohexeno

La práctica de laboratorio que ilustra una reacción de eliminación es la reacción de deshidratación de

un alcohol secundario, el ciclohexanol, para producir ciclohexeno.

OH

+ H2OH3PO4

Procedimiento experimental

Reactivos y disolventes

- Ciclohexanol.

- Ácido fosfórico del 85%.

- Carbonato sódico.

- Bromo.

- Diclorometano

- Permanganato potásico.

En un matraz esférico se colocan 25 mL (0,25 mol) de ciclohexanol. Se añaden 6 mL de ácido

fosfórico del 85% y varios trocitos de porcelana porosa. El matraz se agita para mezclar las dos capas y se

acopla a un aparato de destilación en el que el matraz colector deberá enfriarse exteriormente con agua y

hielo.

La mezcla de reacción se calienta suavemente con una manta eléctrica de modo que el ciclohexeno

destile lentamente. La temperatura en la cabeza de destilación no debe rebasar los 100-105 ˚C. Continuar la

destilación hasta que sólo queden de 5 a 10 mL de líquido en el matraz.

El contenido del matraz colector se transfiere a un pequeño embudo de decantación y se extrae una

vez con una disolución de Na2CO3 al 10% (5 mL) y dos con una disolución saturada de NaCl (10 mL). La

fase orgánica se pasa a un matraz erlenmeyer y se seca sobre CaCl2 o Na2SO4 anhidros. El líquido se

separa por filtración con un embudo de pliegues sobre un matraz esférico. Se añaden al matraz unos trocitos

de plato poroso y se acopla un aparato de destilación simple y seco. El colector debe enfriarse en un baño de

agua-hielo, como antes. Recoger la fracción que destile entre 80 y 83 ˚C.

Identificación del ciclohexeno

La presencia del doble enlace del ciclohexeno puede ponerse de manifiesto mediante numerosos

reactivos. Así la adición de bromo a un alqueno (una reacción de adición electrofílica, que se discute en otra

práctica) genera el derivado dibromado correspondiente. Como tal vez ya sepa, la bromación del doble

enlace transcurre a través de un ion bromonio cíclico.

-28-

H

H

RR C C

R H

H RBr

C C

R

H

H

RBr

Br

Br2

Br

En este ensayo, 0,1 g (o bien 0,2 mL si se trata de un líquido) del compuesto se disuelven en 2 mL

de CH2Cl2, y se añade la disolución de bromo al 2% gota a gota (con agitación) hasta que el color del bromo

persista (utilícese un tubo de ensayo).

Un ensayo positivo de insaturación se dará cuando haya una desaparición del color anaranjado

típico del bromo sin evolución de bromuro de hidrógeno. Si esto último sucediera, el proceso que habría

tenido lugar sería una reacción de sustitución y no una adición. De todos modos, conviene saber que el

ensayo de bromo puede conducir a conclusiones erróneas, ya que no todos los compuestos olefínicos o con

insaturaciones adicionan bromo. Éste es el caso de los compuestos aromáticos cuya reacción típica es la

sustitución aromática electrofílica. Asimismo, cuando existen grupos electroatrayentes sobre los carbonos

del doble enlace, la reacción de adición puede ser muy lenta y en casos extremos estar impedida.

Un segundo ensayo muy sensible para la identificación de un alqueno es la reacción con

permanganato potásico (KMnO4). Una disolución de este reactivo cambia de color (de violeta a marrón) por

compuestos con dobles o triples enlaces. Esto se conoce como el ensayo de Baeyer para las insaturaciones.

En disoluciones acuosas diluidas y frías el producto principal es el 1,2-diol o glicol. Si la mezcla de reacción

se calienta, ocurre una oxidación adicional, que conduce finalmente a la ruptura de la cadena originando

compuestos carbonílicos.

+

OH

OH

MnO2

KMnO4

El ensayo de Baeyer puede realizarse de la siguiente manera: en 2 mL de agua se disuelven 0,1 g (ó

0,2 mL) del compuesto. Se añade entonces una disolución de KMnO4 al 2% gota a gota con agitación hasta

que el color del permanganato persista. Si el color no cambia en 1 minuto, deje el tubo de ensayo durante 5

minutos agitando vigorosamente de forma ocasional. Algunas veces la reacción puede ser poco clara; en

estos casos no se puede concluir que el compuesto en cuestión tenga una insaturación, ya que la reacción

podría deberse a alguna impureza.

-29-

ADICIÓN ELECTROFÍLICA A

ENLACES MÚLTIPLES C-C

Las reacciones de adición electrofílica a dobles y triples enlaces constituyen una de las herramientas

más versátiles de la síntesis orgánica ya que, dependiendo del electrófilo, es posible acceder a una amplia

gama de productos funcionalizados. Una reacción de adición electrofílica típica es la adición de haluros de

hidrógeno a alquenos o alquinos y, aparentemente, sigue el mismo mecanismo en ambos casos, es decir, a

través de un carbocatión intermedio. La diferencia estriba en que en el caso de un triple enlace el intermedio

es un catión vinílico (Esquema 1).

+ C C

H

C C1) H Z + Z

C C

H

2) + Z C C

H Z

Esquema 1. Mecanismo propuesto para la adición electrofílica a triples enlaces.

Los carbocationes vinílicos son aún menos estables que los alquílicos primarios, su formación por

heterólisis es también muy lenta. En el caso de la adición electrofílica a alquenos, la reactividad depende de

la estabilidad del carbocatión intermediario: cuanto más estable es éste, mayor es la velocidad de su

formación. Podría pensarse entonces que la adición a los alquinos es considerablemente más lenta que a los

alquenos. Sin embargo, la adición de ácidos próticos a los alquinos sucede a casi la misma velocidad que a

los alquenos. La razón se encuentra en la relación de la estabilidad de un carbocatión con el sustrato del cual

es generado. En reacciones de adición, los sustratos son alquenos y alquinos, y estos compuestos deben

servir como referencias de comparación para las estabilidades de los carbocationes: un alqueno para un

carbocatión saturado y un alquino para uno vinílico. En lo referente al sustrato del cual se genera cada uno

en una reacción de adición, ambos son de estabilidad similar. La subida energética de un alquino a un catión

vinílico es aproximadamente la misma que para un alqueno hasta un catión saturado (Figura 1). Tengase en

cuenta que al hacer esta comparación estamos utilizando el postulado de Hammond, que establece que en

reacciones endoergónicas el estado de transición puede ―asimilarse‖ al producto de reacción. Ello es lo que

nos permite hablar del carbocatión, que es un intermedio de reacción, en lugar del estado de transición.

Los alquenos y alquinos pueden hidratarse, es decir adicionar una molécula de agua. El proceso es

una adición electrofílica que transcurre a través de un carbocatión intermedio. A primera vista, sin embargo,

pudiera parecer que hay dos mecanismos diferentes puesto que el producto de hidratación de un alqueno es

un alcohol, mientras que la adición de agua a un alquino produce un compuesto carbonílico.

-30-

G

+

+

G

G

Figura 1. Diagrama cualitativo donde se muestra la similar diferencia de energía

existente entre alquenos y alquinos con sus carbocationes saturados ó vinílico.

La adición de agua a un alquino genera un alcohol vinílico (la orientación de la adición es tal, que en

un alquino terminal el átomo de hidrógeno va siempre al carbono terminal). Una estructura con un grupo –

OH unido a un doble enlace carbono-carbono se denomina enol (eno, por el doble enlace, y ol, por alcohol).

En general, cuando se intentan preparar compuestos con estructura enólica, se obtiene en cambio una

estructura cetónica (es decir, con un grupo C=O). Existe un equilibrio entre ambas formas, pero suele estar

desplazado hacia la forma cetónica (Esquema 2).

C C OH C OC

H

C C O C OC- H+

+ H+ - H+

+ H+

Esquema 2. Mecanismo propuesto para la tautomería cetoenólica.

Las transposiciones del tipo ceto-enol se producen fácilmente debido a la polaridad del enlace –O–H.

Un ion hidrógeno se separa sin dificultad del átomo de oxígeno para generar un anión que puede estar

deslocalizado con el doble enlace adyacente. Cuando se vuelve a tomar un ion hidrógeno del medio de

reacción, éste podrá unirse al oxígeno o al carbono del anión. En el primer caso, se volverá a separar de

nuevo con facilidad; pero la unión al carbono será mucho más fuerte y el hidrógeno se quedará en esa

posición dando la estructura cetónica. Como ya conoce, estas estructuras que difieren en la disposición de

los átomos, pero que existen en un rápido equilibrio se denominan tautómeros.

-31-

Síntesis de ciclohexanol

OHH2SO4

H2O

Procedimiento Experimental

Reactivos y disolventes

- Ciclohexeno.

- Ácido sulfúrico concentrado.

- Hidróxido sódico al 5 %.

- Disolución saturada de ClNa en agua

- Éter etílico.

En un vaso de precipitado colocar 5 g de hielo picado y añadir cuidadosamente el ácido sulfúrico

concentrado (15 mL). Enfriar la mezcla ácida a 0 ºC y trasvasarla a un embudo de decantación de 250 mL.

Adicionar 10 mL de ciclohexeno, tapar el embudo y agitar ventilando frecuentemente hasta homogeneidad.

(Si se calienta demasiado parar de agitar y esperar; no obstante si no hay calentamiento, la reacción no está

ocurriendo). Añadir otros 10 mL de ciclohexeno y agitar hasta homogeneidad. Dejar reposar 5 minutos y

pasar a un matraz de 250 mL. Diluir la mezcla con 70 mL de agua y calentar durante 5 minutos en baño de

agua hirviendo. Enfriar el matraz en baño de hielo. Transferir la mezcla fría a un embudo de decantación y

añadir 20 mL de éter etílico (se puede añadir sal para facilitar la separación). Separar la fase etérea y extraer

la fase acuosa con éter para mejorar el rendimiento (20 mL x 2). Reunir las fracciones etéreas y lavar con 5

mL de hidróxido sódico al 5 % y después con disolución saturada de ClNa en agua. Decantar y secar la fase

orgánica sobre sulfato sódico anhidro. Evaporar el éter a presión reducida. Medir el volumen obtenido y

calcular el rendimiento.

-32-

Segundo Bloque

Adición nucleofílica al carbonilo

- Síntesis de trifenilcarbinol

- Síntesis de ciclohexanoxima

Sustitución nucleofílica acílica

- Síntesis de acetato de isoamilo

Sustitución electrofílica aromática

- Síntesis de 3-nitrobenzoato de metilo

-33-

ADICIÓN NUCLEOFÍLICA AL CARBONILO

Los aldehídos y las cetonas se caracterizan por contener un grupo carbonilo, es decir, un doble

enlace carbono-oxígeno. Los grupos carbonilo están muy polarizados y su átomo de carbono posee un

marcado carácter electrofílico:

O

C átomo de carbonomuy electrofílico

Muchas de las reacciones de los aldehídos y de las cetonas se inician precisamente con el ataque

de especies nucleófilas sobre el átomo de carbono del grupo carbonilo:

OC X C O–X–

Como resultado del ataque nucleofílico, uno de los pares de electrones del doble enlace C=O pasa a

estar localizado sobre el átomo de oxígeno. El ion alcóxido que se forma puede protonarse en la segunda

etapa de la reacción:

X C O– X C OH + B

H B

El resultado global es la adición del nucleófilo y de un protón (H-X) sobre el doble enlace C=O del

compuesto carbonílico. Esta reacción se conoce, por ello, como adición nucleofílica al carbonilo.

Reacciones de adición-eliminación.

Cuando el nucleófilo es un derivado nitrogenado [una amina (RNH2), una hidrazina (RNH2NH2),

hidroxilamina (NH2OH), etc.] el intermedio que se forma en la primera etapa pierde un protón del átomo de

nitrógeno cargado positivamente y se protona el átomo de oxígeno.

H B

N C O– N C OH + HB+ + B:H

H

R

+

R

H

B

-34-

El compuesto de adición, con un grupo amino y un grupo hidroxilo unidos al mismo carbono, pierde

fácilmente agua y se forma un doble enlace carbono-nitrógeno. Esta pérdida de agua está catalizada por

ácidos.

H B

N C OH

R

H

N C O

RH

H

H

+

protonacióndel hidroxilo

pérdida de agua

N C

R

H

+

desprotonación

B

N C

R

Según este mecanismo, el grupo hidroxilo se convierte en un buen grupo saliente por protonación y

los electrones no enlazantes del átomo de nitrógeno ayudan a desplazar la molécula de agua. La eliminación

posterior del protón del átomo de nitrógeno conduce al producto final.

El proceso global consiste pues en una adición al carbonilo del compuesto nitrogenado, seguida de

la eliminación de una molécula de agua. El mecanismo se denomina, por ello, mecanismo de adición-

eliminación.

-35-

Síntesis de trifenilcarbinol

El bromuro de fenilmagnesio (un magnesiano), se prepara por reacción de bromobenceno con

magnesio en polvo o en cinta y utilizando éter etílico como disolvente. Como el magnesiano se hidroliza con

facilidad, todo el procedimiento de su síntesis debe realizarse en ausencia de humedad.

Br + Mgéter etílico

Mg Br

La impureza principal que se genera en la preparación de este reactivo de Grignard es el difenilo:

Sin embargo, el hidrocarburo resultante en esta reacción secundaria se elimina fácilmente, pues es

mucho más soluble en los disolventes no polares que el trifenilcarbinol.

El segundo paso de la reacción es la adición de un magnesiano a un éster, reacción que tiene dos

etapas; la primera es una sustitución nucleofílica acílica y la segunda una adición nucleofílica al carbonilo.

Ph C

Ph

O

C Ph

Ph

Ph

OMgBr

C OH

Ph

Ph

Ph

Ph C

OCH3

O

C

O–

OCH3

Ph Ph

PhMgBr

H2O

PhMgBr

Procedimiento Experimental

Reactivos y disolventes

- Benzoato de metilo. - Éter etílico.

- Bicarbonato sódico. - Sulfato sódico anhidro.

- Virutas de magnesio. - Cloruro cálcico.

- Bromobenceno. - Éter de petróleo.

-36-

Bromuro de fenilmagnesio

El reactivo de Grignard se prepara en un matraz de tres bocas de 125 mL de capacidad, provisto de

un refrigerante de reflujo. Se prepara también un tubo de cloruro cálcico escoriforme que se colocará en el

extremo superior del refrigerante. El matraz y el refrigerante deben estar completamente secos.

Se prepara un baño de agua para el caso de que sea necesario controlar la reacción. Se vierten en

el matraz 15 mL de éter absoluto, 9 mL (13,5 g = 0,082 moles) de bromobenceno y 1,8 g de magnesio.

Generalmente es necesario iniciar la reacción, para ello se introduce en el matraz (a través de una de sus

bocas laterales) una varilla de vidrio de extremo achatado bien seca, y se tritura un trocito de magnesio

apretando firmemente contra el fondo del matraz, bajo el nivel del líquido, imprimiéndole a la varilla un

movimiento de torsión. Cuando esto se hace convenientemente, el líquido se enturbia ligeramente y

comienza la ebullición sobre la superficie de la viruta que se ha comprimido. Tan pronto como se tenga la

certeza de que se ha iniciado la reacción, se añaden por la boca del refrigerante más éter (hasta

aproximadamente unos 50 mL), manteniendo alta al principio la concentración de bromobenceno para

favorecer el inicio de la reacción. Si la ebullición espontánea de la mezcla diluida es, o se hace, lenta,

caliéntese el matraz en un baño de vapor a reflujo suave, hasta que el magnesio se desintegre por completo

y la disolución adquiera un aspecto turbio o parduzco. La reacción es completa cuando sólo quedan unos

pequeños residuos del metal (o impurezas del metal). Como la disolución se descompone con el tiempo, el

paso siguiente deberá iniciarse inmediatamente.

Trifenilcarbinol

El matraz que contiene el bromuro de fenilmagnesio se enfría en un baño de agua-hielo y se adapta

en una de las bocas del matraz un embudo de adición que contiene 5,0 g (37 mmol) de benzoato de metilo y

15 mL de éter. Se deja caer la disolución lentamente, con sólo la refrigeración necesaria para controlar la

reacción ligeramente exotérmica, la cual origina un producto de adición intermedio que se separa como un

sólido blanco. Se agita mecánicamente el matraz hasta que la reacción exotérmica cede y llega a la

temperatura ambiente. Se completa la reacción calentando la mezcla a reflujo durante una media hora o

tapando el matraz y dejando estar la mezcla durante la noche (el calentamiento a reflujo de la mezcla no es

entonces necesario).

La mezcla de reacción se vierte en un vaso de precipitado de 500 mL que contiene 50 mL de ácido

sulfúrico del 10 % y unos 25 g de hielo. Los restos sólidos que quedan en el matraz de reacción se disuelven

con éter ordinario y ácido sulfúrico del 10 % y se añaden al vaso de preciptado. Se agita enérgicamente para

promover la hidrólisis del compuesto de adición: la sal básica de magnesio se transforma en sal neutra

soluble en agua y el trifenilcarbinol se distribuye en la capa etérea. Puede ser que se necesite una cantidad

adicional de éter. La mezcla se pasa a un embudo de decantación donde se separa la capa acuosa. La

disolución etérea se agita con ácido sulfúrico del 10 % para separar los restos de sales de magnesio, se lava

con una disolución saturada de cloruro sódico y se seca con sulfato sódico anhidro. Se añaden unos 25 mL

-37-

de éter de petróleo y la disolución se concentra en rotavapor. Se evapora lentamente hasta que aparecen los

primeros cristales de trifenilcarbinol, dejando estar la disolución en reposo para que continúe la cristalización,

primero a la temperatura ambiente y luego a 0 °C. El sólido se filtra, se seca al aire y se pesa para

determinar el rendimiento. El producto debe ser incoloro y fundir por lo menos a 160 °C.

-38-

Síntesis de ciclohexanoxima

O + HONH2 . HCl N

OHNaOAc

H2O

Procedimiento Experimental

Reactivos y disolventes

- Clorhidrato de hidroxilamina, 7 g

- Acetato sódico, 9 g

- Ciclohexanona, 7 g

- Agua, 30 mL

En un erlenmeyer pequeño se prepara una disolución de 7 g de clorhidrato de hidroxilamina y 9 g de

acetato sódico en 30 mL de agua. A esta disolución se añaden 7,0 g (7,4 mL, 0,070 mol) de ciclohexanona

en porciones de unos 2 mL cada una a intervalos de 30 a 40 segundos. El matraz se agita bien y se enfría

exteriormente con agua si se calienta demasiado. Cuando la reacción adquiera la temperatura ambiente, se

tapa bien el erlenmeyer con un tapón y se agita fuertemente durante dos o tres minutos. El matraz se enfría

exteriormente con agua y la oxima, separada en forma de un sólido blanco, se filtra a través de un Büchner.

Se lavan los cristales sobre el filtro con unos mililitros de agua fría, se comprimen fuertemente para eliminar

la mayor cantidad posible de agua y se extienden sobre un papel de filtro para que se sequen al aire. Una

vez seco, se pesa el producto, se calcula el rendimiento y tras una recristalización de agua, se determina el

punto de fusión (la ciclohexanoxima funde a 89-90 °C).

-39-

SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA ACÍLICA

Los ácidos carboxílicos y sus derivados funcionales (cloruros de ácido, anhídridos, amidas y

ésteres), tienen una estrecha relación estructural (Esquema 1). Así, la sustitución del -OH del grupo carboxilo

por -Cl, -OC(O)R, -NH2 o bien -OR', proporcionaría los grupos funcionales comentados. Como se observa,

todos ellos contienen el grupo acilo.

O

Cl

R

O

O

R

O

R'

O

OR'

R

O

NH2

RO

OH

RO

R

Ácido Cloruro de ácido ÉsterAnhídrido Amida Grupo acilo

R y R' pueden ser alquilo ó arilo

Esquema 1. Fórmula general de los ácidos carboxílicos y de los derivados funcionales de los ácidos carboxílicos.

Buena parte de la reactividad de estas familias de compuestos tiene aspectos comunes. Así, todos

ellos sufren reacciones de sustitución nucleofílica en el acilo. Es más, mucha de la química de los ácidos

carboxílicos y de los derivados de ácidos involucra su interconversión mediante procesos encuadrables en

este tipo de reacción general.

En la reacción de sustitución nucleofílica acílica, los ácidos carboxílicos y sus derivados sufren una

sustitución del -OH, -Cl, -OOCR, -NH2 u -OR’, por algún nucleófilo (Esquema 2). Comparativamente, esta

sustitución es incluso mas rápida que sobre un carbono saturado. Así, reemplazar un -NH2 por un -OH es

posible en el caso de los derivados acílicos, a diferencia de lo que ocurre en un carbono tetraédrico.

O

W

R + Z

O

Z

R +

W = OH, Cl, OC(O)R, OR, NH2

W

Esquema 2. Reacción de sustitución en ácidos carboxílicos y en sus derivados funcionales.

La sustitución nucleofílica de acilo puede explicarse básicamente como un proceso en dos etapas

(Esquema 3). En la primera de ellas se produce el ataque nucleofílico propiamente dicho al grupo carbonilo.

Como vemos, a partir de una hibridación sp2 en el carbono carbonílico, se genera un intermedio tetraédrico

en el que el oxígeno soporta buena parte de la carga negativa.

Esta etapa es el paso lento y determinante de la velocidad de reacción. El estado de transición que

-40-

se postula es coherente con el hecho de que la reacción se ve favorecida por atractores de electrones que

estabilicen la carga en desarrollo. Por otra parte, los grupos voluminosos retardan la reacción . Este efecto

estérico es esperable en un proceso en el que se incrementa el número de grupos en torno al carbono

central. La segunda etapa depende de la basicidad del grupo saliente como veremos.

C OW

R+ Z R C

Z

W O

1) R C

Z

W O

C OZ

R+R C

Z

W O

2) W

Esquema 3. Mecanismo de reacción propuesto para las reacciones de sustitución nucleofílica acílica.

El primer paso de este mecanismo recuerda al también primer paso de la adición que sufren ―otras‖

familias de compuestos que también portan el grupo carbonilo, como son los aldehídos y cetonas (Esquema

4).

C O

R'

R

+ R C

Z

R' O

R C

Z

R' OH

H+

Z

Esquema 4. Reacción de adición al grupo carbonilo.

Cabe entonces preguntarse el por qué de esta diferencia de comportamiento en el segundo paso,

que hace que el proceso global sea una sustitución en los primeros y una adición en los últimos. La

respuesta a esta pregunta podemos darla en relación con la basicidad del grupo saliente W (o R’ en los

aldehídos y cetonas) en la reacción de sustitución.

Tabla 1. Basicidad relativa de los grupos salientes en la reacción de sustitución nucleofílica acílica.

Compuesto Grupo Saliente (W, R') Basicidad

Haluros de acilo X - Muy débil

Anhídridos de ácido R―COO - Moderadamente débil

Ácidos carboxílicos HO - Fuerte

Ésteres RO - Fuerte

Amidas H2N - Fuerte

Aldehídos :H - Muy fuerte

Cetonas :R - Muy fuerte

-41-

En la Tabla 1, la basicidad se ha ordenado de forma creciente. En el mismo sentido aumenta la

dificultad de la sustitución, y en aldehídos y cetonas tiene lugar la adición. Los haluros de acilo y los

anhídridos de ácido son entonces derivados muy reactivos en la reacción de sustitución acílica, mientras que

las amidas necesitan condiciones más extremas y catalizadores.

O

Z

R

C O

W

R

+ C O

W

R

+ R C

Z

W OH

+H+ H+ H:WZ

Esquema 5. Mecanismo propuesto para la reacción de sustitución nucleofílica de acilo sometida a catálisis ácida.

La velocidad de la reacción de sustitución nucleofílica de acilo aumenta en presencia de catálisis

ácida (Esquema 5). El oxígeno puede ahora adquirir los electrones sin desarrollar carga negativa:

CO

W

R

+ R CO

W

OH C

O

OH

R + +

C O

W

R

+ C OH

W

R

+ R C

OH2

W OH

++

Hidrólisis ácida

Hidrólisis básica

OH RCOO H2O

H+ RCOOH H+

WOH

OH2 H W

Esquema 6. Mecanismo propuesto para la reacción de hidrólisis de ácidos y derivados en medios básicos y ácidos.

También es comprensible que los derivados de ácido sufran la reacción de hidrólisis mejor en

medios ácidos ó básicos que en neutros (Esquema 6). Así, el :OH- es fuertemente nucleófilo y, aunque el

agua es poco nucleofílica, los derivados acílicos protonados son muy reactivos.

-42-

Síntesis de acetato de isoamilo

O

OH

+OH

O

O+

H+

H2O

Procedimiento Experimental

Reactivos y disolventes

- Ácido acético.

- Alcohol isoamílico.

- Ácido sulfúrico concentrado.

En un matraz esférico de 100 mL, se disponen 25 mL (0,420 mol) de ácido acético y 20 mL (0,185

mol) de alcohol isoamílico (3-metil-1-butanol). A la mezcla homogeneizada, se le adicionan 5 mL de ácido

sulfúrico concentrado (precaución, usar guantes) en pequeñas porciones y manteniendo la agitación

(precaución, la reacción es exotérmica).

Al matraz que contiene la disolución anterior, se agregan unos trozos de porcelana porosa, y se le

acopla un refrigerante de reflujo con tubo de CaCl2. Después, se calienta hasta ebullición con una manta

eléctrica y se mantiene el reflujo durante una hora. Finalizado este periodo, se deja enfriar hasta temperatura

ambiente.

El líquido resultante se transfiere todo a un embudo de decantación con 50 mL de agua. Después,

se agita suavemente, se deja decantar y se separa la capa inferior (acuosa). Se añade otra porción de 25 mL

de agua destilada, se agita, se decanta y se separa de nuevo la capa acuosa inferior. La capa orgánica se

lava con tres porciones de 25 mL de disolución de bicarbonato sódico al 5%, para eliminar el exceso de

ácido acético (precaución, puede desprenderse dióxido de carbono y provocar una fuerte presión). Se mide

el pH del último extracto con papel indicador y, si no es básico, la capa orgánica se lava con otras dos

porciones de bicarbonato sódico. Una vez eliminado el ácido acético, la capa orgánica se lava con dos

porciones de 5 mL de disolución saturada de cloruro sódico, se pasa a un erlenmeyer de 50 mL, se seca

sobre sulfato sódico anhidro (o sulfato magnésico) y se filtra haciendo uso de un filtro de pliegues. Una vez

secado el líquido debe ser transparente.

La capa orgánica resultante se coloca en un matraz esférico de 50 mL y se añaden unos trozos de

porcelana porosa. Después, se acopla en un aparato de destilación sencillo, y se destila utilizando una manta

eléctrica. El matraz colector debe mantenerse frío refrigerando con un baño de hielo. Se separa la fracción

que destila entre 135 y 143 °C. El líquido incoloro así obtenido (rendimiento: 80 a 90% ) posee un fuerte olor

a plátano.

-43-

SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA

El benceno, aunque poco reactivo, puede ser atacado por electrófilos. A diferencia de los alquenos,

esta reacción da lugar a la sustitución de un hidrógeno y no a la adición al anillo (Esquema 1).

H

H

H

H

H

H

+ E+ X– + H+ X–

E

H

H

H

H

H

+ E+ X– C C

E X

Sustitución

Adición

Esquema 1. Reacción de sustitución en el benceno versus a la de adición en alquenos.

La estabilidad del anillo bencénico permite que se mantenga inalterado en estas reacciones. La

sustitución electrófila aromática en el benceno transcurre por la adición del electrófilo seguida de pérdida de

un protón. El mecanismo de la sustitución electrofílica aromática requiere que el electrófilo E+ ataque el

anillo bencénico de forma parecida a como lo haría sobre un doble enlace ordinario (Esquema 2).

Primer paso: Ataque del electrófilo

H

+ E+

H

E

H

E

H

E

Segundo paso: Pérdida del protón

E

+ H+

H

E

H

E

H

E

Esquema 2. Mecanismo propuesto para la reacción de sustitución aromática electrofílica.

El primer paso no está favorecido termodinámicamente, ya que se pierde la deslocalización cíclica y

con ella el carácter aromático del benceno. Parte de esta pérdida está compensada por la deslocalización de

la carga del catión hexadienilo resultante (Figura 1).

-44-

E

H

E

Hsp3

a) b)

Figura 1.- a) Representación de los orbitales del catión hexadienilo que se forma en el ataque de un

electrófilo sobre el anillo bencénico. La conjugación cíclica se interrumpe en el carbono con

hibridación sp3

líneas punteadas que indican la deslocalización de la carga en el catión hexadienilo.

Tras esta etapa, el anillo aromático se regenera por pérdida de un protón del carbono con hibridación

sp3. Este proceso es más favorable energéticamente que la reacción nucleófila con el anión que acompaña a

E+, que daría el producto de adición.

Figura 2.- Diagrama de energía potencial que describe el curso global de la reacción del benceno con un electrófilo. El primer

estado de transición es el que determina la velocidad de reacción. La pérdida del protón es relativamente rápida. La velocidad

de reacción global está determinada por Ea, y la exotermicidad por H°.

Ambas etapas del mecanismo de la sustitución electrófila aromática son, en principio, reversibles.

Sin embargo, el proceso global es exotérmico ya que los nuevos enlaces son más fuertes que los que se han

-45-

roto. El diagrama de energía potencial ilustra el curso de la reacción en el benceno. La primera etapa es la

determinante de la velocidad de reacción; pasa por un estado de transición en el que hay una formación

parcial del enlace entre el electrófilo y el carbono bencénico. La pérdida del protón es mucho más rápida, ya

que lleva al producto aromático en una reacción exotérmica y proporciona la fuerza impulsora para la

secuencia global. El mecanismo de la sustitución electrófila aromática aquí descrito es general. Sus detalles

dependen del electrófilo.

En resumen, el mecanismo general de la sustitución electrófila aromática empieza con el ataque

electrófilo de E+ para dar un catión hexadienilo (figura 1) intermedio con la carga deslocalizada, en una etapa

que es la determinante de la velocidad. La posterior pérdida rápida del protón regenera el anillo aromático

(ahora sustituido).

-46-

Nitración del benzoato de metilo

H2SO4

HNO3

CO2Me CO2Me

NO2

Procedimiento Experimental

Reactivos y disolventes

- Ácido nítrico concentrado.

- Ácido sulfúrico concentrado.

- Benzoato de metilo

Colocar 1,8 ml de benzoato de metilo en un matraz de 25 ml y añadirle 4 ml de ácido sulfúrico

concentrado agitando simultáneamente; enfriar la mezcla en un baño de hielo. En un tubo de ensayo poner

1,5 ml de ácido nítrico y agregarle 1,5 ml de ácido sulfúrico, agitando y enfriando en hielo. Usando una

pipeta, adicionar la disolución de ácido nítrico a la disolución de benzoato de metilo con agitación,

manteniendo la temperatura entre 0 y 10°C, mediante un baño de hielo. La adición requiere unos 30 min. y a

continuación se deja la disolución durante 10 minutos más a temperatura ambiente. Verter la solución sobre

hielo y agitar hasta que el precipitado se ponga granuloso. Filtrar el 3-nitrobenzoato de metilo por succión y

lavarlo bien con agua. Recristalizar en etanol (aproximadamente 8 mL) para obtener un sólido casi incoloro.

-47-

Tercer Bloque

Condensación aldólica

- Síntesis de dibenzalacetona

Alquilación de carbaniones

- Síntesis de n-butilmalonato de dietilo

Óxido-reducción

- Síntesis de bromoformo

Síntesis multietapas

- Síntesis de 4-bromo-2-nitroanilina

-48-

CONDENSACIÓN ALDÓLICA

Los átomos de hidrógeno unidos al carbono adyacente a un grupo carbonilo son ácidos. La razón es

que el carbanión resultante de la desprotonación de dicho carbono está estabilizado por deslocalización de la

carga negativa sobre el átomo de oxígeno del grupo carbonilo:

CC

O

H

ácido

CC

O

–C

C

O–

carbanión estabilizado por deslocalizaciónde la carga sobre el oxígeno

B

Estos carbaniones se denominan aniones enolato. Las reacciones de los aniones enolato con

carbonos electrofílicos constituyen un capítulo de gran importancia en síntesis orgánica porque dan lugar a la

formación de enlaces carbono-carbono. En particular, las reacciones de los aniones enolato con compuestos

carbonílicos son especialmente importantes cuando se pretenden sintetizar estructuras complejas.

C C

O

R1

R

H

H

H O

C C

O

R1

R

H

–C C

O–

R1R

H

C C

O–

R1R

HR2 C

O

R3

formación del enolato

reacción del enolato conotra molécula que contieneun grupo carbonilo

C

O–

R3

C

H

R

C

O

R1

H O

H

R2 C

OH

R3

C

H

R

C

O

R1

protonación delalcóxido

compuesto-hidroxicarbonílico

(aldol)

R2 C

OH

R3

C

H

R

C

O

R1

R2 C

R3

C

R

C

O

R1

compuesto carbonílico-insaturado

Rea

cció

na

ldó

lica

Co

nd

ensació

na

ldó

lica

R2

–

- H2O

Cualquier reacción de un enolato de un compuesto carbonílico con el grupo carbonilo de otro

compuesto, que conduzca a un -hidroxicarbonilo se suele denominar una reacción aldólica. Algunos

compuestos -hidroxicarbonílicos son inestables y experimentan con facilidad una deshidratación que da

lugar a un doble enlace conjugado con el carbonilo. Entonces se dice que ha tenido lugar una condensación

aldólica.

-49-

Síntesis de dibenzalacetona

CHO2 + H3C C

O

CH3 CH

CH

C CH

O

CH

+ 2 H2ONaOH

Procedimiento Experimental

Reactivos y disolventes

- Benzaldehído.

- Acetona.

- Hidróxido sódico.

- Etanol del 95%.

En un erlenmeyer de 250 mL se colocan 5 g (0,125 mol) de NaOH y 25 mL de agua. Se agita hasta

que se disuelva, se agregan 25 mL de etanol del 95%, se agita y se deja enfriar hasta temperatura ambiente.

Se añaden 3,7 mL de acetona y 10,5 mL de benzaldehído. La disolución rápidamente toma un color amarillo

o anaranjado (según la pureza del benzaldehído empleado) y se calienta ligeramente. Casi de inmediato,

comienza a aparecer un precipitado amarillo. Transcurridos unos 15 minutos de agitación intermitente, la

mezcla de reacción se filtra en un embudo Büchner. El producto se lava con alcohol frío, se seca al aire y se

pesa para calcular el rendimiento. La masa amarilla se recristaliza en la mínima cantidad posible de acetato

de etilo. Una vez recristalizado, el producto amarillo funde a 112 °C.

-50-

ALQUILACIÓN DE CARBANIONES

La gran mayoría de las reacciones que se llevan a cabo en los laboratorios de Química Orgánica

consisten en transformaciones de grupos funcionales, como alcohol a éter, alcohol a haluro o alcohol a

ácido. Aunque estos procesos son en sí mismo de una gran importancia para la síntesis orgánica,

probablemente el punto de mayor interés sea la construcción de nuevos enlaces carbono-carbono,

permitiendo así el acceso a estructuras más complejas. Para este fin, el grupo funcional clave en el arsenal

de métodos del químico es el grupo carbonilo.

Un protón unido a un átomo de carbono adyacente a una función carbonilo resulta relativamente

acídico debido a la presencia del grupo electronegativo cercano. Como se indica a continuación, el anión que

resulta de la pérdida de dicho protón se encuentra estabilizado mediante la formación de un ion enolato:

CH2 C

Obase

CH C

O

CH C

O

baseCH C

OH

H+

H+

Cuando existen dos grupos carbonilo junto a una agrupación –CH2- (metileno), el protón se pierde

incluso con más facilidad, debido a que el carbanión estará estabilizado por formación de un ion enolato que

afecta a dos grupos carbonilo, y no sólo a uno. En el caso del éster malónico, las posibles estructuras para el

ion enolato serían las siguientes:

C CH2 C

O

OEtEtO

Obase

C CH C

O

OEtEtO

O

C CH C OEtEtO

O O

Ester malónico– H

C CH C

O

OEtEtO

O

Como consecuencia de dicha estabilización adicional, el pKa del éster malónico y otros compuestos

-dicarbonílicos se halla muy por debajo del de las cetonas sencillas.

Cuando el éster malónico se trata con una base fuerte se forma el correspondiente ion enolato. En

presencia de un electrófilo, como el bromuro de n-butilo, el ion enolato reacciona como nucleófilo y desplaza

el grupo saliente (Br-), formando un nuevo enlace carbono-carbono. De este modo, el radical n-butilo acaba

como sustituyente del carbono flanqueado por los dos grupos carbonilo:

-51-

C CH2 C

O

OEtEtO

Obase

C CH C

O

OEtEtO

O

Ester malónico

nBu-BrC CH C

O

OEtEtO

O

Bu

La importancia de las condensaciones del éster malónico reside en el hecho de que a partir del

mismo puede obtenerse derivados del ácido acético. La alquilación directa del ácido acético requiere bases

muy fuertes y sólo recientemente se han desarrollado técnicas adecuadas para efectuar esta reacción.

Históricamente, se ha aprovechado el efecto de acidificación de un grupo metileno inducido por dos grupos

carbonilo, y la subsiguiente eliminación de uno de éstos mediante una secuencia de hidrólisis y

descarboxilación, como se indica a continuación:

C CH C

O

OEtEtO

Ohidrólisis

calorC CH CHO

O

BuO

O

H

Bu

C CH Bu

HO

HO

+ CO2

C CH2HO

O

Bu + H2O

Una importante ventaja del éster malónico es que se trata de un compuesto de partida fácilmente

asequible, que puede obtenerse a partir de ácido cloroacético como se indica:

CN + CH2 COOCl CH2 COONC CH2 COOHHOOC

Acido malónico

- Cl H3O+

-52-

Síntesis de n-butilmalonato de dietilo

CH2

COOEt

COOEt

CH- Na+

COOEt

COOEt(-EtOH)

CH-CH2CH2CH2CH3

COOEt

COOEt

NaOEt CH3CH2CH2CH2Br

(-NaBr)

Procedimiento Experimental

Reactivos y disolventes

- Sodio metálico en tolueno anhidro (o xileno, hexano...).

- Etanol absoluto.

- Yoduro potásico anhidro.

- Malonato de dietilo.

- Bromuro de n-butilo.

- Ácido clorhídrico concentrado.

- Papel indicador.

- Éter.

- Bicarbonato sódico al 5%.

- Disolución saturada de cloruro sódico.

- Sulfato sódico anhidro.

Preparación de la disolución de etóxido sódico.

Se tara un matraz esférico de 250 mL con un tapón. Este matraz se utilizará para pesar el sodio

metálico.

Mediante una pinzas, se coge una barra de sodio del frasco en el que este metal se guarda cubierto

con un disolvente hidrocarbonado (generalmente xileno o hexano). La barra de sodio se seca rápidamente

con un trocito de papel de filtro, para quitar el disolvente que lo protege, y se corta con ayuda de una

espátula en trozos pequeños que se van añadiendo al matraz, tapándolo con el tapón cada vez que se añade

un nuevo trozo. Se repite la operación tantas veces como sea preciso hasta que haya unos 2,4 g de sodio

metálico en el matraz (cualquier peso entre 2,40 y 2,45 g es aceptable).

-53-

Dentro de la vitrina, se acopla un refrigerante de reflujo, con tubo de cloruro cálcico, al matraz

esférico de 250 mL que contiene el sodio. Mediante una probeta graduada seca, se miden 50 mL de etanol

absoluto (99 %) y se van añadiendo lentamente por la cabeza del refrigerante. Cuando los trocitos de sodio

entran en contacto con el etanol, se inicia una reacción acompañada de burbujeo de hidrógeno. A medida

que progresa esta reacción (en la que se forma etóxido sódico), la disolución etanólica se calienta

apreciablemente, debiendo obtenerse al final una disolución transparente. Antes de pasar a la siguiente

etapa, la mezcla de reacción se deja enfriar hasta temperatura ambiente.

Precauciones: Evítese cuidadosamente el contacto del sodio con agua. El sodio metálico y el agua reaccionan muy enérgicamente para dar gas hidrógeno, calor y una disolución cáustica (NaOH). Evítese el contacto del metal con la piel.

Alquilación del malonato de dietilo

Una vez que la disolución esté fría, se añade 1 g de yoduro potásico anhidro y pulverizado, el cual

cataliza la posterior reacción de alquilación. La disolución se agita varias veces y seguidamente se calienta

en un baño de agua, con agitación ocasional hasta que comienza el reflujo. A través del refrigerante se

añaden 16 mL (0,1 mol) de malonato de dietilo en cuatro porciones, aproximadamente iguales, esperando

entre cada adición a que remita la vigorosa reacción que tiene lugar. Se vuelve a colocar el tubo de cloruro

cálcico en el extremo del refrigerante y la mezcla se calienta a reflujo, con agitación ocasional, durante unos

minutos.

Después de la adición del éster, y a través del refrigerante, se añaden 10 mL de bromuro de n-butilo

seco, en tres porciones aproximadamente iguales. Espérese entre cada adición a que remita la reacción que

tiene lugar y colóquese de nuevo el tubo de cloruro cálcico. La mezcla se calienta a reflujo suave, sobre el

baño de agua, por espacio de una hora.

Finalizado el reflujo, el matraz se lleva a un rotavapor para destilar cuanto etanol sea posible (al

menos 40 mL). En el matraz debe haber una mezcla de sales sólidas blancas y del producto (un aceite

amarillento).

Una vez eliminado el etanol el residuo del matraz se deja enfriar hasta temperatura ambiente. Sobre

este residuo se añaden 50 mL de agua destilada que contenga 1 mL de ácido clorhídrico concentrado y la

mezcla se agita enérgicamente para descomponer todas las sales. Si la capa acuosa no es ácida

(compruébese mediante papel indicador) se agregan otros 0,5 mL de ácido clorhídrico concentrado, se agita,

y se comprueba de nuevo el pH. Tras la hidrólisis de las sales, la mezcla resultante se transfiere a un

embudo de decantación. Se añaden al matraz 30 mL de éter, se agita y se vierte este éter sobre la disolución

acuosa en el embudo. Se agita el embudo de decantación y se desecha la capa acuosa (inferior). La capa

-54-

etérea debe ser incolora o ligeramente amarilla.

La fase etérea se lava con dos porciones de 10 mL de agua destilada, seguidas de una porción de

10 mL de disolución de bicarbonato sódico al 5% y de tres porciones de 10 mL de disolución saturada de

cloruro sódico. La disolución etérea se pasa a un erlenmeyer de 100 mL y se seca sobre unos gramos de

sulfato sódico anhidro. A continuación, la capa etérea se filtra y se evapora el éter. El residuo amarillo y

aceitoso es n-butilmalonato de dietilo. Mida el volumen y determine el rendimiento.

-55-

ÓXIDO-REDUCCIÓN

La oxidación y reducción de compuestos orgánicos abarca una amplia variedad de mecanismos. El

uso muy extendido de metales en estados altos o bajos de oxidación como agentes oxidantes o reductores, y

la incertidumbre sobre la naturaleza exacta de estos compuestos en disolución y de sus estados de valencia

inmediatamente después de la reacción, hacen de esta materia una de las más complicadas.

Una primera dificultad puede ser el simple reconocimiento de una reacción de oxidación-reducción.

Ello, en ocasiones puede ser obvio. Así, en muchas reacciones orgánicas la oxidación implica ganancia de

oxígeno o pérdida de hidrógeno. En este contexto, los ejemplos 1 y 2 son fáciles de clasificar. Sin embargo,

no ocurre lo mismo en el proceso 3, en el cual no hay variaciones en el contenido de oxígeno ó hidrógeno

(Esquema 1).

C CH

H H

H

+ H2 H3C CH3

Reducción

oxidación1)

H2C CH2 + H2 H2C CH22)

O

+

+ MgCH3Cl3) H3C Mg-Cl

H2OReducción

oxidación

Esquema 1. Ejemplos de diversos procesos de oxidación-reducción.

Las reacciones redox se definen mejor en términos de transferencia de electrones. Se dice que un

átomo se oxida si, como consecuencia de una reacción, experimenta una pérdida neta de electrones; y se

reduce si experimenta una ganancia neta de electrones. Esta idea se usa para identificar los procesos de

oxidación y reducción que ocurren en un determinado carbono basándose en las electronegatividades de los

átomos unidos a él a lo largo de un proceso. Se utilizan las siguientes reglas arbitrarias para apreciar si un

determinado carbono queda más rico o pobre en electrones como consecuencia de una reacción:

-56-

1.- Al carbono elemental se le asigna estado de oxidación cero.

2.- El estado de oxidación para un determinado carbono unido químicamente se asigna adicionando

-1 por cada átomo mas electropositivo, +1 por cada uno más electronegativo y 0 por cada átomo de carbono

directamente unido. La mayor o menor electronegatividad de los átomos viene dada por la escala de

electronegatividad de Pauling, en resumen:

-1 para átomos electropositivos como H, B, Na, Li, Mg.

+1 para átomos electronegativos como X, O, N, S.

Apreciamos así que en el ejemplo 3 el carbono se reduce (pasa de estado de oxidación –2 a –4),

mientras que el magnesio se oxida.

3.- En compuestos con enlaces múltiples (C=O, C=N, ...), el heteroátomo unido se cuenta dos veces

ó tres, según el número de uniones.

4.- Una carga formal positiva sobre un carbono cambia su estado de oxidación por +1 y una carga

formal negativa por -1, mientras que un electrón impar en un átomo de carbono deja su estado de oxidación

sin cambios.

Como ejemplos de la aplicación de estas reglas:

H C

H

Cl

Cl

-1-1

+1+1

C C

H

H H

H

-1-1

-1-1

0 0

0 0H C

O

O H

-1 +2

+1

Estado deoxidación

0 -2 +2

Esquema 2. Ejemplos de aplicación de las reglas 1- 4.

Cabe resaltar que la definición que acabamos de hacer de oxidación, no tiene nada que ver con el

mecanismo por el que la reaccción transcurra. De hecho, el mecanismo para una oxidación o reducción

dada puede variar mucho según los agentes de oxidación o reducción empleados.

-57-

Síntesis de bromoformo

En la reacción del haloformo, las metilcetonas (y el único metilaldehído, el acetaldehído) se

fraccionan en presencia de halógenos y de una base. El halógeno puede ser bromo, cloro o yodo. Como

veremos a continuación, lo que ocurre realmente es una combinación de dos reacciones. En la primera, bajo

condiciones básicas, el grupo metilo es trihalogenado. Luego, la trihalocetona resultante es atacada por el

ion hidróxido y sufre una sustitución nucleofílica acílica. Los metil alcoholes primarios y secundarios también

sufren la reacción, ya que son oxidados al correspondiente compuesto carbonílico bajo las condiciones de

reacción empleadas.

En esta práctica, a partir de la acetofenona (fenilmetilcetona, 1), se obtienen ácido benzoico (2) y

bromoformo (3). La reacción tiene lugar según el mecanismo de reacción por etapas que se muestra a

continuación:

Ph C CH3

OOH

Ph C CH2

O

Ph C CH2

O

Ph C CH2

O

Br Br Ph C

O

CH2Br

OH

Ph C CHBr

O

Br Br

Ph C

O

CHBr2

Ph C CBr2

O

BrBr

Ph C

O

CBr3

Ph C

O

CBr3 OH Ph C CBr3

O

OH

PhCOOH CBr3

PhCOO

+

HCBr3

+

+

+

+ +

+

Etapa 1

Etapa 2

Etapa 3

HPhCOOH HCBr3+

(1)

(2) (3)

Br

Br

Br

OH

La etapa 2 se repite sucesivamente, ya que cada carbanión generado es más estable que el anterior

debido al efecto inductivo del halógeno, hasta sustituir todos los hidrógenos del grupo metilo por bromo. La

tercera etapa es una sustitución nucleofílica acílica en la que el ion hidróxido desplaza al carbanión muy

-58-

estabilizado por los efectos inductivos de los tres átomos de bromo. Una vez finalizada esta etapa se acidula

el medio de reacción para desplazar el equilibrio ácido-base hacia el ácido benzoico que de esta forma

cristaliza de agua.

Procedimiento Experimental

Reactivos y disolventes

- Acetofenona

- Bromo

- Hidróxido sódico

- Carbón activo

- Ácido sulfúrico concentrado

- Bisulfito sódico

Precauciones: El bromo debe manejarse siempre en la vitrina.

Se prepara una disolución de bromo en hidróxido sódico de la siguiente forma: en un matraz de 250

mL se disuelven 4 g de hidróxido sódico en 50 mL de agua y se añaden unos 50 g de hielo picado. A

continuación se añaden 2 mL de bromo y el matraz se agita hasta que el bromo se disuelve.

A la disolución de bromo se añaden 2 mL de acetofenona y el matraz se agita bien durante seis u

ocho minutos. Durante la agitación se desarrolla calor y se deposita en el fondo del matraz aproximadamente

1 mL de bromoformo. El contenido del matraz se pasa a un embudo de decantación y se separa la capa

inferior de bromoformo, que se guarda en un frasco preparado al efecto. La disolución de benzoato sódico

que queda en el embudo de decantación estará turbia debido a la existencia de gotitas de bromoformo en

suspensión. El líquido se echa en un vaso y se agita con 1 g de carbón activo para adsorber las gotitas de

bromoformo y, después, se separa el carbón por filtración. Se añade un poco de hielo al filtrado y se acidula

con ácido sulfúrico concentrado.

En este momento la disolución suele tener un color amarillo o anaranjado, debido a la existencia de

un ligero exceso de bromo. Este compuesto se puede eliminar añadiendo un poco de bisulfito sódico. El

precipitado blanco de ácido benzoico se filtra, se seca y se pesa para determinar el rendimiento. Después de

su recristalización en agua, el ácido benzoico funde a 122 °C.

-59-

SÍNTESIS MULTIETAPAS

Síntesis de 4-bromo-2-nitroanilina

Las síntesis multietapas se utilizan generalmente cuando los métodos directos conducen a

productos indeseables o a mezclas complejas de reacción. La práctica que describimos a continuación es un

buen ejemplo de esta problemática.

La bromación directa de la anilina da lugar a una mezcla de productos polibromados y oxidados que

carece de interés sintético. Lo mismo ocurre con la nitración. Además, en disolución ácida se forma el catión

anilinio, y el grupo cargado actúa como desactivador de la sustitución electrofílica aromática dirigiendo a

meta.

El esquema de reacciones que seguiremos para obtener el compuesto objetivo es el siguiente:

NH2 NHCOCH3 NHCOCH3Br

NHCOCH3Br

NO2

NH2Br

NO2

Ac2O

NaOAc

PBP

HNO3

H2SO4

HCl

H2O

La protección del grupo amino es una sustitución nucleofílica acílica:

HCl

H2O

Ac2O

NaOAc·3H2OPhNH2 PhNH2·HCl PhNH2 +

O OH+O

:

O OHO

NH2Ph

OH+ OHO

NHPh

CH3CO2H+

OH+

NHPh–H+

HN

O

Las dos reacciones siguientes son sustituciones electrofílicas aromáticas, cuyo mecanismo general

es:

-60-

H + LentaH

Y

H

Y+ Z–

Y Rápida+ HZ

Y+

El último paso es la hidrólisis ácida del grupo amido (de nuevo una sustitución nucleofílica acílica

catalizada por ácidos).

NBr

NO2

H

O

H3C

NBr

NO2

H

OH

H3C

NBr

NO2

H

OH

H3COH2

NBr

NO2

H

OH

H3COH

HNH2Br

NO2

CH3—COOH +

H+OH2

Procedimiento Experimental

Reactivos y disolventes

- Anilina - Anhídrido acético

- Bisulfito sódico - Ácido acético glacial

- Ácido clorhídrico concentrado - Ácido sulfúrico concentrado

- Ácido nítrico concentrado - Hidróxido amónico concentrado

- Acetato sódico trihidrato - Perbromuro de piridinio

- Etanol 50 %

-61-

Síntesis de perbromuro de piridinio (PBP)

NH

+-

Br3

Se mezclan 5 mL, 4,89 g de piridina (d = 0,978 g/mL) con 11 mL de ácido bromhídrico del 45 % y

se enfría; se le añaden gradualmente y con agitación 8,3 g, 2,7 mL de bromo (d = 3,102 g/mL), se enfría y se

recoge el producto por filtración utilizándose ácido acético para los lavados. El sólido sin secar se recristaliza

en 30 mL de ácido acético. Rendimiento: 11 g en agujas amarillas (69 %).

Precauciones. Esta síntesis debe realizarse en una vitrina extractora de gases.

Acetilación

En un erlenmeyer de 100 mL se colocan 1.86 g (20 mmol) de anilina, 48 mL de agua y 2 mL de ácido

clorhídrico concentrado y la mezcla se agita para disolver la anilina. Se añaden entonces 4 mL de anhídrido

acético e inmediatamente una disolución de acetato de sodio trihidrato (3 g disueltos en 8 mL de agua). El

erlenmeyer se coloca en un baño de hielo y se agita hasta que el producto cristaliza. Cuando la reacción

parece completa el sólido se filtra con la ayuda de un Büchner y se lava con agua fría. El producto se seca

pasando aire a través del embudo y, si es necesario, presionándolo con papel de filtro. Este material puede

utilizarse en la etapa siguiente sin necesidad de purificación.

Bromación

En un erlenmeyer de 100 mL se disuelve la acetanilida obtenida en el paso anterior en 16 mL de

ácido acético glacial. Después de añadir 6,4 g de perbromuro de piridinio, el erlenmeyer se calienta en baño

de agua a 60 °C durante 10 minutos. Se añade entonces 50 mL de agua y bisulfito sódico sólido hasta que la

solución quede clara. Después de adicionar el bisulfito la mezcla se enfría en un baño de hielo durante 5

minutos. Los cristales se recogen por filtración, se lavan con agua y se secan para la etapa siguiente (pesar

los cristales secos antes de comenzar la siguiente etapa).

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Nitración

Las siguientes directrices son para 10 mmol (2,14 g) de p-bromoacetanilida, por lo que las

cantidades reales deben corregirse en función de la cantidad de p-bromoacetanilida de partida. En un

erlenmeyer se disuelve la p-bromoacetanilida en 30 mL de ácido sulfúrico concentrado (si es necesario

puede calentarse). La disolución se enfría agitándola en un baño de hielo. Se prepara una mezcla de 3.0 mL

de ácido nítrico concentrado y 4.5 mL de ácido sulfúrico concentrado y se enfría en un baño de hielo. Esta

mezcla nitrante se añade gota a gota a la disolución de bromoacetanilida mientras esta se agita en el baño

de hielo. Una vez acabada la adición la mezcla se mantiene con agitación durante 15 minutos más y se vierte

con agitación sobre 200 mL de agua helada. Después de 5 minutos de agitación y rascado en el baño de

agua-hielo, el precipitado se recoge en un embudo Büchner, se lava con agua y se seca sobre el filtro. Este

producto se utiliza directamente en la etapa de hidrólisis.

Hidrólisis

La 4-bromo-2-nitroacetanilida se coloca en un erlenmeyer con 10 mL de agua y 15 mL de ácido

clorhídrico concentrado. Se añade plato poroso y la mezcla se calienta durante 10 minutos. Al final de la

hidrólisis, la mezcla de reacción se vierte sobre una mezcla de 90 mL de agua helada y 15 mL de hidróxido

amónico concentrado. Si la mezcla no es básica, se hace básica por adición de más hidróxido amónico

concentrado. La mezcla se mantiene en un baño de agua-hielo durante 5 minutos y el precipitado es

entonces filtrado en un embudo Büchner, lavado con agua helada y recristalizado de etanol del 50%.